慢性粒细胞白血病课件

, 書式設定,*, 書式設定,第 2 ,第 3 ,第 4 ,第 5 , 書式設定, 書式設定,第 2 ,第 3 ,第 4 ,第 5 ,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,慢性髓细胞白血病,(CML),多能造血干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤,分三期：慢性期、加速期、急变期,造血干细胞恶性克隆性疾病,白细胞计数增高,可见各阶段,粒细胞,以中晚阶段为主,脾脏明显增大,甚至巨脾,90%,以上存在,Ph,染色体,和,BCR/ABL,融合基因,慢性髓细胞白血病(CML) 多能造血干细胞的恶性骨髓,慢性期,早期无症状：偶尔发现血象异常、脾大,代谢亢进症状：乏力、低热、多汗、盗汗、体重,等,腹胀、巨脾、脾梗塞脾区剧痛,50%,肝轻至中度肿大,胸骨中下段压痛阳性,白细胞淤滞症：呼吸窘迫、头晕、神经精神症状、血栓,【,临床表现,】,慢性期【临床表现】,正常人脾脏大小,而慢粒病人呈现巨脾,慢性粒细胞白血病,慢性粒细胞白血病,加速期,不明原因发热、骨关节痛、贫血、出血加重及,脾脏进行性肿大 、原有治疗药物无效。,急变期,CML,的终末期，临床表现与,AL,相似，,多为急粒变，,20%-30%,为急淋变，,偶有单核、巨核及红细胞等类型的急性变。,预后极差,加速期,1,、血象,慢性期,WBC,：计数明显增高，常超过,20,10,9,L,，可达,100,10,9,L,以上，,中性粒细胞显著增多,可见各阶段粒细胞，以中性中幼、,晚幼、杆状核粒细胞增多为主；,原始（,+,）细胞,10,嗜酸、嗜碱粒细胞增多,中性粒细胞碱性磷酸酶（,NAP,）活性减低或阴性,RBC,：慢性期正常或轻度减少,PLT,：慢性期正常或,，后期,【,实验室检查,】,1、血象【实验室检查】,1,原粒细胞,2,、,9,中性中幼粒,3,早幼粒,4,中性晚幼粒,5,中性杆状核粒,6,中性分叶核粒,7,、,8,分别为嗜酸杆及分叶粒,10,成堆血小板,（血片）,慢性粒细胞白血病,慢性粒细胞白血病,2,、骨髓象：,慢性期,增生明显至极度活跃,以粒系为主,，粒,/,红比例明显增高,中性中、晚幼粒及杆状核粒细胞明显增多,原粒,10,嗜酸、嗜碱性粒细胞增多,红系相对减少,巨核细胞正常或增多，晚期减少,中性粒细胞碱性磷酸酶（,NAP,）活性减低或阴性,，治疗有效,时活性可增高，复发时又下降,骨髓活检：不同程度骨髓纤维化,2、骨髓象：,CML,慢性期骨髓象,CML慢性期骨髓象,1,原粒细胞,2,、,7,嗜酸杆状粒,3,、,8,嗜酸中幼粒,4,嗜酸性晚幼粒,5,、,6,中性中幼粒,骨髓片 ：显示嗜酸粒细胞大量增生,慢性粒细胞白血病,细菌感染病人,中性粒细胞碱性磷酸酶,(NAP),强阳性,积分明显增高,慢性粒细胞白血病,细菌感染病人慢性粒细胞白,慢性粒细胞白血病病人,中性粒细胞碱性磷酸酶,（,NAP),阴性,积分为零,慢性粒细胞白血病,慢性粒细胞白血病,加速期,外周血、骨髓原粒,10,外周血,嗜碱性粒细胞,20,PLT,：进行性,或,加速及急变期易有附加染色体的异常,+8,、双,Ph,染色体、,iI7q,CFU-GM,培养集簇增加而集落减少,骨髓活检：胶原纤维显著增生,加速期,急变期,CML,的终末期，临床表现与,AL,相似，,多为急粒变，,20%-30%,为急淋变，,外周血,原粒,+,早幼粒细胞,