皮质激素药理学课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,皮质激素分泌的调节,下丘脑垂体肾上腺皮质轴,皮质激素分泌的调节下丘脑垂体肾上腺皮质轴,1,皮质激素的合成部位,天然糖皮质激素：氢化可的松,cortisol,氢化可的松合成部位：,束状带,zona fasciculata,网状带,zona reticularis,ACTH,调节,angiotensin and K,+,调节,皮质激素的合成部位天然糖皮质激素：氢化可的松 cortiso,2,肾上腺皮质激素的生物合成,P450scc,肾上腺皮质激素的生物合成P450scc,3,氢化可的松,分泌的昼夜节律,Cortisol,分泌速率受,ACTH,分泌的时钟节律调控,cortisol,基础状态下的分泌量,10 mg/day,外周血浆浓度,8 A.M.,16 g/100 ml,4 P.M.,4 g/100 ml,氢化可的松分泌的昼夜节律Cortisol分泌速率受ACTH分,4,氢化可的松（,cortisol,）的药代动力学,90% cortisol,与血浆蛋白结合,80% cortisol,：皮质类固醇结合球蛋白,(CBG),10% cortisol,：白蛋白,雌激素增加,CBG,肝合成,妊娠,服用雌激素,CBG,结合位点饱和后，,游离,cortisol,水平迅速升高,氢化可的松（cortisol）的药代动力学90% corti,5,cortisol,半衰期：,60,90,minutes,cortisol,的肝代谢：,20% cortisol,转化为,cortisone,Cortisol,与,cortisone,代谢为,：（灭活）,tetrahydrocortisol,tetrahydrocortisone,cortisol半衰期： 6090 minutes,6,O,1,2,3,4,5,6,A,7,8,9,10,19,B,11,12,13,14,C,15,16,17,18,D,C,CHOH,=,O,20,21,OH,=,O,糖皮质激素的构效关系,天然糖皮质激素含有的必需基团：,A,环,4,5-,双键与,3-,酮基,C,环,11-,羟基或,11-,酮基,D,环,20-,羰基,O 123 4 5 6A7 8 9 10 19 B11 12,7,IL-10, IL-1ra (IL-1 receptor antagonist),少数病人可表现为焦虑，抑郁，甚至诱发精神失常。,若清晨一次给药，此刻正与生理性负反馈作用时间一致，对肾上腺皮质功能的抑制较小；,抑制致炎细胞因子生成：,蛋白质代谢紊乱皮肤变薄,紫纹,肌无力, 伤口愈合延迟,氟羟泼尼松龙 triamcinolone,精神病和癫痫，,一般剂量长期疗法：,2) 应尽量减低每日维持量或采用隔日给药法；,但对严重病毒性感染，为了迅速控制症状，防止并发症产生，也可考虑应用。,(一) 糖代谢：增加肝糖原、肌糖原含量, 升高血糖,泼尼松口服10-20mg，每日3次；,蛋白质代谢：肝外组织蛋白质分解, 合成,1) 盐皮质激素作用肾小管对Na+重吸收, K+, H+分泌 钠潴留, 碱中毒, 细胞外液 高血压与水肿,适应证与禁忌证同时并存时，怎么办？,tetrahydrocortisone,治疗剂量: 抑制细胞免疫迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应, 自身免疫性疾病 ；,用于眼病和皮肤病，可用氢化可的松及泼尼松龙等,系慢性病，因此必需应用时才用 起始剂量要足，后渐减量至最小维持量， 并长期治疗 主张应用中效类药，以便减量或改用隔日疗法,致炎细胞因子诱导一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS) NO生成 炎症部位血浆渗出,水肿,组织损伤炎症症状；,人工合成的糖皮质激素,C1=C2 (,泼尼松，泼尼松龙,),，或,C6-CH3,（甲泼尼松） 抗炎作用、糖代谢 ，水盐代谢作用,C9-F,，,C16-CH3,（地塞米松,),抗炎作用、糖代谢,水盐代谢作用 ,C11-OH,（外用药）,IL-10, IL-1ra (IL-1 receptor a,8,几种糖皮质激素的化学结构,11-,羟基：有生物活性，,局部使用,11-,酮基：无活性前药,cortisol,几种糖皮质激素的化学结构11-羟基：有生物活性，局部使用c,9,氟轻松,fluocinolone,醛固酮,aldosterone,氟羟泼尼松龙,triamcinolone,强的松龙,prednisolone,强的松,prednisone,地塞米松,dexamethasone,可的松,cortisone,氢化可的松,hydrocortisone,去氧皮质酮,deoxycortone,常用皮质激素的分子结构,氟轻松fluocinolone醛固酮aldosteron,合成糖皮质激素的相对强度,药物,抗炎作用,盐保留强度,作用时间,等效剂量,cortisol,1,1,812 h,20 mg,cortisone,0.8,0.8,812 h,25 mg,短效糖皮质激素,中效糖皮质激素,prednisone,4,0.3,1236 h,5 mg,prednisolone,4,0.3,1236 h,5 mg,methylprednisolone,5,0,1236 h,4 mg,triamcinolone,5,0,1236 h,4 mg,fluprednisolone,15,0,1236 h,1.3 mg,长效糖皮质激素,betamethasone,25,0,3654 h,0.8 mg,dexamethasone,25,0,3654 h,0.8 mg,合成糖皮质激素的相对强度药物抗炎作用盐保留强度作用时间等效剂,11,【,激素的生理作用与药理作用,】,(,一,),糖代谢,：,增加肝糖原、肌糖原含量,升高血糖,1.,促进糖原异生,:,利用肝外组织蛋白质分解为氨基酸，在肝合成糖原,血糖来源,；,2.,减慢葡萄糖分解为,CO,2,的氧化过程,:,利于中间代谢产物如丙酮酸和乳酸等在肝、肾再合成葡萄糖,血糖来源,；,3.,减少机体细胞摄取葡萄糖,血糖去路,；,-,加重或诱发糖尿病倾向,一、生理效应（日生成量的,cortisol,的作用）,【激素的生理作用与药理作用】(一) 糖代谢：增加肝糖原、肌糖,12,2.,蛋白质代谢,：,肝外组织蛋白质分解,合成,血中游离氨基酸含量,，尿氮排泄量,负氮平衡,;,3.,脂肪代谢：,促进脂肪分解,血胆固醇浓度增高,大剂量,抑制脂肪合成,激活四肢皮下脂酶使四肢脂肪减少,四 肢 消 瘦,脂肪重分布于躯干,满月脸水牛背,向心性肥胖,2. 蛋白质代谢：肝外组织蛋白质分解, 合成,13,4.,水和电解质代谢,：,1),盐皮质激素作用,肾小管对,Na,+,重吸收, K,+, H,+,分泌,钠潴留,碱中毒,细胞外液,高血压与水肿,2),肾脏,Ca,2+,与磷排泄,肠内,Ca,2+,吸收,低血,Ca,2+,骨质疏松,4. 水和电解质代谢： 1) 盐皮质激素作用肾小管对Na+,14,二、,药理作用,(,超生理剂量,),：,“,四抗三增,”,1.,抗炎作用：,作用强大,抑制炎症早期渗出,炎性细胞浸润和渗出,水肿,毛细血管扩张,改善红,肿,热,痛等症状,;,抑制炎症后期增生,毛细血管和纤维母细胞增生,肉芽组织生成,防止粘连及瘢痕形成；,但降低机体防御功能,感染扩散，创口愈合延迟,二、药理作用(超生理剂量)： “四抗三增,15,抗炎作用机制,：,（,1,）抑制炎性介质的产生与释放,：,1) GC,脂皮素,(lipocortin,LC),合成,磷脂酶,A,2,(PLA,2,),活性,炎性介质,红肿热痛炎症反应,2) GC,细胞粘附分子、趋化因子表达,炎性介质,3),GC,诱导血管紧张素转化酶,(ACE),缓激肽降解,血管扩张和致痛作用,炎症症状,抗炎作用机制：（1）抑制炎性介质的产生与释放： 1),16,皮质激素药理学课件,17,（,2,）调节细胞因子的产生,：,抑制,致炎细胞因子,生成,：,白细胞介素,-1(interleukin-1,IL-1),IL-2, IL-6, IL-8,肿瘤坏死因子,(tumor