抗击HBV耐药HIV治疗和耐药启示课件

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level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗击HBV耐药HIV治疗和耐药启示,11、战争满足了，或曾经满足过人的好斗的本能，但它同时还满足了人对掠夺，破坏以及残酷的纪律和专制力的欲望。查埃利奥特,12、不应把纪律仅仅看成教育的手段。纪律是教育过程的结果，首先是学生集体表现在一切生活领域生产、日常生活、学校、文化等领域中努力的结果。马卡连柯(名言网),13、遵守纪律的风气的培养，只有领导者本身在这方面以身作则才能收到成效。马卡连柯,14、劳动者的组织性、纪律性、坚毅精神以及同全世界劳动者的团结一致，是取得最后胜利的保证。列宁 摘自名言网,15、机会是不守纪律的。雨果,抗击HBV耐药HIV治疗和耐药启示抗击HBV耐药HIV治疗和耐药启示11、战争满足了，或曾经满足过人的好斗的本能，但它同时还满足了人对掠夺，破坏以及残酷的纪律和专制力的欲望。查埃利奥特,12、不应把纪律仅仅看成教育的手段。纪律是教育过程的结果，首先是学生集体表现在一切生活领域生产、日常生活、学校、文化等领域中努力的结果。马卡连柯(名言网),13、遵守纪律的风气的培养，只有领导者本身在这方面以身作则才能收到成效。马卡连柯,14、劳动者的组织性、纪律性、坚毅精神以及同全世界劳动者的团结一致，是取得最后胜利的保证。列宁 摘自名言网,15、机会是不守纪律的。雨果抗击HBV耐药：HIV治疗和耐药的启示广州市第八人民医院,唐小平 教授HIV和HBV的病毒学特点,探究性学习是一种新的学习方式，通过探究性学习，学生能够亲身体验和感受获取知识和能力的探索过程，发挥学生的学习主体作用，从而提高学生主动获取知识的能力，能有效地培养学生的创新精神和实践能力，提高学生的学习质量。,一个好的实验方案，不仅有利于教学，更有利于培养学生的思维能力和实验能力。根据现行的实验教材，探究性实验设计方案可划分为以下二种情况：,1.模仿探究,没有模仿就难以创新。如果学生从未见过教师有效地运用探究性实验去研究问题，那么他未必会掌握或相信自己也能去探究。因此，作为探究性实验的初期是应当以模仿作为必要手段的。,在探究性实验中的模仿，主要是要求模仿教师的思维序列而不是全部照搬，要给学生发展留有余地。模仿探究性实验的特点是：提出问题、教给方法、变通训练、自寻结论。这里应体现先仿后创、仿中见新。这同通常的实验培养方式是有区别的。过去在多数情况下，更多的是只注意学生做老师教过的实验，而且是在严格“把关”、诸多限制下去重复教师演示过的实验，这就影响了学生的创新意识和创造才能的发展空间。,刚接触化学的学生对化学仪器和实验基本操作都不了解，要让他们进行探究性实验几乎是不可能的。在教学过程中，教师为学生设计好探究性实验报。内容包括：提出问题、作出猜想、实验方案、实验步骤和现象、实验分析和总结、得出结论。学生通过实验报告和老师的示范实验，感知实施探究性实验的一般方法。,例如：当学生遇到探究性实验“探究镁的性质”时，学生几乎是无从下手。怎样让刚接触化学学习的学生成功地迈开他们探究实验的第一步呢？老师精心为他们设计了如下实验报告：,探究性实验镁的性质（学案）,提出问题：镁是一种重要的金属，它可能有什么性质？与铁、铜等常见金属的性质有什么相同和不同之处？,作出假设,制定实验方案：,（1）观察镁带的外观，试试看是否容易被折弯、扭断。,（2）用砂纸打磨镁带，它的外观有什么变化？,（3）用打磨好的镁带连接一节干电池和电珠，看看它是否能导电。,（4）取一段打磨好的镁带，用坩埚钳夹住，用酒精灯外焰加热。当镁带开始燃烧时移到石棉网上方，让它继续燃烧，观察燃烧的现象和燃烧后产物的状态。,（5）取另一段打磨好的镁带，放入食醋中，看看有什么现象发生。,进行实验，观察现象，作好记录。,分析、归纳、证实或否定猜想。,交流、讨论，得出结论：镁的性质有CD#10。,当学生一边观察老师的演示实验，感受探究的过程的同时，一边填写实验报告。