30,骨髓：,原粒,+,早幼粒细胞,50,原始细胞,20,原淋,+,幼淋,20,原单,+,幼单,20,髓外原始细胞浸润,急变期,1,嗜酸性分叶核,2,嗜碱性早幼粒,4,退化细胞,5,早幼粒细胞,6,、,7,、,8,中性分叶核，其余为原粒细胞,（慢粒急变骨髓片）,慢性粒细胞白血病,慢性粒细胞白血病,3,、细胞遗传学及分子生物学改变,90,以上,CML,患者细胞中出现,Ph,染色体,（小的,22,号,染色体），显带分析为,(9;22) (q34,；,q11),RT-PCR,检查：,BCR-ABL,融合基因（,+,），,其编码蛋白,P,210,5,CML BCR,ABL,融合基因阳性，,Ph,染色体阴性。,Ph,染色体见于粒、红、单核、巨核、淋巴细胞，是,确定诊断的依据,加速及急变期易有附加染色体的异常,+8,、双,Ph,染色体、,iI7q,4,、血液生化,尿酸,LDH,溶菌酶,3、细胞遗传学及分子生物学改变,Ph,染色体,t(9;22)(q34;q11),Ph染色体 t(9;22)(q34;q11),4,00bp,2,00bp,600bp,500bp,300bp,100bp,90bp,165bp,2 1 M,图,1 RT-PCR Bcr-abl,融合基因电泳图,注：,M,：,Marker; 1,：,b3a2,；,2,：,b2a2,400bp200bp600bp500bp300bp100bp,P210bcr-abl,（强酪氨酸激酶活性）作用,造血干,/,祖细胞增殖失控,/,自主生长,抗凋亡,黏附缺陷,-,血细胞提前释放至循环,BM,增生极度活跃,肝脾肿大,WBC/PLT/RBC v,P210bcr-abl（强酪氨酸激酶活性）作用造血干/祖细,1.,白细胞持续增高,2.,脾大,3.,典型的血象和骨髓象改变,4.,NAP,5.Ph,染色体,6.BCR-ABL,融合基因,【,诊断和鉴别诊断,】,诊断依据,1.白细胞持续增高【诊断和鉴别诊断】诊断依据,【,鉴别诊断,】,一、 其他原因引起的脾大,肝硬化、脾亢、血吸虫病、疟疾,【鉴别诊断】一、 其他原因引起的脾大,类白 慢粒,原发病 感染、恶性肿瘤等 无,脾 不大或轻度肿大 明显（巨脾）,WBC,很少,50,10,9,/L,可,100,10,9,/,L,中毒颗粒 常有 常无,嗜酸嗜碱细胞 正常 增多,NAP,强阳性 活性,Ph,（,-,） （,+,）,治疗 随原发病治愈而消失 需特殊治疗而缓解,二、类白血病反应,类白,相似处：,脾大、血象中,WBC,，出现幼粒细胞,鉴别点：,多数,WBC,30,10,9,/L,NAP,阳性,Ph,染色体（,-,）,骨髓纤维化改变：,外周血中见幼红，泪滴样红细胞易见,骨髓穿刺干抽，骨髓活检网状纤维染色阳性,三、,骨髓纤维化,相似处：脾大、血象中WBC ，出现幼粒细胞三、骨髓纤维化,治 疗,伊马替尼（首选）,干 扰 素,化学治疗,异基因造血干细胞移植,治疗原则,着重于慢性期的治疗，,力争分子生物学水平的缓解,慢 性 期,治 疗伊马替尼（首选）异基因造血干,甲磺酸伊马替尼（格,(,一）甲磺酸伊马替尼（格列卫）,是特异地针对,BCR-ABL,酪氨酸激酶的靶向治疗药物,与,ABL,酪氨酸激酶,ATP,的结合位点特异结合,竞争,阻断,ATP,与,ABL,结合,抑制,ABL,将三磷酸腺苷上的磷酸基转移,至含有酪氨酸残基蛋白的磷酸化基团过程,预防,ABL,诱导的细胞增生、凋亡所需能量传递,还可以抑制其他两种酪氨酸激酶，即,PDGF-R,和,c-Kit,甲磺酸伊马替尼（格(一）甲磺酸伊马替尼（格列卫）,适用症：,Ph(BCR-ABL),阳性的,慢性期、加速期、急变期,CML,方 