套细胞淋巴瘤课件

单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,PPT,模板下载：, grandes cellules B,35%,MALT,8%,z. marginale,3%,autres,6%,anaplasique T/null,2%,T pripherique,7%,lymphoblastique,2%,Burkitt,1%,type LLC,8%,Non-Hodgkins Lymphoma Classification Project. Blood 1997; 89: 3909-3918,欧美国家非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型4folliculair,4,流行病学,诊断时的中位年龄为,60-68,岁,男性中更常见，男女比例,(3:1),大多数为晚期疾病（,III-IV,期）,75-100%,表现出弥漫性淋巴结病变,淋巴结外疾病常见,胃肠道、肝脏、中枢神经系统、肺、软组织、尿路,多达,7,0%,患者骨髓受累,脾肿大,35-75%,B,症状（多达,50%,）,Harris et al. Community Oncol 2008; 5(8): 4665-4472,Andersen et al. Eur J Cancer 2002; 38(3): 401-408,Schmidt et al. Hematol Oncol Clin North Am 2008; 22(5): 953-963,流行病学诊断时的中位年龄为 60-68 岁Harris et,5,套细胞淋巴瘤（,Mantle cell lymphoma,）,套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma）,6,MCL,生物学：疾病的演变过程,Nat Rev Cancer. 2007 Oct;7(10):750-62.,MCL生物学：疾病的演变过程Nat Rev Cancer.,7,临床预后指标：,MIPI,影响,OS,的因素,年龄,体能指数,LDH,WBC,危险分布,低危,70%,（,0-3,分）,中危,40%,（,4-5,分）,高危,10%,（,6.0,分）,Hoster et al. Blood,2008;111:558,.,临床预后指标：MIPI影响OS的因素危险分布Hoster e,8,Ki-67,Ki-67,阳性细胞,30%,Determann O et al. Blood 2008 111:2385-2387,CHOP,R-CHOP,Ki-67Ki-67阳性细胞Determann O et a,9,MCL,治疗策略,一线治疗,高强度治疗（,65,岁）,维持治疗,二线治疗,复发,移植,MCL治疗策略一线治疗高强度治疗（6,10,一线治疗方案,一线治疗方案,11,选择,MCL,的一线治疗原则,在初始治疗的过程中，获得持久而深度的缓解,最大的延长细胞毒治疗的时间间隔,尽量不影响后续治疗,使早期及晚期的药物副反应最小化,选择MCL的一线治疗原则在初始治疗的过程中，获得持久而深度的,12,NCCN,推荐,MCL,一线治疗方案,高强度方案,CALGB,方案（,R+MTX+,增强,CHOP,）,Hyper CVAD,方案,Nordic,方案,RCHOP/RDHAP,交替,序贯,RCHOP/RICE,低强度方案,苯达莫司汀,+R,RCHOP,改良,R-Hyper CVAD,并予,R,维持,巩固治疗,临床试验,大剂量治疗,+SCT,NCCN推荐MCL一线治疗方案高强度方案CALGB方案（R+,13,Hyper CVAD/MA,可提高治疗反应,FFS,Leuk Lymphoma. 2000 Sep;39(1-2):77-85.,Hyper CVAD/MA可提高治疗反应FFSLeuk Ly,14,Hyper CVAD/MA+AST,显著提高生存,3yEFS Hyper CVAD+SCT,：,72%,control CHOP,：,28%,3yOS Hyper CVAD+SCT,：,92%,control CHOP,：,56%,J Clin Oncol. 1998 Dec;16(12):3803-9.,Hyper CVAD/MA+AST显著提高生存3yEFS H,15,R-Hyper CVAD/MA,疗效显著,97,例：,ORR=97%, 87%,达,CR,；,3y FFS 64%,，,OS 82%,；,长期随访：中位,TTF 4.6,年，中位,OS10,年,J Clin Oncol. 2005 Oct 1;23(28):7013-23.,Br J Haematol. 2010 Jul;150(2):200-8.,R-Hyper CVAD/MA疗效显著97例：ORR=97%,16,R-Hyper CVAD/MA,联合,ASCT,作为一线治疗方案：,提高长生存,EFS,OS,Ann Hematol. 