在边观察、边模仿、边参与、边体验的过程中，学生感知了探究性实验，孕育了创新精神。,2.自主探究,在能力的培养过程中，传统教育往往向我们提出一个观点，那就是不论学生有多么强的能力，只能够解决学过的问题。一般说来，由于初中学生依赖性较强，从而在很大程度上缺少独创性。多年的实践使我们认识到，在学过和没有学过的知识之间，在原有知识领域到新知识领域之间没有学生不可逾越的鸿沟。只要教师能为学生构架起联系的桥梁，诸多认识问题是可以解决的，这正是进行探究性实验培养的关键，或许这种教育思想正是一条正确的改革途径。同时，也更适合现代化素质教育教学的重要手段。毕竟，自主探究可以充分发挥个人的想像能力和创新思维能力。,化学知识运用于实践是化学教学的最终目的，知识应用性实验不仅要完成教材中要求的化学实验，而且还要紧密联系实际，解决生活中的一些实际问题。这类实验首先由教师经过精心筛选，选择有代表性的符合学生实际水平的问题来进行探究。要求学生先设计出解决问题的方案，然后经过师生共同分析讨论，修改后进行实施，必要时由部分学生协作来完成。这类的探究性实验是对学生所学化学知识和化学实验操作技能的一次校验。,如氯化钠、碳酸钠、氢氧化钠的鉴别，可以设计为下列问题的实验进行探究：,（1） 鉴别酸、碱、盐用什么试剂。,(2)测定碳酸根离子用什么试剂。,(3) 测定氯离子用什么试剂。,(4)测定氢氧根离子用什么试剂。,通过对这类实验方案的探究，不仅提高了学生的知识应用水平，同时也让学生知道化学与我们生活实际及工农业生产有着密切的关系，化学就在我们的身边，研究化学并不神秘。同时要充分发挥化学实验的探究功能，进一步设计如燃烧和灭火、金属的活动顺序、气体和固体物质在水中的溶解、贝壳或鸡蛋壳与醋反应等探究性实验，引导学生思考、发现问题，解决问题。,教学实践中我们也体会到学生在探究实验过程中积极性非常之高、气氛活跃。经常运用此模式，可提高学生学习化学的兴趣和探究意识的加强，促进研究性学习的开展。,在整个物理教学过程中，初中物理教学是青少年进入物理知识宝库的入门和启蒙。初中物理教学直接影响着学生学习物理的态度，以及后期对物理学习毅力的养成。八年级学生刚接触这门新课时，虽然对物理学科的好奇心和学好物理的欲望都很强，但是，初中生意志力较为薄弱，知识面相对狭窄，随着知识难度的加深，一些学生对物理的热情日渐消退，成绩越学越糟，随之对物理学习产生畏惧心理。为了使八年级学生能够自然平稳地走上物理求学之路，轻松愉快地步入学习物理的正轨，笔者历经多年的教学实践，沉积一些初中物理教学的心得，在此交流一下，与大家共勉。,一、了解和掌握学生的心理特征，激发学生对物理的学习兴趣,“兴趣是最好的老师”。初中生正处在身心发育的旺盛时期。这个时期他们活泼好动、好奇心强，对各种事物都很感兴趣。针对这些特点，学习兴趣的培养、学习积极性的调动，在八年级物理教学中就显得特别重要。,1.上好第一节课，强化学生学习物理的初始印象,精心准备，上好第一堂物理课，是激发学生学习物理兴趣的关键。教师可充分利用多媒体设备，通过课件广泛介绍声、光、热、力、电等神奇的物理现象，让学生感性认识，产生视觉和听觉的惊奇与震撼，激发学生对物理现象的兴趣。课堂上，通过有针对性的提问或课堂作业等形式，使学生感受物理学就在我们身边，同时感受物理好学易学。在师生交流过程中，不失时机地向学生介绍我国科技发展史，人类科技的发展史，让学生了解物理学在社会发展和人类文明中所起的巨大作用，使之对物理科技产生自豪感和求知欲，帮助学生树立人生的奋斗目标，为后面的教学打下良好的基础。,2.加强实验教学，利用学生的切身感受激发学习兴趣,物理是一门以实验为基础的科学，课堂演示实验可以把抽象的、难以理解的概念和规律形象、直观、生动地展现在学生面前，从视觉和听觉方面给学生带来真切的感性认识。教师充分利用演示实验，让学生建立和理解物理概念和规律，从而激发学生的学习兴趣。当有趣的实验现象发生时，学生会惊讶、兴奋、眉飞色舞、兴趣盎然，产生解惑的求知欲，这时他们就会主动学习。同时，教师还可以充分调动学生感悟物理知识，让学生切身体会。比如，在探究影响蒸发快慢的因素时，可以让学生在手臂上擦拭酒精，通过扩大酒精表面积、吹气等方式来观察影响蒸发快慢的因素和皮肤温度变化的感受。