抗帕金森病药课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,抗帕金森病药,8/17/2024,1,抗帕金森病药8/27/20231,中枢退行性疾病,一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病,帕金森病(Parkinsons disease, PD),阿尔茨海默病,亨廷顿病,肌萎缩侧索硬化症,8/17/2024,2,中枢退行性疾病 一组因中枢神经元退行变性、,帕金森病,(PD),典型症状,静止震颤,肌肉强直,运动迟缓,共济失调,严重者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,帕金森综合征,原发性,动脉硬化性,脑炎后遗症,化学药物中毒,8/17/2024,3,帕金森病 (PD)典型症状帕金森综合征8/27/20233,病因学说,多巴胺缺失学说,氧化应激（氧自由基）学说,8/17/2024,4,病因学说8/27/20234,多巴胺缺失学说,中枢拟多巴胺药,中枢抗胆碱药,DA，肌张力增强,8/17/2024,5,多巴胺缺失学说中枢拟多巴胺药中枢抗胆碱药DA，肌张力增强8,抗PD药,拟DA类药,DA的前体药：左旋多巴,左旋多巴的增效药,氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴,MAO-B抑制药：司来吉兰,COMT抑制药：硝替卡朋,DA受体激动药：溴隐亭,促DA释放药：金刚烷胺,抗胆碱药,8/17/2024,6,抗PD药拟DA类药8/27/20236,氧化应激（氧自由基）学说,氧化应激,DA,MAO,代谢产物+,H,2,O,2,过氧化氢酶,过氧化物酶,GSH,O,2,-,+ H,2,O,2,OH,Fe,2+,氧化神经膜类脂、破坏DA能神经元膜功能或直接破坏细胞DNA,神经元变性,清除,8/17/2024,7,氧化应激（氧自由基）学说氧化应激DAMAO代谢产物+H2O2,氧化应激（氧自由基）学说,1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (1 methyl 4 phenyl 1,2 ,3,6 tetrahydropyridine),MPTP,N-甲基-4-苯吡啶 ( N-methyl-4 phenylpyridinium,MPP,+,),MAO-B,抑制黑质细胞内线粒体复合物I,抑制氧化磷酸化,DA神经元细胞死亡，纹状体DA缺乏,8/17/2024,8,氧化应激（氧自由基）学说1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-,抗氧化治疗,MAO-B抑制剂和VitE等抗氧化药物治疗,早期,PD作为,首选,治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程,在病情许可的前提下，尽量延缓使用L-dopa的时间,MAO-B抑制剂、抗氧化剂（VitE）与L-dopa合用以减少L-dopa的用量,8/17/2024,9,抗氧化治疗MAO-B抑制剂和VitE等抗氧化药物治疗早期PD,拟多巴胺药,DA,的前体药,左旋多巴（,levodopa, L-dopa,）,体内过程,口服后经小肠芳香族氨基酸转运体迅速吸收。吸收程度受多种因素的影响，如,胃排空延缓，胃液酸度增高或高蛋白饮食等,均可降低其生物利用度。,仅1%的L-dopa透过血脑屏障进入中枢，被L-芳香族,氨基酸脱羧酶（AADC）,转化成DA，发挥疗效。,绝大多数L-dopa被肠黏膜等外周AADC脱羧为DA，不能透过血脑屏障，并引起不良反应,8/17/2024,10,拟多巴胺药DA的前体药左旋多巴（levodopa, L-,药理作用与临床应用,治疗帕金森病,起效慢(23周)，作用持久,疗效与黑质纹状体病损程度相关,改善肌肉僵直及运动困难疗效较好；对肌肉震颤疗效差,抗精神病药引起的帕金森综合征无效,治疗肝昏迷,伪递质说：苯乙胺和酪胺苯乙醇胺和羟苯乙胺,L-dopaDANA恢复NA活动苏醒,8/17/2024,11,药理作用与临床应用治疗帕金森病 