2007 Feb;86(2):101-5.,R-Hyper CVAD/MA联合ASCT作为一线治疗方案：,17,Nordic,方案,Geisler CH et al. ASH 2007. Abstract LB1,；,Anderson et al.JCO 2009;27,4y EFS,（,63% vs 18% p0.001,）,PFS,（,73% vs 37% p=0.001,）,OS,（,81% vs 55% p=0.002,）,5,年未出现复发、进展及死亡病例！,Nordic方案Geisler CH et al. ASH,18,欧洲,MCL Younger III,阶段临床试验,R-CHOP vs R-CHOP/R-DHAP,ASCT,目的：大剂量的,Ara-C,在,MCL,疗中的地位？,Hermine et al, ASH 2012. Update September 26,2012, Eurpean MCL Network,，,V1.0 09.10.2012,欧洲MCL Younger III阶段临床试验R-CHOP,19,欧洲,MCL Younger III,阶段临床试验,患者,65,岁，,n=497,-R-CHOP,组,83%,患者进行了,ASCT,-R-DHAP,组,80%,患者进行了,ASCT,结果,（,R-CHOP vs R-CHOP/R-DHAP,）,-,诱导化疗后：,ORR 90% vs 95%,，,CR 25% vs 36%,-,移植后：,ORR 98% vs 97%,，,CR 62% vs 61%,Hermine et al, ASH 2012. Update September 26,2012, Eurpean MCL Network,，,V1.0 09.10.2012,欧洲MCL Younger III阶段临床试验患者65岁，,20,MCL Younger,：到治疗失败的时间,Hermine et al, ASH 2012. Update September 26,2012, Eurpean MCL Network,，,V1.0 09.10.2012,MCL Younger：到治疗失败的时间Hermine et,21,MCL Younger,：总生存,Hermine et al, ASH 2012. Update September 26,2012, Eurpean MCL Network,，,V1.0 09.10.2012,MCL Younger：总生存Hermine et al,22,含,HD-Ara-C,方案治疗总结,Study,Therapy,N,Age limit,5y OS,Follow up,Mos,Nordic,R+Maxi-CHOP+ HD Ara-C+Maint R,160,65,）,65,50,65,76,50,CALGB,R+Maxi-CHOP+MTX/VP16-Ara-C/CBV,78,18-69,64,50,EU younger patients,R-CHP/DHAP-TAMASCT,208,60-65,岁,体能评分,0-2,，分期,II-IV,期,8R-CHOP,6R-FC,IFN-,维持（,3M IU/week,）,或,Peg IFN,（,1mg/kg/week,）,利妥昔单抗维持（每,2,月,1,次直到进展,8,个国家，,n=560,（,2004,年,1,月至,2010,年,10,月）,MCL Elderly初治，60-65岁8R-CHOP6,33,MCL Elderly,：诱导治疗的效果,ORR,CR,4,年,OS,R-CHOP,86%,34%,62%,R-FC,78%,（,p=NS,）,40%,（,p=NS,）,47%,（,p=.005,）,R-FC,组出现更多药物相关副作用及感染相关死亡,R-FC,组出现更多疾病进展,N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):520-31.,MCL Elderly：诱导治疗的效果ORRCR4年OSR-,34,MCL Elderly,：维持治疗,N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):520-31.,MCL Elderly：维持治疗N Engl J Med.,35,MCL,中,CHOP vs R-CHOP,OS,PFS,J Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1984-92. .,MCL中CHOP vs R-CHOPOSPFSJ Clin,36,MCL,一线治疗：,总结,开始诊治时机尚未建立,-,无症状，惰性,MCL,可暂随访观察,接受,HiDAC,或,MRD,已转阴的患者，能否从,ASCT,中进一步获益？