necrosis factor, TNF);,-,干扰素,(,-IFN);,粒细胞,/,巨噬细胞集落刺激因子（,GM-CSF,）,诱导抗炎细胞因子生成：,IL-10, IL-1ra (IL-1 receptor antagonist),（2）调节细胞因子的产生： 抑制致炎细胞因子生成：白细胞,18,CBG结合位点饱和后，游离cortisol水平迅速升高,但降低机体防御功能感染扩散，创口愈合延迟,【不良反应及注意事项】,减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程: 利于中间代谢产物如丙酮酸和乳酸等在肝、肾再合成葡萄糖血糖来源；,一般剂量长期疗法：,GM-CSF等) 淋巴母细胞增殖 细胞免疫反应；,基本机制：糖皮质激素（GCS）与靶细胞内的受体（R）结合，影响了参予炎症的一些基因转录而产生抗炎作用,(2) 病毒性感染:一般不用糖皮质激素：无抗病毒作用，且用后可使感染扩散反使病情加重。,精神病和癫痫，,3) GC诱导血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解,适应证与禁忌证同时并存时，怎么办？,诱发或加重感染：,16 g/100 ml,氢化可的松（cortisol）的药代动力学,免疫原区：在氨基端，可能参加特异基因的转录,使胃酸和胃蛋白酶分泌增多提高食欲,促进消化;,基本机制：糖皮质激素（GCS）与靶细胞内的受体（R）结合，影响了参予炎症的一些基因转录而产生抗炎作用,中枢兴奋作用：,大剂量致儿童惊厥或癫痫样发作。,用于反复发作、累及多种器官的慢性疾病；,使胃酸和胃蛋白酶分泌增多提高食欲,促进消化;,(3),抑制一氧化氮合酶的活性,：,致炎细胞因子诱导,一氧化氮合酶,(nitric oxide synthase,NOS),NO,生成, ,炎症部位血浆渗出,水肿,组织损伤,炎症症状；,激素,抑制巨噬细胞中,NOS,活性,抗炎作用,CBG结合位点饱和后，游离cortisol水平迅速升高(3),19,2.,免疫抑制作用,(1),抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理,;,干扰淋巴细胞的识别及阻断淋巴母细胞的增殖：,机制：,巨噬细胞激活,吞噬抗原,分泌,IL-1,静息,T,淋巴细胞激活,识别抗原,致炎细胞因子,(IL-2,IL-3,IL-6,TNF,-IFN,GM-CSF,等,),淋巴母细胞增殖,细胞免疫反应；,激素,致炎细胞因子基因转录,细胞免疫,(2),加速淋巴细胞的破坏和解体,血中淋巴细胞,；,人体淋巴细胞移行至血液以外的组织,血中淋巴细胞,；,2. 免疫抑制作用(1) 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理,20,(3),大剂量,干扰体液免疫,使抗体生成减少,(4),消除免疫反应所致的炎症反应,糖皮质激素：,治疗剂量,:,抑制细胞免疫,迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应,自身免疫性疾病,；,大剂量,:,抑制体液免疫,(3) 大剂量干扰体液免疫使抗体生成减少 (4,21,3.,抗毒作用,：,稳定溶酶体膜,内源性致热原释放,(2),抑制下丘脑体温调节中枢对致热原的反应,机体对内毒素的耐受力,迅速退热并缓解毒血症状,但,不能防止内毒素的产生，,不能中和内毒素,3. 抗毒作用： 稳定溶酶体膜内源性致热原释放 但,22,4.,抗休克作用,(,超大剂量,) :,(1),加强心肌收缩力,心输出量,；,(2),血管对缩血管活性物质敏感性,血管扩张,改善微循环,;,(3),稳定溶酶体膜,心肌抑制因子形成,心肌收缩,抗休克作用疗效不明确，临床上现少用,4. 