学生通过自己的切身体会，印象也比较深刻，既能总结出物理规律，又可激发学生的学习兴趣。,二、变革和优化教学方法，提高物理教学效益,施教为学，为学而教。教学过程中，应体现学生的主体地位和教师的主导作用。为此，教师应采取有效的教学方法，培养学生物理思维，激发学生对物理学习的热情，为物理课堂教学实现跨越式发展而努力，以达成全面提高初中物理教学质量和学生物理学科素养提高的目的。,在新课程教学中，教师知识传授者的主体地位，将不断让位于师生互教互学，教师与学生将形成一个真正的“学习共同体”。教师除了参与、促进学生的学习之外，更重要的是对学生的学习给予指导，帮助学生制定适当的学习目标，并确认和协调达到目标的最佳途径；创设丰富、适宜的教学环境，激发学生的学习动机，培养学生的学习兴趣；建立一个接纳性的、支持性的、宽容性的课堂气氛；指导学生形成良好的学习习惯，掌握学习策略。作为教师，要及时了解并尊重学生的个体差异，满足多样化的学习需要，以人的发展为中心，强调学生的持续性发展，以全体学生为对象，重视每一位学生的发展；以全面发展为目标，强调学生的整体发展。这样不仅提高学生的听课质量，还能锻炼学生的语言表达能力以及与他人沟通交流的能力。,求知是辛苦的，教师在教学过程中必须启发学生“好之”、“乐之”，促使学生萌发对物理的热情，继而产生强烈的求知欲望，使学生在乐中求知。,三、规范并引导学生的学习行为，促进良好学习习惯的养成,初中阶段学生开始初步接触物理，教师教学的主要方向是提高学生对物理的学习兴趣，培养学生的物理思维，引导学生应用所学的物理知识解释生活中的物理现象，能够用物理方法解决问题。那么，要想做到这些，首先应该让学生养成一个良好的学习物理的习惯。,1.良好的课堂习惯是提高学习效率的重要保证,学生在物理学习中，预习好比火力侦察，明确本节课的目标，了解重、难点在哪里，带着疑问上课，才能收到事半功倍的教学效果。在日常上课的过程中，还要求学生利用“课前一分钟”准备好上课所需要的课本、练习册、作业、文具等，从而保证尽快进入听课状态。同时，要求学生在课堂上条理清晰地做好笔记，做笔记时要记录主要内容提要、补充内容及重难点、疑惑点等，课后回顾复习。,2.良好的实验习惯是学习物理的一个重要途径和方法,物理是一门以实验为基础的学科，物理实验是物理教学的一个重要组成部分。在实验教学中，教师应注意对学生进行实验指导和实验数据、现象分析指导。对实验中出现的问题要及时引导学生分析，要求学生手脑并用，会处理实验中的一般故障。对学生操作中不规范之处，要及时纠正，对实验中出现的异常现象，要求学生认真做好记录，尊重客观事实，实验后进行认真分析，给出科学解释。必要时要求部分学生重新实验，培养学生严紧而又科学的态度，养成良好的实验习惯。,3.养成勤思好问的学习习惯是培养和训练学生思维能力的保障,“学起于思”，学习的过程其实就是思考的过程。教学过程中，充分挖掘教材内在的智力因素，创设问题情境，激发学生“思和问”的求知欲，培养浓厚的学习兴趣，积极的探索精神，顽强的意志品质。为此，在教学上，教师应鼓励学生遇到问题时，要敢于开口求教；提问时不要有顾忌，不要因问题简单而想到可能会被老师批评或被别人讥笑，要打破沙锅问到底。教师要多用激励性的词语触动学生的心灵。如，“因为你肯思考，所以你的发言很精彩”、“你的想法真是与众不同”、“你的发言思维质量很高”、“你的作业是同学们学习的榜样”等等，让学生在榜样的影响下，养成勤于思考的良好习惯，这样有助于培养学生严谨的求学态度。,在物理教学过程中，充分挖掘教学资源，多渠道激发学生学习物理的兴趣，培养学生良好的物理学习习惯。学生一旦掌握科学的学习方法和养成了良好的学习习惯，那才是真正学会了学习，教师也就做到了：“教是为了不教，学是为了会学”。