,年轻，合适移植的患者：,-R-HiDAC,为基础的化疗方案,ASCT,-,遵循,NCCN,及,ESMO 2013,指南,老年，伴随基础疾病或不适合移植患者,-R-,苯达莫司汀（目前尚无,R,维持治疗的数据）,-R-CHOP,R,每,2,月,1,次维持,MCL一线治疗：总结开始诊治时机尚未建立,37,MCL Elderly,研究：总结,诱导治疗方案更推荐,R-CHOP,，而非,R-FC,高,OS,，低毒性,利妥昔单抗维持治疗可使初治缓解患者的缓解时间显著延长,R-CHOP,R,维持,4,年,OS 87%,长期利妥昔单抗维持,低毒性,N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):520-31.,MCL Elderly研究：总结诱导治疗方案更推荐R-CHO,38,二线治疗方案,二线治疗方案,39,理想靶向治疗药物,改变了,MCL,治疗常规,理想靶向治疗药物,40,MCL,二线治疗用药,新型药物,蛋白酶体抑制剂,硼替佐米,免疫调节剂,来那度胺,双功能基烷化剂,苯达莫司汀,分子靶向药物,mTOR,抑制剂,Ofatumumab,（西罗莫司）,BTK,抑制剂,伊布替尼,PI3K,抑制剂,idelalisib,MCL二线治疗用药新型药物,41,来那度胺治疗原理,破坏细胞因子介导的肿瘤和浆细胞之间的反应,通过免疫调节作用，刺激,T,细胞及,NK,细胞活性,直接的抗增殖效应,促进利妥昔单抗标记的淋巴瘤细胞和,NK/T,效应细胞作用,Ramsay et al, Blood 2009; 114:4713; Witzig et al, JCO 2009;27,来那度胺治疗原理破坏细胞因子介导的肿瘤和浆细胞之间的反应Ra,42,MCL-001,：来那度胺有效性,Goy A et al. J Clin Oncol. 2013 Oct 10;31(29):3688-95.,MCL-001：来那度胺有效性Goy A et al. J,43,来那度胺治疗难治复发性,MCL,患者的,DOR,、,PFS,及,OS,Goy A et al. J Clin Oncol. 2013 Oct 10;31(29):3688-95.,来那度胺治疗难治复发性MCL患者的DOR、PFS及OSGoy,44,过表达,表达下调,Prez-Galn P et al.,Blood. 2011 Jan 6;117(1):26-38.,MCL,患者中,BCR,NF-B,及,PI3K/AKT/mTOR,信号通路表达紊乱,过表达Prez-Galn P et al. Blood.,45,Fostamatinib,Ibrutinib,AVL-292,Enzastaurin,Bortezomib,Carfilzomib,ABT-737,ABT-199,Obatoclax,Idelalisib,IPI-145,Perifosine,Everolimus,Temsirolimus,Rapamycin,FostamatinibIbrutinibEnzastaur,46,Bortezomib,蛋白酶体抑制剂,Bortezomib,47,Bortezmib,单药治疗,RRMCL,Reference,Patients,，,N,Regimen,ORR/CR,Outcome,，,Mos,Median DOR,Goy et al, Ann Oncol 2009, 20:520-5,155 MCL,B 1.3mg/m2 d1,4,8,11 q21 days,32%ORR,8% CR/CRu,TTP 6.7,TTNT 7.4,PFS 6.5,CR pts have not yet reached med DOR or med TTP,9.2 mos in all responders,Fisher RI, et al .J Clin Oncol 2006,24;4867-74,155 MCL,B 1.3mg/m2 d1,4,8,11 q21 days,33%ORR,8% CR,TTP 6.2,9.2mos,Gerecitano J,et al. Br J Heamatol 2009, 146;652-5,10 MCL,16 FL,B 1.8mg/m2 wkly4, q6w,18%ORR,0% CR,PFS 6.7,6.7mos,OConnor OA et al. Br J Heamatol 2009, 145;34-39,40MCL,B 1.5mg/m2 d1,4,8,11 q21 days,50%ORR,13% CR,PFS 5.3,7.8mos,OConnor OA et al. J Clin Oncol 2005, 23;676-684,11 MCL,3 SLL,2 MZL,10 FL,B 1.5mg/m2 d1,4,8,11 q21 days,58%ORR,5/11 MCL pts with response(1CR),Survival NR,6-19+mos,Blench A, et al. Ann Oncol 2007, 18:116-121,29MCL,B 1.3mg/m2 d1,4,8,11 q21 days,46%( 1CRu),TTP 12.5,10mos,Strauss SJ, et al. J Clin Oncol 2006, 24;2105-12,24 MCL,13 FL,14 Other,B 1.3mg/m2 d1,4,8,11 q21 days,29%ORR in MCL (1CR),Survival NR,Not assessable,Bortezmib单药治疗RRMCLReferencePat,48,硼替佐米,+,利妥昔单抗治疗难治复发,MCL,硼替佐米+利妥昔单抗治疗难治复发MCL,49,硼替佐米,+,利妥昔单抗,25,例患者中，,55%,为,FL,，,29%,为,MCL,ORR=40%,，预估,2,年,PFS,为,24%,Cancer. 