DMARDs的临床进展暨艾拉莫德联合用药的介绍--课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,DMARDs,的临床进展暨艾拉莫德联合用药的介绍,DMARDs的临床进展暨艾拉莫德联合用药的介绍,1,RA,发病率,:,0.4%,我国患者近,500,万,女性多发 致残率高,(R,heumatoid,A,rthritis,，,RA),类风湿关节炎,2,年内,50%,出现关节破坏,3,年内,70%,关节破坏,是易导致残疾、威胁人类健康的重大疾病,早期诊断早期规范治疗是改善预后的关键因素,RA发病率: 0.4% 我国患者近500万女性多发 致残率高,亚临床前，免疫异常：,可能终止，或保持在亚临床阶段,疾病进展，小的河流形成，最初症状出现,出现叉流，可以消失，部分患者永远不发展成完全,RA,，可以缓解,另一条形成河流，发展成明确的,RA,部分患者可以实现不治疗缓解,另一部分发展温和，进展慢，非破坏性,RA,大部分患者凶猛发展，湍流，关节不可逆损伤,最终形成瀑布,残疾，死亡率高,亚临床前，免疫异常：可能终止，或保持在亚临床阶段疾病进展，小,3,RA,达标治疗策略,活动性,RA,缓解,持续缓解,持续低活动度,疾病低,活动度,如病情加重,则调整治疗,根据疾病活动,度调整治疗,主要,目标,每,3,6,个月评估,病情活动度,每,1,3,个月,应用疾病活动度评估,方法评估病情,根据疾病活动,度调整治疗,如病情加重,则调整治疗,替代,目标,RA达标治疗策略活动性RA缓解持续缓解持续低活动度疾病低如病,4,2013,更新版,EULAR,指南推荐,首要原则,对,RA,患者的治疗应以最优疗法为目标，且必须由患者和风湿科医生的共同协商制定,风湿专科医生应当是,RA,患者的主要诊疗医生,RA,可带来较高的个人、社会和医疗负担，风湿科医生在制定治疗策略时应充分考虑上述因素,2013更新版EULAR指南推荐首要原则,5,2013,EULAR,治疗,RA,指南,更新要点摘要,推荐,1,：,RA,一旦诊断,尽早,开始,DMARDs,治疗,推荐,4,：,MTX,应该为活动性,RA,患者的首选药物。,推荐,5,：,MTX,有禁忌时，应该首选,来氟米特或柳氮磺吡啶,。,推荐,6,：,DMARDs,未治疗过患者，不管是否使用激素与否，应该考虑,传统,DMARD,单药或联合治疗,。,推荐,8,：初始传统,DMARD,治疗不能达标时，,-,没有预后不良因素，更换为另一种传统,DMRAD,治疗,-,有预后不良因素时，考虑生物制剂,DMARD,治疗。,5 Josef,SS. EULAR Recommendations for the Management of Rheumatoid Arthritis-2013 update. June 15,2013, EULAR annual meeting, Madrid, Spain.,2013 EULAR治疗RA指南更新要点摘要推荐1：RA一旦,6,RA,患者的一线治疗：,DMARD,生物制剂在,RA,患者中的适用人群：,DMARD-IR,如存在不良预后因素，则应考虑加用一种,bDMARD,包括托珠单抗、阿巴西普和利妥昔单抗都可以作为一线,bDMARD,新的靶向合成,DMARD,托法替尼,(,国内尚未上市,),可作为生物制剂失败后的三线方案,RA患者的一线治疗：DMARD,7,艾拉莫德与,MTX,联用的疗效如何？,以,MTX,为核心的,DMARDs,联合用药是治疗,RA,的基础,方案,艾拉莫德,MTX,疗效？,艾拉莫德作为新型的小分子,DMARD,，在,2012,年,EULAR,会议被誉为最有前景的三个小分子化合物之一，与,MTX,的联用方案备受关注！,艾拉莫德与MTX联用的疗效如何？