,抗击HBV耐药HIV治疗和耐药启示11、战争满足了，或曾经满,1,抗击HBV耐药：HIV治疗和耐药的启示,广州市第八人民医院,唐小平 教授,抗击HBV耐药：HIV治疗和耐药的启示广州市第八人民医院,2,HIV和HBV的病毒学特点,HIV,HBV,单链RNA胞膜病毒,部分双链DNA胞膜病毒,依靠,逆转录酶,复制子代RNA,依靠,逆转录酶,复制子代DNA,蛋白激酶在病毒蛋白合成中扮演重要角色,主要感染淋巴细胞，也广泛存在其它组织中,主要感染肝细胞，也存在于其它组织中,病毒RNA逆转录成DNA,整合到宿主CD4+T,淋巴,细胞基因组中长期存在,病毒DNA,形成稳定cccDNA 甚至整合到宿主细胞DNA中长期存在,HIV和HBV的病毒学特点HIVHBV单链RNA胞膜病毒部分,3,HIV-1 复制周期,HIV-1 复制周期,4,HBsAg,被膜,部分双链,DNA,A(n),感染性,HBV,病毒颗粒,(-)-,DNA,感染性,HBV病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA,多聚酶,逆转录酶,被包裹的前基因组,mRNA,Lai,et al.,J Med Virol,2000,HBV,病毒的复制周期,HBsAg 被膜部分双链 DNAA(n)感染性HBV病毒颗粒,5,HIV和HBV在基因组结构.复制特性和感染有一定的相似性,聚合酶RT区同源性高,特别是与dNTP结合的7个保守区域(包括A-G区),同源性更高,二. 具高复制能力,(HIV100亿/天, HBV1000亿/天),1.病毒多聚酶和单链RNA存在,多聚酶无校正功能,2.高突变率（10,5,碱基对/复制周期），因此以每天10,10-12,病毒生成，每一个碱基对都有可能发生突变, 同样,抗病毒治疗易产生耐药,3.同一病人中病毒复杂的基因型：准种,三. 宿主免疫应答不良形成慢性感染,1.相对平衡状态：高复制率和高清除率,2.HBV和HIV持续保存在宿主细胞内：不能彻底清除或治愈,HIV和HBV在基因组结构.复制特性和感染有一定的相似性聚合,6,抗HIV药物有多种类型，分别作用于不同的靶位点,NRTI：核苷类逆转录酶抑制剂 (1987),PI：蛋白激酶抑制剂(1995),NNRTI：非核苷类逆转录酶抑制剂(1996),Entry inhibitor：病毒黏附抑制剂(2003),CCR5受体阻断剂,整合酶抑制剂,抗HIV药物有多种类型，分别作用于不同的靶位点NRTI：核,7,抗HIV药物的作用靶位点及新批准的药物,Maturevirus,Maraviroc,病毒黏附抑制剂,逆转录酶 抑制剂,Etravirine,整合酶抑制剂,Raltegravir,蛋白酶抑制剂,Darunavir Tipranavir,抗HIV药物的作用靶位点及新批准的药物Matureviru,87,91,92,94,95,96,97,98,99,00,88,89,90,01,02,03,93,05,04,06,ddC,3TC,NNRTI,NRTI,PI,Entry inhibitor,ddI,IDV,SQR,LPV/r,TDF,NVP,DRV,TPV,T-20,ZDV,d4T,ABC,DLV,EFV,FTC,RTV,NFV,ATV,FPV,07,MVC,目前共23种独特的抗HIV药物被FDA批准上市,APV,87919294959697989900,目前有的抗HIV药物,Nucleoside Analogs,ddI, didanosine, VidexEC,ddC, zalcitabine, Hivid,AZT, zidovudine, Retrovir,d4T, stavudine, Zerit,3TC, lamivudine, Epivir,abacavir, Ziagen,FTC, emtricitabine, Emtriva,Nucleotide Analogs:,tenofovir, Viread,Non Nucleoside RT inhibitors,delavirdine, Rescriptor,nevirapine, Viramune,efavirenz, Sustiva,etravirine, Intelence,Protease Inhibitors,13. indinavir, Crixivan +/-r,14. saquinavir Invirase +r,15. ritonavir, Norvir,16. nelfinavir, Viracept,17. lopinavir +r, Kaletra,18. atazanavir, Reyataz +/-r,19. fos-amprenavir, Lexiva +/-r,20. tipranavir, Aptivus +r,21. darunavir, Prezista +r,Fusion Entry Inhibitors,22. enfuvirtide, Fuzeon,CCR5 Entry inhibitors,23. maraviroc, Selzentry,Integrase inhibitors,24. raltegravir, Isentress,目前有的抗HIV药物Nucleoside Analogs P,HIV耐药,原发耐药：ART治疗前存在耐药株,1,.,ART治疗前,其他治疗方案已选择出单药或多药耐药株,2.,耐药病毒株的传播,由于抗HIV药物广泛使用，在发达国家已达5%-20%,1-2,NRTI: 5.5-12.4%,3,NNRTI: 1.9-8.1%,3,PI: 2.7-6.6%,3,继发耐药：治疗过程中由于药物选择性压力存在而筛选出来的耐药。耐多药问题较常见。,Wheeler W, et al 14th conference on Retrovirueses and Opportunistic Infections Feb 25-28 2007 Los Angeles, CA Abstract 648,SPREAD Programme, AIDS. 2008; 22(5): 625-635,Martin S. et al Clinical Infectious Diseases 2008； 47: 266-85,HIV耐药原发耐药：ART治疗前存在耐药株Wheeler W,11,Secondary versus Primary (Transmitted) Drug Resistance,Wild Type Virus,Drug Resistant Virus,Secondary,DR,Primary DR,Failing Therapy,WT,Rx,Rx,HIV+ person not on treatment,Secondary versus Primary (Tran,12,中国HIV/AIDS 的原发耐药,Its as high as 15-27.8% among some high risk population,(FBD and IDU),中国HIV/AIDS 的原发耐药,抗HIV药物的治疗,起始HIV基因型耐药及药物敏感性分析(如果条件容许),采用高效抗逆转录病毒HAART治疗 (联合治疗),联合用药方案,2 NRTIs 1 NNRTI,2 NRTIs 1 PI,1. Scott M. Hammer, et al JAMA Aug 6, 2008 Vol 300, No.5 555-570,抗HIV药物的治疗起始HIV基因型耐药及药物敏感性分析(如果,14,耐药的检测方法,表型耐药（Phenotyping）,在不同药物浓度下(RT/PI)检测病毒的复制能力。,基因耐药（Genotyping）,检测病毒RT和PI基因突变,耐药的检测方法表型耐药（Phenotyping）,15,临床上耐药的检测,Indications for use of resistance testing have greatly expanded,Genotype preferred,Treatment naive: acute or chronic infection,Early virologic failure,Patient no longer on therapy,Phenotype, virtual phenotype, or combined phenotype/genotype preferred,High-level resistance to NRTIs or PIs on genotype,Multiple regimen failure with limited treatment options,临床上耐药的检测Indications for use