8/27/202311,不良反应,早期反应,胃肠道反应,原因：DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D,2,-R,处理和预防：AADC抑制药卡比多巴，D,2,-R阻断药多潘立酮,心血管反应,体位性低血压,DA作用于交感神经末梢，反馈性抑制NA释放,DA作用于动脉壁DA-R，舒张血管,心律失常：DA作用于心脏-R,8/17/2024,12,不良反应早期反应胃肠道反应8/27/202312,不良反应长期反应,非自主异常运动,运动过多症,口舌唇部不自主运动,原因：DA-R过度兴奋,治疗：DA-R阻断药左旋千金藤啶碱,症状波动,（“开-关现象”）,原因：PD的发展导致DA的储存能力下降,防治：L-dopaAADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，调整给药方法等,精神障碍,原因：DA作用于皮质下边缘系统,治疗：氯氮平,8/17/2024,13,不良反应长期反应非自主异常运动精神障碍8/27/2023,药物相互作用,L-dopa,氨基酸脱羧酶,DA,外周不良反应,中枢治疗作用,AADC,L-dopa+卡比多巴,L-dopa+ Vit B,6,L-dopa+卡比多巴+ Vit B,6,L-dopa+多潘立酮,L-dopa+吩噻嗪类/丁酰苯类抗精神病药,8/17/2024,14,药物相互作用L-dopa氨基酸脱羧酶DA外周不良反,拟多巴胺药,L-dopa增效药,8/17/2024,15,拟多巴胺药L-dopa增效药8/27/202315,氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂,卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（benserazide）,不易通过血脑屏障，外周多巴脱羧酶抑制剂,单独应用无效,信尼麦（心宁美）,L-dopa：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）或4：1,复方苄丝肼（美多巴）,L-dopa：苄丝肼=41（100mg25mg）,8/17/2024,16,氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂卡比多巴（Carbidopa）,MAO-B抑制药,MAO-A,MAO-B,分布,肠道,黑质-纹状体,功能,对食物、肠道内和血液中的单胺进行氧化脱羧代谢,降解DA,8/17/2024,17,MAO-B抑制药MAO-AMAO-B分布肠道黑质-纹状体功能,司来吉兰（,Selegiline,）,低剂量选择性抑制MAO-B，减少纹状体中DA降解,增强L-dopa疗效，减少其用量和外周副反应，消除“开-关反应”,作为神经保护剂，优先抑制黑质-纹状体的O,2,-,和OH的形成，延迟神经元变性,MAO-B,DA O,2,-,+ OH,代谢产物为苯丙胺和甲基苯丙胺，可致焦虑、失眠、幻觉等精神症状,8/17/2024,18,司来吉兰（Selegiline）低剂量选择性抑制MAO-B，,COMT,抑制药,硝替卡朋，,托卡朋,，恩他卡朋,适用于伴症状波动者,DA,COMT,3-O-甲基多巴,与,L-dopa,竞争转运载体,影响,L-dopa,吸收和进入脑组织,L-dopa,AADC,8/17/2024,19,COMT抑制药硝替卡朋，托卡朋，恩他卡朋DACOMT3-O-,拟多巴胺药,DA-R激动药,溴隐亭,（Bromocriptine）,小剂量,激动结节-漏斗通路的D,2,受体，抑制催乳素和生长激素释放，用于回乳和肢端肥大症,大剂量,激动黑质-纹状体通路的DA受体，辅助L-dopa控制PD的不自主运动和过度开关现象,不良反应较多：消化系统、心血管系统，运动功能障碍，精神系统症状,利修来得，培高利特，,罗匹尼罗，普拉克索,，阿扑吗啡,8/17/2024,20,拟多巴胺药DA-R激动药溴隐亭（Bromocriptin,拟多巴胺药,促DA释放药,金刚烷胺（amantadine）,显效快，持续时间短,促进纹状体未变性的DA能神经合成并释放DA,抑制神经末梢对DA的摄取,直接激动DA受体,较弱的抗胆碱作用,8/17/2024,21,拟多巴胺药促DA释放药金刚烷胺（amantadine）8,中枢抗胆碱药,苯海索,（,trihexyphenidyl,）,早期轻症疗效好，晚期重症疗效差；抗震颤和僵直效果好，对动作迟缓无效,临床评价,对PD疗效不明显，不良反应较多，可能加重痴呆症状,适应证,早期轻症、不能耐受L-dopa或禁用L-dopa者、抗精神病药引起帕金森综合征,8/17/2024,22,中枢抗胆碱药苯海索（trihexyphenidyl）8/27,the end,8/17/2024,23,the end8/27/202323,