以MTX为核心的DMARDs,8,2013 Mod Rheumatol,上发表的最新临床结果提供了艾拉莫德和,MTX,长期联用（,52,周）的临床证据,2,研究,设计,（,随机,、双盲，安慰剂对照，,24,周后开放标签的临床,研究）,2,Masako H. Safety and efficacy of combination therapy of iguratimod with methotrexate for patients with,active,rheumatoid,arthritis with an inadequate response to methotrexate: An open-label extension of a,randomized,double-,blind, placebo-controlled trialJ.,Mod Rheumtol, 2013; Early Online:19.,MTX,治疗失败,RA,Screening,6-Months,MTX 6-8mg/w (N=88),前四周，艾拉莫德,25mg/d,艾拉莫德,50mg/d+MTX 6-8mg/w (,N=164,),Randomization,2:1,Day 1,主要评价终点,ACR20,Double-blind,Open-label,Treated (N=266),12-Months,主要评价终点,ACR20,艾拉莫德,50mg/d+,MTX 6-8mg/w (,N=218,),2013 Mod Rheumatol上发表的最新临床结果提供,9,研究发现,，艾拉莫德,+,MTX,治疗,24,周，对主要疗效指标的改善作用显著优于安慰剂,+MTX,组（即单用,MTX,）,P0.001,P0.001,P0.01,研究发现，艾拉莫德+MTX治疗24周，对主要疗效指标的改善作,10,Response Rate (%),IM,IM,PM,IM,*,*,*,*,*,P,0.05,（,IM vs PM,）,Ishiguro N, et al. Mod Rheumtol,2012 online first,疗效曲线概览,Response Rate (%)IMIMPMIM*,11,研究发现，二者,联用,52,周的,ACR20,与,24,周相似，,但,ACR50,和,ACR70,的改善显著优于,24,周,缓 解 率,(%),NS,：无显著性,NS,P=0.003,P=0.048,IGU + MTX,研究发现，二者联用52周的ACR20与24周相似，但ACR5,12,研究发现,，,PLA+MTX,组在,28,周转为,IGU+MTX,治疗后，其,ACR20,、,ACR50,和,ACR70,与,24,周,相比，均得以显著改善,(PLA/IGU),+ MTX,P0.001,P0.001,P0.001,研究发现，PLA+MTX组在28周转为IGU+MTX治疗后，,13,艾拉莫德与,MTX,长期联用，,持续降低了患者的疾病活动度,与,0,周相比，联用,24,、,52,周显著减少了重度疾病活动性的患者比例，提高了缓解和低疾病活动性的患者比例（,P0.001,）,在缓解患者比例上，尽管,52,周和,24,周没有显著差异，但在数值上有所增加,艾拉莫德,联用,MTX 0,、,24,和,52,周缓解、低、中和重度疾病活动性的患者百分比,(%),艾拉莫德与MTX长期联用，持续降低了患者的疾病活动度与0周相,14,(PLA/IGU)+MTX,组在,28,周转用艾拉莫德治疗后，大幅降低了疾病,活动性，提高缓解,患者的比例,与,0,、,24,周相比，,52,周的重度疾病活动性患者比例显著减少（,P0.001,和,P=0.012,），且缓解和低疾病活动性患者比例也显著高于,0,和,24,周（,P0.001,）,单用,MTX,治疗,患者联用艾拉莫德前后,的缓解、低、中和重度疾病活动性的患者百分比,(%),P0.001,P0.001,(PLA/IGU)+MTX组在28周转用艾拉莫德治疗后，大幅,15,安全性数据,显示,，艾拉莫德与,MTX,联用,24,周不增加主要不良反应的发生,24,周的主要不良反应发生率,(%,),安全性数据显示，艾拉莫德与MTX联用24周不增加主要不良反应,16,艾拉莫德,与,MTX,联用,24,周不,增加严重不良事件的,发生,24,周的严重不良事件发生率,(%),艾拉莫德与MTX联用24周不增加严重不良事件的发生24周的严,17,单用,MTX,治疗的患者联用艾拉莫德后，也不,增加严重不良事件和致治疗中止不良事件的发生,单用,MTX,治疗患者转用艾拉莫德前后的严重不良事件和致治疗中止不良事件的发生率,(%),单用MTX治疗的患者联用艾拉莫德后，也不增加严重不良事件和致,18,文献证明,LEF,联用,MTX,增加肝脏毒性,2,24,周的肝功能不良事件发生率,(%),P0.001,2 