临床药理学总论研究生课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,临床药理学总论研究生,41、俯仰终宇宙，不乐复何如。,42、夏日长抱饥，寒夜无被眠。,43、不戚戚于贫贱，不汲汲于富贵。,44、欲言无予和，挥杯劝孤影。,45、盛年不重来，一日难再晨。及时当勉励，岁月不待人。,临床药理学总论研究生临床药理学总论研究生41、俯仰终宇宙，不乐复何如。,42、夏日长抱饥，寒夜无被眠。,43、不戚戚于贫贱，不汲汲于富贵。,44、欲言无予和，挥杯劝孤影。,45、盛年不重来，一日难再晨。及时当勉励，岁月不待人。临床药理学Clinical Pharmacology潍坊医学院药理学教研室,史立宏 总 论主要内容：,临床药理学概念、发展概况、主要研究内容和主要职能,临床试验、期的主要内容,临床药理试验设计的主要方法,人体试验必须遵循的最高宗旨和根本原则,在农村中学美术教学中，虽然每个班级人数不算太多，但是学生的基础水平差异大，随着新课标的改革，教学内容和方式都必须重新调整，寻找新的教学方法。为此，在教学中，我进行了美术分类教学探究。,一、美术分类教学作用,所谓分类教学就是学生的基础水平差异大，对于美术基础不同的学生施分类教学，使每个学生都能在原有的基础上得到发展，较好地解决对美术产生畏惧心理以及对自己的画画水平有自卑心理问题，从而达到总体教学目标。,二、美术分类教学实施,（一）学生层次分类,在中学开学的第一堂课，教师可以安排学生根据自己的爱好和兴趣各自取题交一份作业，可以通过这份作业来了解学生大致的绘画水平。然后与学生面对面交流，更加准确地掌握学生对于绘画的热爱程度以及他们对于未来发展的规划。美术基础好，而且在美术方面有一定天赋，学习成绩较好的学生可以作为A类学生，视为优等类；美术基础好而且在美术方面有一定天赋的，但成绩一般的学生可以作为B类学生，视为重点培养类；美术基础一般，成绩好的学生可以作为C类学生，主要用美术来陶冶情操，鼓励他们在美术方面有所发展；美术基础差、成绩一般的学生作为D类学生，主要是提高他们的学习兴趣。,（二）目标层次分类,按照美术教学大纲的要求，教师要根据教材的特点，并且以不同类的学生实际情况为出发点，使教学目标层次化，即分为所有学生都能达到中等层次，对少数学有余力的学生达到较高层次。具体来说，对于D类学生，只要求他们掌握最基本的美术知识；对于B、C类学生来说，他们不仅要掌握好基本的美术知识，还要提高自己的综合美术技能；而对于A类的学生来说，要充分发挥出他们潜在的美术天赋，还要对其思维的创造力进行培养。,（三）教学层次分类,教师在设计教学中注意倾斜度，开始“小步子慢速度”有助于学困生对基础知识的掌握，然后逐步放开，增加一些综合性、灵活性的问题，最后鼓励学生自己提出问题，通过讨论解决。根据不同的分类层次可以把学生的课桌按区域划分，让学生自己布置课桌的排列。对于所有学生都要求掌握的基本知识，要用深入浅出的方式进行讲解，识记性的知识只要让学生听懂即可。这样的时间占整个教学过程五分之一左右。要对不同类别的学生进行差异分类教学，通常采取由浅入深的教学方式来对美术专业知识进行讲解，讲解占所有教学时间的二分之一即可。剩下的时间就可以要求学生根据自己对知识的理解来完成作业，通常只是教师选择一个主题，由学生进行自由地发挥。,（四）作业层次分类,作业布置只有层次分类，才能满足基础知识不同、智力因素各异的每类学生。对D类学生布置作业分量要少、难度要低，以模仿性、基础性，娱乐性为主，完成课堂作业即可，以加深对基础知识的掌握。对B、C类学生要求在老师设定主题的前提下，可以在课堂上多完成一份与本课主题相关联的作业，主要训练学生灵活运用基础知识的能力。