法：,400mg/d,疗 效：,8,年无事件生存率,81%,总生存率,85%,完全细胞遗传缓解率,83%,副作用：,中性粒细胞、血小板,恶心、呕吐、腹泻、水肿、皮疹、肌痛,终身服药 、耐药,IM,治疗失败,-,BCR-ABL,基因突变分析,第,2,代,TKI,、,HSCT,具有,T315I,突变的,-,不适应,IM- HSCT,适用症： Ph(BCR-ABL)阳性的慢性期、加速期、急变,血液学缓解,（,HR,）,完全血液学反应,（,CHR,）,外周血细胞计数、分类恢复正常血小板,450,10,9,L,，,所有症状和体征（脾大）消失,部分血液学反应（,PHR,）,类似完全缓解，仍存在少数幼稚细胞（原、早、中幼粒细胞），脾大缩小,50%,，血小板轻度增多,细胞遗传学缓解（,CyR,）,完全细胞遗传反应（,CCyR,）,至少检查,20,个有丝分裂中期相见不到,Ph,染色体,部分细胞遗传反应（,PCyR,）,分裂相中,Ph,阳性细胞占,1%35%,微小细胞遗传反应（,minorCyR,）,分裂相中,Ph,阳性细胞占,36%90%,分子学缓解（,MR,）,完分子学反应（,CMR,）,无法测到,BCR-ABL,转录本,主要分子学反（,MMR,）,BCR-ABL,的,mRNA,转录本较基线下降,3,个数量级或以上,CML CP,的治疗反应定义,我国,IM,疗效标准,满,3,个月,满,6,个月,满,12,个月,满,18,个月,任意时间,治疗失败,CHR,无,CyR,PCyR,CCyR,丧失,HR,；丧失,CyR,；出现高水平的,IM,耐药突变；,Ph,克隆演变,治疗有效,CHR,minorCyR,PCyR,CCyR,血液学缓解完全血液学反应 外周血细胞计数、分类恢复正常血,(,二）化学治疗,羟基脲,是,S,期特异性抑制,DNA,合成剂，起效快，持续时间短，需小剂量维持。,适应症：,高龄、并发症、,TKI,和干扰素不耐受、白细胞淤滞症,用法,：,3g/d,WBC,20,10,9,L,减量,WBC10,10,9,L,小剂量,g/d,维持,只能达到血液学缓解,(二）化学治疗 羟基脲只能达到血液学缓解,干扰素（,IFN-,）,适应症：,不适合,TKI,和,HSCT,用法：,300-500,万,U IH,每周,3-7,次，持续一年或更长,常小剂量,Ara-C,合用,疗效：,10,年有效生存率,70%,完全细胞遗传学缓解（,CyR)13%,。,副作用,：发热、流感样症状,（三）生物治疗,干扰素（IFN-）适应症：不适合TKI和HSCT（三）生,异基因造血干细胞移植（,AllOHSCT,）是,唯一能治愈,CML,的方法,条件：新诊断的儿童和青年,依据年龄、脾脏大小、血小板数、原始细胞数等,综合的疾病进展风险预测可能性高，具有全相合供者，,TKI,治疗失败或不耐受者,疗效：,HLA,相合同胞,5,年无病生存率达,80%,（,四）骨髓移植,（四）骨髓移植,CP,TKI-,造血干细胞移植,或,+,联合化疗,（六）,CML,进展期的治疗,CP（六） CML进展期的治疗,预 后,中位生存期约,39-47,个月,影响预后的主要因素：,初诊的风险评估,;,疾病治疗方式；,病情演变,预 后 中位生存期约39-47个月,复习题,慢性粒细胞白血病诊断依据,复习题 慢性粒细胞白血病诊断依据,