免疫耐受形成的机制课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,精选课件,*,第十二章 免疫耐受,1,精选课件,第十二章 免疫耐受 1精选课件,免疫耐受,（Immunological tolerance）:,机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原表现为特异性无应答现象。,免疫缺陷：非特异性低应答或无应答状态,。,2,精选课件,免疫耐受2精选课件,耐受原：,-引起免疫耐受的抗原。,自身组织抗原,天然诱导耐受；,非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等),免疫原(刺激机体产生特异性,的免疫应答),耐受原(不刺激机体产生特异,性的免疫应答),3,精选课件,耐受原：3精选课件,第一节 免疫耐受的研究历史,1945年，0wen等人,观察到异卵双生小牛（遗传基因不同）,胚胎期形成的耐受；,1953年，Medawar等，人工诱导耐受(图)；,1968年，Mithison, 诱导出成年鼠免疫耐受。,牛血清白蛋白（BSA,各种剂量反复注射）,成年小鼠,BSA+弗氏完全佐剂,不产生针对BSA的抗体。,4,精选课件,第一节 免疫耐受的研究历史 1945年，0wen等人,图12-1 诱导小鼠耐受示意图,5,精选课件,图12-1 诱导小鼠耐受示意图 5精选课件,第二节 免疫耐受形成的机制,固有性免疫耐受,中枢性免疫耐受,外周性免疫耐受,6,精选课件,6精选课件,一、固有性免疫耐受,- 两种机制：,A. 吞噬细胞缺乏识别自身抗原,的受体,B. NK细胞存在抑制性受体,7,精选课件,7精选课件,（一）吞噬细胞对自身抗原的耐受,甘露糖受体(吞噬细胞）,识别多糖(微生物),杀死微生物；,不识别正常细胞（无相应多糖或被遮,盖）,不杀伤正常哺乳动物细胞。,A.红细胞衰老死亡,唾液酸结构消失,暴露N-已酰葡糖胺,被,吞噬细胞识别吞噬 ；,B.理化因素(如射线、药物等),细胞结构改变,被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。,8,精选课件,（一）吞噬细胞对自身抗原的耐受8精选课件,（二）NK细胞对自身抗原的耐受,- 存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞，不破坏正常细胞。,病毒感染细胞,KIR识别分子(如 MHC-I类分子)表达,抑制性信号不足,NK细胞杀伤感染细胞。,自身NK细胞KIR表达,自身免疫病。,9,精选课件,（二）NK细胞对自身抗原的耐受9精选课件,二、中枢免疫耐受,指于中枢免疫器官（胸腺和骨髓），发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。,10,精选课件,二、中枢免疫耐受10精选课件,A. 胸腺内发育中的T细胞,阳性选择和阴性选择,识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。,B. 骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞),阴性选择,识别自身抗原的未成熟B细胞克隆消除或处于无反应性（anergic）状态。,11,精选课件,A. 胸腺内发育中的T细胞 阳性选择和阴性选择 识别,动物试验证明：,胸腺及骨髓中的基质细胞功能缺陷,T、B细胞阳性或阴性选择障碍,自身反应性T、B淋巴细胞克隆清除,自身免疫病。,如： 重症肌无力 - 胸腺内基质细胞缺陷,12,精选课件,动物试验证明：12精选课件,三,、,外周免疫耐受,指在外周免疫器官，成熟的T和B,淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成,的耐受。,13,精选课件,13精选课件,产生机制可归纳为六个方面：,1克隆无反应性导致耐受,2活化诱导的细胞死亡导致耐受,3克隆忽视导致耐受,4免疫调节细胞所致耐受,5独特型网络的致耐受作用,6新学说-危险模式假说的提出,14,精选课件,14精选课件,1克隆无反应性（,clonal anergy,）导致的耐受,指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。,15,精选课件,1克隆无反应性（clonal anergy）导致的耐受15,（1） 成熟T细胞,活化信号(两种)之一缺乏,T细胞不活化，处于无反应状态。,举例：,A. 自身组织(外周)抗原浓度低,刺激信号弱,T细胞不活化,B. APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异常,提供第二信号不足,C. 活化T细胞(自身反应性)表达CTLA,与B7分子结合,抑制性信号,T细胞不活化,16,精选课件,（1） 成熟T细胞 活化信号(两种)之一缺乏 T细胞,（,2） 成熟B细胞,缺少刺激信号,处于无反应状态。,举例：,自身反应性T细胞被清除或无功能,无第二信号刺激B细胞,B细胞的活化抑制。,17,精选课件,（2） 成熟B细胞 缺少刺激信号 处于无反应状态。17,2活化诱导的细胞死亡,（activation induced cell death, AICD）,导致的耐受,FasL(自身反应性T细胞) + Fas(自身反应性B细胞),启动AICD,针对自身抗原的细胞消除。,动物实验证明：如果Fas基因和FasL基因发生突变, 引起自身免疫病。,18,精选课件,2活化诱导的细胞死亡（activation induced,3克隆忽视（clonal ignorance）导致的耐受,“隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等）,不与免疫细胞接触,逃避免疫系统作用。,19,精选课件,3克隆忽视（clonal ignorance）导致的耐受1,4免疫调节细胞所致的耐受,调节性T细胞,分泌TGF-、IL-10、IL-4等抑制性细胞因子,抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应答。,举例：,淋巴细胞（CD25,CD4,T细胞，免疫耐 受小鼠）,转输给正常小鼠,引起对相同抗原（同耐受小鼠）的耐受。,20,精选课件,4免疫调节细胞所致的耐受20精选课件,5独特型网络的致耐受作用,可能机制为：, 独特型决定簇(B细胞)+抗独特型抗体,B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制, 独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独特型抗体,T细胞活化受抑制,21,精选课件,5独特型网络的致耐受作用21精选课件,6新学说 - 危险模式(danger model)假说的提出,认为机体免疫系统并不能区分“自己”和“非己”，只区分危险信号。,危险信号可分为：,预存型(如甘露糖和线粒体),诱导型(如热休克蛋白),APCs,活化T细胞引起免疫应答,APCs处于静息状态,T细胞耐受,激活,22,精选课件,6新学说 - 危险模式(danger model)假说,