of,16,HIV联合抗病毒治疗,抗病毒能力明显增加,HIV联合抗病毒治疗,抗病毒能力明显增加,17,HIV-1 dynamics after interruption of HAART,Davey RT, et al,PNAS 1999; 96:15109-14,Long-term suppression of HIV-1 by HAART does not confer on the host the ability to ultimately control viral replication once drug therapy is withdrawn.,How to deplete HIV virus from sequestered sites throughout the body ?,Off,HAART,HIV抗病毒治疗的长期性：终身治疗,约6070年,HIV-1 dynamics after interrupt,18,cccDNA完全清除需要多长时间,100%,0%,直接抗病毒,免疫应答,HBV DNA,维持阶段,检测限,抑制病毒复制,清除感染肝细胞,诱导阶段,核苷类似物,APC,CTL,NK,Lymphocyte,Th,B cell,PIFN,IFN,核苷类似物,抗病毒治疗耗竭病毒复制模板,cccDNA,需要,14.5,年,Florin,et,al. Romanian Journal of Gastroenterology,2005 Vol.14 No.4,373377,cccDNA完全清除需要多长时间100%0%直接抗病毒免疫应,19,同时加强依从性教育和管理,在开始HAART之前应与病人有,充分的交流,，让他们了解治疗的,必要性,、治疗后可能出现的,不适,、,坚持规律用药和,服药后必须进行定期检测的,重要性,，以及在发生任何不适时应及时与医务人员联系。同时要得到其,家属或朋友的支持,，以提高病人的,依从性,。,同时加强依从性教育和管理在开始HAART之前应与病人有充分的,20,依从性与治疗成功的关系,From Peterson et al, 6th Conf ROI 1999 abstr #92,70%,90-95%,95%,70-80%,80-90%,依从性的百分比,患者,VL,低于400拷贝的百分比,依从性与治疗成功的关系From Peterson et al,21,1992,2008 and beyond,IFN alfa,ADV,LdT,1998,2002,2005,ETV,PegIFN alfa-2a,TDF,Clevudine,2006,目前只有两类抗HBV药物：干扰素和核苷类似物,至2008年，共7种抗HBV药物被批准,19922008 and beyond IFN alfa,HBV耐药问题,HBV抗病毒药物耐药发生率,Lmd治疗4年70%左右,Ldt 2年22%,ADV治疗5年29%,交叉耐药问题, 耐药会影响后续治疗,多药耐药问题,原发耐药问题？,耐药株的传播及免疫计划的威胁,HBV耐药问题HBV抗病毒药物耐药发生率,Lmd治疗4年70,23,LMV,单药治疗,?,M204V/I,L180M,A181T/V,V214A/Q215S,X,LdT/,克里夫定,X,ADV,ADV,X,X,LdT,T184S,X,ETV,T184G/S202I/M250V,L80V/I,X,ADV,A194T,A181T/V,S. Locarnini el at. Journal of Hepatology 2007, S1, V46, S192; Abstract 505,LMV,耐药影响后续治疗效果,LMV单药治疗?M204V/IL180MA181T/VV21,24,所以应重视HBV耐药管理策略,挽救治疗,预测耐药,预防耐药,目前观念是“耐药管理的时间关口前移”,从挽救治疗,预测耐药”前移”到预防耐药,所以应重视HBV耐药管理策略挽救治疗目前观念是“耐药管理的时,25,PCR,杂交,ALT,HBV DNA,病毒学突破,临床耐药,生化学突破,6,12,月数,Santantonio et al, 2002,时间,晚期挽救治疗,早期挽救治疗,预测耐药,预防耐药,耐药管理前移,抗病毒药物治疗,耐药管理时间关口前移,PCR杂交ALTHBV DNA病毒学突破临床耐药生化学突破6,26,预防耐药胜于治疗耐药,预测耐药和挽救治疗需要准确的HBV DNA监测和及时修正治疗方案-临床实际-目前仍在采用晚期挽救治疗,耐药突变可以长期保存-cccDNA存在耐药突变报道,耐药突变可能导致与后续治疗药物的交叉耐药,医学界通用原则：预防胜于治疗,预防耐药胜于治疗耐药预测耐药和挽救治疗需要准确的HBV DN,如何预防耐药,没有病毒复制 没有耐药发生,方案一.