抗休克作用 (超大剂量) : (1) 加强心肌收缩,23,5.,对血液与造血系统的影响,：,(1),促使中性白细胞数增多,;,单核细胞,嗜酸性及嗜碱性白细胞,;,但抑制其游走,吞噬及消化功能,对炎症区的浸润与吞噬活动,(2),红细胞和血红蛋白含量,大剂量,血小板,纤维蛋白原浓度,凝血时间,；,(3),血中淋巴细胞,5. 对血液与造血系统的影响：(1) 促使中性白细胞数增多,24,6.,中枢兴奋作用,：,提高中枢神经系统的兴奋性,欣快,激动,失眠等,;,少数病人可表现为焦虑，抑郁，甚至诱发精神失常。,大剂量,致儿童惊厥或癫痫样发作,。,7.,消化系统,：,使胃酸和胃蛋白酶分泌增多,提高食欲,促进消化,;,但大剂量,诱发或加重溃疡病（激素还抑制蛋白合成）,6. 中枢兴奋作用： 提高中枢神经系统的兴奋性欣快,25,基本机制：糖皮质激素（,GCS,）与靶细胞内的受体（,R,）结合，影响了参予炎症的一些基因转录而产生抗炎作用,GCS + R,转录介质蛋白,GCS-R,DNA,抑制炎症,转录细胞因子生成,【,作用机制,】,基本机制：糖皮质激素（GCS）与靶细胞内的受体（R）结合，影,26,受体模式：含三个功能区,N,端,C,端,免疫原区,DNA,结合区,激素结合区,激素结合区：,在羧基端，能与激素特异性结合,DNA,结合区：,在中间，能识别细胞核基因启动子中,GCS-R,结合位点（糖皮质激素反应成分，,GRE,或,nGRE,），与之结合，产生效应,免疫原区：,在氨基端，可能参加特异基因的转录,Zn,Zn,DNA,结合,N,1,GCS,结合,C,2,HSP90,受体模式：含三个功能区 N端,27,糖皮质激素的作用机制,-,基因效应为主（起效慢）,-,少数作用起效快，非基因效应,糖皮质激素的作用机制-基因效应为主（起效慢）-,28,氢化可的松每日10mg20mg,用于反复发作、累及多种器官的慢性疾病；,需加大剂量再行治疗,待症状缓解后再逐渐减量,停药,但 不能防止内毒素的产生，,人工合成的糖皮质激素,CBG结合位点饱和后，游离cortisol水平迅速升高,基本机制：糖皮质激素（GCS）与靶细胞内的受体（R）结合，影响了参予炎症的一些基因转录而产生抗炎作用,急, 慢性肾上腺皮质功能不全症 (包括肾上腺危象和阿狄森氏病;,血管扩张和致痛作用 炎症症状,提高中枢神经系统的兴奋性欣快, 激动, 失眠等;,血管扩张和致痛作用 炎症症状,需加大剂量再行治疗,待症状缓解后再逐渐减量,停药,治疗剂量: 抑制细胞免疫迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应, 自身免疫性疾病 ；,脂肪重分布于躯干,精神病和癫痫，,氢化可的松首次可静脉注射200-300mg, 1.,IL-10, IL-1ra (IL-1 receptor antagonist),2) GC 细胞粘附分子、趋化因子表达 炎性介质,抑制炎症后期增生毛细血管和纤维母细胞增生,肉芽组织生成防止粘连及瘢痕形成；,对血液与造血系统的影响：,但对严重病毒性感染，为了迅速控制症状，防止并发症产生，也可考虑应用。,骨质疏松与骨缺血性坏死:,3) GC诱导血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解,IL-10, IL-1ra (IL-1 receptor antagonist),【不良反应及注意事项】,(3) 血中淋巴细胞,骨质疏松与骨缺血性坏死:,11-羟基：有生物活性，局部使用,(1) 加强心肌收缩力心输出量；,受体模式：含三个功能区,免疫原区 DNA结合区 激素结合区,C1=C2 (泼尼松，泼尼松龙)，或 C6-CH3（甲泼尼松） 抗炎作用、糖代谢 ，水盐代谢作用C9-F，C16-CH3 （地塞米松) 抗炎作用、糖代谢,水盐代谢作用 C11-OH （外用药）,慢性病长程疗法中,将1日或2日的总药量在隔日早晨1次给予,用于眼病和皮肤病，可用氢化可的松及泼尼松龙等,【激素的生理作用与药理作用】,需加大剂量再行治疗,待症状缓解后再逐渐减量,停药,(3) 防止某些炎症后遗症: 