Joel M. K. et al. Ann Intern Med. 2002, 137: 726-733.,LFE,：来氟米特,PLA,：,安慰剂,文献证明LEF联用MTX增加肝脏毒性224周的肝功能不良,19,不同于,LEF,，艾拉莫德与,MTX,联,用不增加肝脏毒性,以,MTX,为核心的,DMARDs,联合用药，最受关注的安全问题是肝脏毒性,最新临床结果提供了艾拉莫德与,MTX,联用所致肝酶升高事件的相关数据,1,1-24,周,1-52,周,29-52,周,IMD+MTX,(n=164),(PLA/IMD)+,MTX(n=88),IMD+MTX,(n=164),(PLA/IMD)+,MTX(n=68),AST,50U/L,且,100U/L,15(9.1),5(5.7),22(13.4),4(5.9),100U/L,1(0.6),1(1.1),4(2.4),0(0.0),ALT,50U/L,且,100U/L,12(7.3),10(11.4),21(12.8),6(8.8),100U/L,2(1.2),1(1.1),7(4.3),1(1.5),AST,和,ALT,50U/L,且,100U/L,8(4.9),3(3.4),12(7.3),4(5.9),100U/L,0(0.0),0(0.0),3(1.8),0(0.0),不同于LEF，艾拉莫德与MTX联用不增加肝脏毒性以MTX为核,20,由,上述数据,可知，艾拉莫德与,MTX,联用,24,周不,增加,肝酶升高不良事件的,发生,24,周的肝酶升高不良事件发生率,(%),由上述数据可知，艾拉莫德与MTX联用24周不增加肝酶升高不良,21,单用,MTX,治疗的患者联用艾拉莫德后，也不,增加,肝酶升高不良事件的发生,单用,MTX,治疗患者转用,艾拉莫德,前后的肝酶升高不良事件发生率,(%),单用MTX治疗的患者联用艾拉莫德后，也不增加肝酶升高不良事件,22,MTX,治疗失败,RA,Screening,6-Months,MTX 10-15mg/w,(N=133),LEF10mg/d,MTX 10-15mg/w,(N=130),Randomization,1:1,Day 1,主要评价终点,ACR20,Double-blind,Open-label,Treated (N=263),12-Months,主要评价终点,ACR20,LEF10mg/d,MTX 10-15mg/w,(,N=200,),MTX,和,LEF,联用的同样研究方案,Joel M.K. et al. Ann Interm Med,2002;137:726-733,MTX治疗失败RAScreening6-Months MTX,23,P0.001,Joel M.K. et al. Ann Interm Med,2002;137:726-733,MTX+LEF,联用,24W,肝酶异常的发生率高达,31.5%,P0.001 Joel M.K. et al. Ann I,24,小结,艾拉莫德与,MTX,长期联用，疗效持续,。,艾拉莫德联用,MTX,可显著提高疗效，逆转单用,MTX,改善不佳患者的,疗效，患者越早使用，越快得到缓解。,艾拉莫德联用,MTX,不增加主要不良反应、严重不良事件的发生；不增加肝脏毒性，安全耐受,小结艾拉莫德与MTX长期联用，疗效持续。艾拉莫德联用MTX可,25,适应症：,活动性类风湿关节炎,用法,用量：,口服。一次,25mg,（,1,片），饭后服用，一日,2,次，早、晚各,1,次,。,艾得辛的说明书修订完毕，原先的,24,周,限制已经去除,适应症：活动性类风湿关节炎艾得辛的说明书修订完毕，原先的24,26,