对A类学生可以布置稍有难度和深度的课外作业，增强作业的开放性，在释放兴趣的过程中培养学生的复合思维能力和创新能力。同时要鼓励中等生和学困生做较高层次的作业，创设取得成功的机会，使不同层次的学生都能“跳一跳，摘到桃子”。,例如，教师可以布置以校园为主题的绘画作业，首先要让所有的学生表达自己的观点和看法，并且引导学生对怎样从大处着笔、从小处入手进行积极讨论，鼓励学生在实际的生活中寻找灵感，从而在大脑中形成基本的构思。对于D类学生，只要求可以完成教师布置的作业即可，但是对于其他类的学生，就需要进行积极地引导，使得学生对创作的主题进行深入理解，分析和思考，不断深化主题的内容和创作的思路没，达到对主题进行创作和进一步升华的目的。对于A类学生，在对其进行以上的指导和要求的同时，还要求他们在此基础上，要灵活地使用各种绘画工具、材料和表现手法，从更深的层次来表达对主题的理解。,总之，在农村中学美术分类法实施中，教师要尊重每一个学生的想法，平等对待，以此激发学生的学习兴趣和积极性，关注学生个体差异性，因材施教，培养学生的合作、团结精神，使学生们都能得到良好的发展和学习的进步。,随着时代的发展与科技的日新月异，中学语文教学正在经历一场深刻的变革。以多媒体为代表的现代信息技术手段以图文并茂、声像俱佳、动静结合为主要特点，对于教学效果的优化至关重要。结合教学实践，从学生兴趣的激发、学生个性体验的获得与想象力的培养出发，论述多媒体辅助教学的优势。,随着科技的发展与教育形势的发展，课堂教学现代化是教育发展的必然趋势。以多媒体为代表的现代信息技术逐渐得到广大教育界人士的一致认可，而被广泛地运用于教学实践中。对此新课程改革标准明确提出：在课堂教学中要充分利用计算机等现代教学技术手段，以此激起学生对学科浓厚的学习兴趣。多媒体辅助教学手段除具有传统教学手段的优点外，从全新的角度多层次、多方面地来呈现教学信息，具有其他教学手段所不可比拟的优势，这是课堂教学改革的必然趋势。,语文是初中的一门重要学科，培养学生较高的语文素养在学生一生中起着至关重要的作用。然而长久以来受应试教育的影响，语文教学处于一种非常尴尬的局面，学生学习兴趣低下，学习动力不足，教学效果不尽如人意。在教学中有了多媒体辅助教学的加盟，为语文教学注入新鲜血液，带来一片生机，从而收到良好的教育教学效果。笔者结合多年的教学实践与探索，对初中语文教学中运用多媒体辅助教学的优势进行简要论述。,1 巧妙导入，激发学生学习兴趣,托尔斯泰说过：“成功的教学需要的不是强制，而是激发学生的兴趣。”兴趣是学生学习的强大的内在动力，学生只有对学习具有浓厚的兴趣，才可以在心里产生想学、愿学、乐学的主观意愿，才能表现出积极的学习行为，这是教学取得成功的重要前提。在教学中，教师要将学生兴趣的激发与培养贯穿于整个教学过程，让学生对学习始终保持高昂的学习情绪与振奋的内心状态。,导入是课堂教学的起始环节，也是教学中至关重要的一环。教育心理学对导入环节在教学中的作用作出明确的论述，指出：“好的导语像磁石，能把学生分散的思维一下子聚拢起来；好的导语又是思想的电光石火，能给学生以启迪，提高整个智力活动的积极性。”教师可以充分利用多媒体图文并茂的特点，用多媒体来导入新课，在最短的时间内集中学生的注意力，使学生的注意力与兴奋点迅速集中在所要讲授的知识上，从而使学生带着最佳的学习与思维状态主动地参与到教学中来。多媒体具有化无形为有形、化抽象为形象、化微观为宏观、化静态为动态的特点，因此在教学中笔者利用多媒体进行对比、转化、定格、夸张、叠合等，呈现事物的本质属性，演绎事物的发展过程，从而吸引学生的有意注意力，使学生获得直观形象的感受，从而激起学生强烈的学习热情与主动的学习动机，由此在课堂教学导入阶段为课堂教学的成功打下坚实的基础。