重要器官或要害部位炎症早期应用防止组织粘连，或疤痕形成；,但大剂量诱发或加重溃疡病（激素还抑制蛋白合成）,血管扩张和致痛作用 炎症症状,脂肪堵塞骨皮质内血管通道股骨头缺血性坏死髋关节功能障碍,泼尼松口服10-20mg，每日3次；,C1=C2 (泼尼松，泼尼松龙)，或 C6-CH3（甲泼尼松） 抗炎作用、糖代谢 ，水盐代谢作用C9-F，C16-CH3 （地塞米松) 抗炎作用、糖代谢,水盐代谢作用 C11-OH （外用药）,【,临床应用,】,仅能缓解症状,不能根治,且易复发,1.,替代疗法：,急,慢性肾上腺皮质功能不全症,(,包括肾上腺危象和阿狄森氏病,;,脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后；,氢化可的松每日,10mg,20mg,氢化可的松每日10mg20mg骨质疏松与骨缺血性坏死:【临,29,2.,严重感染：,（警惕感染扩散）,(1),严重急性感染,：,足量有效的抗生素,控制感染为主要措施 联用皮质激素以控制症状度过危险期 采用大剂量突击疗法 先停激素，后停抗生素 病毒、真菌感染一般不用,2. 严重感染： （警惕感染扩散） (1) 严重急性感染：,30,(2),病毒性感染,:,一般不用糖皮质激素：,无抗病毒作用，且用后可使感染扩散,反使病情加重。,但对严重,病毒性感染，,为了迅速控制症状，防止并发症产生，也可考虑应用。,(3),防止某些炎症后遗症,:,重要器官或要害部位炎症,早期应用,防止组织粘连，或疤痕形成；,SARS,的治疗,(2) 病毒性感染:一般不用糖皮质激素：无抗病毒作用，且用后,31,3.,自身免疫性疾病和过敏性疾病,：,(1),自身免疫性疾病：,系慢性病，因此必需应用时才用 起始剂量要足，后渐减量至最小维持量， 并长期治疗 主张应用中效类药，以便减量或改用隔日疗法,(2),过敏性疾病：,轻症：,抗组胺药；,严重：肾上腺素为主，皮质激素类药为辅,(3),异体器官移植术后免疫排斥反应,:,3.自身免疫性疾病和过敏性疾病： (1)自身免疫性疾病,32,4.,休克,：（临床疗效不明确，现少用）,(1),感染中毒性休克,:,与有效足量抗生素合用,及早,大量,短时间突击使用,(2),过敏性休克,:,与首选药肾上腺素合用,；,(3),心源性休克,、,低血容量性休克,：,对因治疗后，可合用大量,GCs,4. 休克：（临床疗效不明确，现少用） (1) 感染中毒,33,5.,血液病,急性淋巴细胞性白血病，再生障碍性贫血，,血小板减少症等,病变局限的皮肤病（缓解瘙痒症状）；眼病,慎用于脸部：可致皮肤萎缩，毛细血管扩张,6.,局部应用,5.血液病 急性淋巴细胞性白血病，再生障碍性贫,34,【,不良反应及注意事项,】,（一）长期应用超生理剂量所引起的不良反应：,1.,医源性肾上腺皮质功能亢进征,水盐代谢紊乱留钠排钾高血压,低血钾,浮肿,脂肪代谢紊乱,高脂血症,动脉粥样硬化,满月脸，水牛背，向心性肥胖,糖代谢紊乱血糖升高，糖尿,蛋白质代谢紊乱皮肤变薄,紫纹,肌无力,伤口愈合延迟,【不良反应及注意事项】（一）长期应用超生理剂量所引起的不良反,35,2.,诱发或加重感染,：,机体防御能力,，,且无抗菌作用,诱发感染或使体内潜在病灶扩散,如病毒，霉菌，结核病灶等,（与有效抗菌药物合用）,骨质疏松与骨缺血性坏死,:,血管收缩、缺氧,；,脂肪堵塞骨皮质内血管通道,股骨头缺血性坏死,髋关节功能障碍,SARS,的治疗,肾脏钙与磷排泄,，,肠内钙吸收,骨质疏松,2. 诱发或加重感染： 机体防御能力，且无抗菌作用,36,3.,诱发或加重溃疡：,“,甾体激素溃疡,”：,出血或穿孔率高,胃酸,胃蛋白酶分泌,；,蛋白合成,，,阻碍组织修复,等；,禁与阿司匹林,，,保泰松等合用，溃疡病者禁用,4.,精神神经症状：,欣快,，,食欲增加,，,激动,，,失眠,，,偶致精神失常或,癫痫发作；,精神病或癫痫病史者禁用或慎用,5.,眼部并发症：,眼内压升高,，,白内障等,；,全身或局部给药均可发生,，,应对眼内压进行监护,3. 