2011 Jun 1;117(11):2442-51,.,硼替佐米+利妥昔单抗25例患者中，55%为FL，29%为MC,50,套细胞淋巴瘤课件,51,硼替佐米,+,利妥昔单抗,+,地塞米松,方案（,21,天,1,周期）,硼替佐米,1.3 mg/m2 d 1, 4, 8 and 11,利妥昔单抗,375 mg/m2 d1,地塞米松,40 mg d 14,患者特点,16,位患者，中位年龄,66,岁，既往接受中位疗程数,3,（,1-7,）,IV,期：,100%,；,IPI,积分,4,5 10,位患者（,62.5%,）；,LDH,高于正常：,50%,有效性,ORR,：,13/16,（,81%,）,CR 7/16,（,44%,）,PR 6/16,（,37%,）,中位,PFS,：,12.1,月；中位,OS,：,25.7,月,Haematologica. 2011 Jul;96(7):1008-14.,硼替佐米+利妥昔单抗+地塞米松方案（21天1周期）Haema,52,生存,Haematologica. 2011 Jul;96(7):1008-14.,PFS,OS,生存Haematologica. 2011 Jul;96(7,53,CR,患者较,PR,患者获益多,PFS,OS,Haematologica. 2011 Jul;96(7):1008-14.,CR患者较PR患者获益多PFSOSHaematologica,54,不良事件,Haematologica. 2011 Jul;96(7):1008-14.,不良事件Haematologica. 2011 Jul;96,55,研究结论,硼替佐米,+,利妥昔单抗,+,地塞米松治疗,RRMCL,更具有积极意义,硼替佐米,+,利妥昔单抗,+,地塞米松治疗,RRMCL,毒性反应尚安全,CR,是疾病是否可以得到持续控制的一个重要因素,研究结论硼替佐米+利妥昔单抗+地塞米松治疗RRMCL更具有积,56,Idelalisib,P13K,抑制剂,Idelalisib,57,套细胞淋巴瘤课件,58,淋巴结肿大症状明显缓解,Blood. 2014 May 29;123(22):3398-405.,淋巴结肿大症状明显缓解Blood. 2014 May 29;,59,Idelalisib,Blood. 2014 May 29;123(22):3398-405.,IdelalisibBlood. 2014 May 29;1,60,Ibrutinib,BTK,抑制剂,Ibrutinib,61,Ibrutinib,用于难治复发,MCL,患者,II,期临床研究，,n=111,既往使用硼替佐米治疗人群,主要试验终点,ORR,连续口服,Ibrutinib 560mg/d,中位年龄,68,岁，既往接受化疗疗程数（中位数）,3,疗,86%,患者属于中高危,MIPI,Wang ML et al. NEJM 2013,Ibrutinib用于难治复发MCL患者II期临床研究，n=,62,Ibrutinib,用于难治复发,MCL,患者,Wang ML et al. NEJM 2013,缓解率为,68%,，其中,21%,为,CR,，,47%,为,PR,Ibrutinib用于难治复发MCL患者Wang ML et,63,Ibrutinib,用于难治复发,MCL,患者,:,DOR,Wang ML et al. NEJM 2013,Ibrutinib用于难治复发MCL患者:DORWang M,64,副反应,Wang ML et al. NEJM 2013,副反应Wang ML et al. NEJM 2013,65,Ibrutinib,用于难治复发,MCL,患者,:,总结,具有目前单药治疗中最佳的药物疗效,持续的,Ibrutinib,治疗,可使,CR,率随用药时间增长而升高,毒副作用小,仅,7%,患者因无法耐受药物毒性终止治疗,联合用药的研究正在进行中，研究人群包括初治,MCL,患者,Ibrutinib用于难治复发MCL患者:总结具有目前单药治,66,总结,总结,67,MCL,的展望,进一步阐明发病的分子机制,风险分层治疗,维持,/,巩固治疗,分子水平复发是否需要“抢先治疗”？,应用理想的药物，制订联合、合理有效的治疗策略,以,HiDAC,为基础的诱导治疗方案并序贯,ASCT,，仍是目前年龄、合适移植人群的首先治疗方案，但该治疗方案的地位正受到包括靶向治疗药物在内的非化疗药物治疗方案的挑战,MCL的展望进一步阐明发病的分子机制,68,谢谢！,Thanks!,谢谢！Thanks!,69,