初始单药治疗,使用强效和耐药率 最低的药物, 获得最大限度和持续的病毒抑制,方案二.初始联合治疗,联合两种疗效或作用机制不同药物,提高持续抗病毒的能力,最大限度的减低耐药(但目前暂不实施),如何预防耐药没有病毒复制 没有耐药发生 方案一.初始单药,HBV联合抗病毒治目前暂不能实施,一. HBV药物,：,目前,只针对HBV多聚酶一个靶位点,只有单一的抗病毒药物,二. HBV联合抗病毒治疗,目前仍无长期良好的临床数据,三. 其他现实问题:,1. 费用增加：cost-effectiveness,2. 交叉耐药,3. 联合治疗,药物毒性：长期安全性,缺乏妊娠安全性数据,HBV联合抗病毒治目前暂不能实施 一. HBV药物：,29,如何避免耐药,高耐药基因学屏障,狭窄的潜在复制区,对依从性可容性大,如何避免耐药高耐药基因学屏障,30,药物类别,基因屏障（GB）*,无增强剂的PI,1,NNRTI,1,NRTI,1,融合酶抑制剂,1,有增强剂的PI,38,高耐药基因学屏障,0 MU,1 MU,2 MU,3 MU,4 MU,0 MU,1 MU,ARV药物耐药，病毒复制逐渐增强,ARV药物耐药,病毒复制逐渐增强,药物类别基因屏障（GB）*无增强剂的PI1NNRTI1NRT,31,狭窄的选择压力区,第2天，长半衰期药物仍存在低浓度（单一治疗）,NNRTI低基因屏障和长半衰期对耐药发展 的关联,举例,:,初治患者中的病毒野生株：比较,Kaletra,和,EFV,的,pK,0,药物浓度,IC,变异株,IC,野生株,最后剂量,Days,Kaletra,Efavirenz,选择压力,区,Day 1,Day 2,Adapted from Taylor S,et al. 11th CROI, San Francisco 2004, #131,狭窄的选择压力区第2天，长半衰期药物仍存在低浓度（单一治疗,32,依从性可容性大,1634例患者(19962003),根据处方计算和统计依从性,95% 或95%,606例患者(37%)可检测出病毒,结论：依从性95%时，,非增强PIs和NNRTIs与病毒血症关联,但与增强Pis无关,Hazard ratios,Boosted PI,NNRTI,PI,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,Gross R,et al. 13,th,CROI, Denver 2006, #533,依从性可容性大1634例患者(19962003) Haza,33,小,结: HIV耐药处理的经验告诉我们什么？,HBV耐药病毒株传播是可能的，必须高度重视耐药问题，以免造成严重公共卫生问题,起始有条件做基因型或表型检测，选择敏感和高效抗病毒药物, 增加耐药屏障,长期（终身？）治疗,提高依从性：HBV治疗中出现病毒学突破30%与依从性有关,核苷类药物单药使用易引起耐药，开发多靶位点抗病毒药物，联合不同靶位点药物是抗击HBV耐药的重要策略,目前抗HBV药物只有两类，要着眼长期抑制HBV复制的治疗目标，根据正确耐药管理策略,保证长期抗病毒的疗效,小结: HIV耐药处理的经验告诉我们什么？HBV耐药病,34,谢 谢 !,谢 谢 !,35,66,、节制使快乐增加并使享受加强。,德谟克利特,67,、今天应做的事没有做，明天再早也是耽误了。,裴斯泰洛齐,68,、决定一个人的一生，以及整个命运的，只是一瞬之间。,歌德,69,、懒人无法享受休息之乐。,拉布克,70,、浪费时间是一桩大罪过。,卢梭,66、节制使快乐增加并使享受加强。德谟克利特,36,