诱发或加重溃疡： “甾体激素溃疡”：出血或穿孔率高 4,37,（二）、停药反应,1.,医源性肾上腺皮质功能不全,(1),长期应用（超生理剂量连续两周以上）,负反馈,下丘脑,-,垂体,-,肾上腺皮质系统,垂体前叶,ACTH,分泌,内源性激素分泌功能,，,肾上腺皮质萎缩,；,(2),突然停药,外源性激素,内源性皮质激素分泌不足,肾上腺皮质功能不全,：,恶心,，,呕吐,，,食欲不振,，,肌无力,，,低血糖,，,低血压,；,应激状态时更易出现,（二）、停药反应 1.医源性肾上腺皮质功能不全(1)长期应用,38,(3),长期应用时应注意：,1),缓慢减量,不可骤然停药；,2),应尽量减低每日维持量或采用隔日给药法；,3),在停药数月或更长时间内如遇应激情况,(,如感染,外伤,出血,手术等,),，应及时给予足量糖皮质激素,(3) 长期应用时应注意：,39,2.,反跳现象与停药症状,：,长期用药,减量过快或突然停药,原病复发或加重；,病人对激素产生依赖性或病情尚未完全控制所致,长期用药,减量过快或突然停药,出现原来没有的症状,需加大剂量再行治疗,待症状缓解后再逐渐减量,停药,(1),反跳现象,:,(2),停药症状,:,2. 反跳现象与停药症状： 长期用药减量过快或突然停药,40,皮质激素药理学课件,41,禁忌症,精神病和癫痫，,活动性消化性溃疡，,新近胃肠吻合术，,骨折，创伤修复期，,严重高血压，,糖尿病，孕妇，,抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。,适应证与禁忌证同时并存时，怎么办？,禁忌症 精神病和癫痫， 适应证与禁忌证同时并存时，怎么办,42,【,用法及疗程,】,1.,大剂量突击疗法,:,用于危重病人的抢救,一般不超过,7,天,可突然停药,；,氢化可的松首次可静脉注射,200-300mg, 1.0g/,日,2.,一般剂量长期疗法：,用于反复发作、累及多种器官的慢性疾病,；,泼尼松口服,10-20mg,，,每日,3,次；,不能突然停药,应逐渐减至最小维持量,持续数月,【用法及疗程】 1. 大剂量突击疗法: 用于危重病人的抢救,43,使胃酸和胃蛋白酶分泌增多提高食欲,促进消化;,大剂量致儿童惊厥或癫痫样发作。,对血液与造血系统的影响：,【不良反应及注意事项】,抗休克作用 (超大剂量) :,(2)血管对缩血管活性物质敏感性血管扩张改善微循环;,免疫原区：在氨基端，可能参加特异基因的转录,(3)稳定溶酶体膜心肌抑制因子形成心肌收缩,IL-10, IL-1ra (IL-1 receptor antagonist),用于反复发作、累及多种器官的慢性疾病；,用于眼病和皮肤病，可用氢化可的松及泼尼松龙等,肾上腺皮质激素的生物合成,2) 肾脏Ca2+与磷排泄, 肠内Ca2+吸收,但大剂量诱发或加重溃疡病（激素还抑制蛋白合成）,合成糖皮质激素的相对强度,抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。,但 不能防止内毒素的产生，,血管扩张和致痛作用 炎症症状,活动性消化性溃疡， 新近胃肠吻合术，,(1) 加强心肌收缩力心输出量；,90% cortisol与血浆蛋白结合,(3) 心源性休克、低血容量性休克：对因治疗后，可合用大量GCs,3.,隔日疗法,：,慢性病长程疗法中,将,1,日或,2,日的总药量在隔日早晨,1,次给予,内源性皮质激素及,ACTH,分泌具昼夜节律性,若清晨一次给药,，,此刻正与生理性负反馈作用时间一致，对肾上腺皮质功能的抑制较小；,隔日疗法常采用中效制剂如泼尼松或泼尼松龙,使胃酸和胃蛋白酶分泌增多提高食欲,促进消化; 3. 隔日疗,44,4.,小剂量替代或补充疗法：,用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病及肾上腺皮质次全切除术后；,可的松每日,12.5-25mg,或氢化可的松每日,10-20mg,5.,局部用药：,用于眼病和皮肤病，可用氢化可的松及泼尼松龙等,4. 小剂量替代或补充疗法： 用于垂体前叶功能减退，阿,45,几种糖皮质激素的化学结构,11-,羟基：有生物活性，,局部使用,11-,酮基：无活性前药,cortisol,几种糖皮质激素的化学结构11-羟基：有生物活性，局部使用c,46,4.,水和电解质代谢,：,1),盐皮质激素作用,肾小管对,Na,+,重吸收, K,+, H,+,分泌,钠潴留,碱中毒,细胞外液,高血压与水肿,2),肾脏,Ca,2+,与磷排泄,肠内,Ca,2+,吸收,低血,Ca,2+,骨质疏松,4. 水和电解质代谢： 1) 盐皮质激素作用肾小管对Na+,47,（,2,）调节细胞因子的产生,：,抑制,致炎细胞因子,生成,：,白细胞介素,-1(interleukin-1,IL-1),IL-2, IL-6, IL-8,肿瘤坏死因子,(tumor necrosis factor, TNF);,-,干扰素,(,-IFN);,粒细胞,/,巨噬细胞集落刺激因子（,GM-CSF,）,诱导抗炎细胞因子生成：,IL-10, IL-1ra (IL-1 receptor antagonist),（2）调节细胞因子的产生： 抑制致炎细胞因子生成：白细胞,48,4.,抗休克作用,(,超大剂量,) :,(1),加强心肌收缩力,心输出量,；,(2),血管对缩血管活性物质敏感性,血管扩张,改善微循环,;,(3),稳定溶酶体膜,心肌抑制因子形成,心肌收缩,抗休克作用疗效不明确，临床上现少用,4. 抗休克作用 (超大剂量) : (1) 加强心肌收缩,49,6.,中枢兴奋作用,：,提高中枢神经系统的兴奋性,欣快,激动,失眠等,;,少数病人可表现为焦虑，抑郁，甚至诱发精神失常。,大剂量,致儿童惊厥或癫痫样发作,。,7.,消化系统,：,使胃酸和胃蛋白酶分泌增多,提高食欲,促进消化,;,但大剂量,诱发或加重溃疡病（激素还抑制蛋白合成）,6. 中枢兴奋作用： 提高中枢神经系统的兴奋性欣快,50,基本机制：糖皮质激素（,GCS,）与靶细胞内的受体（,R,）结合，影响了参予炎症的一些基因转录而产生抗炎作用,GCS + R,转录介质蛋白,GCS-R,DNA,抑制炎症,转录细胞因子生成,【,作用机制,】,基本机制：糖皮质激素（GCS）与靶细胞内的受体（R）结合，影,51,2.,严重感染：,（警惕感染扩散）,(1),严重急性感染,：,足量有效的抗生素,控制感染为主要措施 联用皮质激素以控制症状度过危险期 采用大剂量突击疗法 先停激素，后停抗生素 病毒、真菌感染一般不用,2. 严重感染： （警惕感染扩散） (1) 严重急性感染：,52,(2)血管对缩血管活性物质敏感性血管扩张改善微循环;,dexamethasone,16 g/100 ml,(2)突然停药外源性激素, 内源性皮质激素分泌不足肾上腺皮质功能不全：恶心，呕吐，食欲不振，肌无力，低血糖，低血压；,但 不能防止内毒素的产生，,精神病和癫痫，,束状带 zona fasciculata,(1) 加强心肌收缩力心输出量；,精神病或癫痫病史者禁用或慎用,雌激素增加CBG肝合成,糖皮质激素的作用机制-基因效应为主（起效慢）-少数作用起效快，非基因效应,但对严重病毒性感染，为了迅速控制症状，防止并发症产生，也可考虑应用。,精神病和癫痫，,治疗剂量: 抑制细胞免疫迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应, 自身免疫性疾病 ；,天然糖皮质激素含有的必需基团：,11-酮基：无活性前药,禁与阿司匹林，保泰松等合用，溃疡病者禁用,天然糖皮质激素含有的必需基团：,欣快，食欲增加，激动，失眠，偶致精神失常或,抗休克作用 (超大剂量) :,促进糖原异生: 利用肝外组织蛋白质分解为氨基酸，在肝合成糖原血糖来源 ；,禁忌症,精神病和癫痫，,活动性消化性溃疡，,新近胃肠吻合术，,骨折，创伤修复期，,严重高血压，,糖尿病，孕妇，,抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。,适应证与禁忌证同时并存时，怎么办？,(2)血管对缩血管活性物质敏感性血管扩张改善微循环;禁,53,