,如在学习小石潭记这一课时，由于作品的创作年代离学生的生活年代较为久远，学生理解起来具有一定的难度。如果采用传统的教学手段，开篇直入，学生往往很难对这些枯燥的文言文产生学习的激情与动力，这无疑不利于教学质量的提高与学生能力的培养。课前笔者利用互联网收集大量的关于小石潭美景的图片、图像等，制作成精美的多媒体课件，课上播放课件，以图文声像来综合呈现教学信息，优美的图片、动听的音乐、动态的画面、鲜艳的色彩、流动的文字，给了学生完美的视听感，这样学生从直观的画面、动态的视频与优美的音乐中切身感受到小石潭的清、幽、雅，体会到作者在小石潭边乐忧相间的心情。如此富有趣味性、艺术性与情趣性的教学情境，为学生提供了丰富的外部刺激，为学生营造了愉悦的教学氛围，从而使学生带着强烈的好奇心与求知欲投入到积极而主动的学习中来。,2 渲染气氛，加强学生的个性体验,现行语文教材所选入的文章都是名篇佳作，体裁广泛、内容丰富，具有较强的思想性、情感性与意境性，语言有着极强的表现力与形象性。文章不是无情物。教学的重点不仅在于让学生学会遣词造句，学会作者的布局谋篇，更要让学生透过文字，体会到文字所隐含的深层次的含义。同时，教师所面对的学生不是工厂里生产的零件，具有标准的模式，他们是一个个鲜活的个体，有着自己独特的思维方式与见解，有着独特的内心世界与情感世界。教师进行教学的目的就在于发挥学生的个性，让学生获得独特的情感体验，达到对文本深层次的理解。但是采用传统的教学手段，采用平白的语言描述，会使得原本生动活泼的课堂教学变得如一潭死水，激不起一丝的涟漪，学生对文本的理解也只会局于表面，囿于教参，仅限于对文本标准化的理解。,音乐是一种灵动的艺术，让音乐在课堂教学中流淌，教学就被赋予生机与活力，课堂教学有了五彩的音乐符号，更能深化意境，渲染气氛，往往会取得语言所不能表达的效果。因此，笔者在教学中充分利用多媒体的视听效果，在课前收集与文本内容相关的音乐，课上适时播放给学生，为学生营造一种切合文本的“气场”与“情场”，从而将学生带入文本所描述的意境中，使学生更能深入作者的内心世界，站在作者的角度来看待文本，实现对文本的真正解读，获得独特的个性体验。,3 创设情境，启发学生想象力,随着新课程改革的全面推进，对学生的素质也提出更多更高的要求。教师在语文教学中要摆脱传统的以知识传授为主的教学弊端，实现三维教学目标的顺利达成。在学生的语文素养中思维能力与想象能力是其中极为重要的部分。正如爱因斯坦所说的：“想象比知识更重要，因为知识是有限的，而想象力概括着世界上的一切，而且是知识进化的源泉。严格地说，想象力是科学研究的实在因素。”想象力是现代社会中学生所必须具备的素质，是创新的重要资源。多媒体可以突破时空的限制，为学生提供大量形象可感的材料，可以给学生以无限遐想的空间，使得学生的思维得以暴露，个性得以张扬，驰骋于知识的海洋，从而获得更多的见解与体会。在这样的学习情境中学生才能有所突破，有所创新，才能学有兴致，学有成效。,语文学科具有独特的特点，在培养学生想象能力方面具有得天独厚的优势。教材中的一些文学作品，有着优美的意境、典型的形象、深邃的意蕴，这是都是引导学生进行想象与联想的重要契机。因此，教师在教学中要充分利用多媒体为学生营造利于发挥想象的教学情境，为学生的想象“留白”，以有效培养学生的想象能力。,如在学习听潮一课时，大部分学生并没有亲身经历过，这对于学生理解文本所描写的富于变化的海潮流的三个阶段造成很大的困难。因此，笔者在教学中充分利用多媒体课件向学生播放相关的视频片断，使学生充分调动已有的生活积累，充分发挥想象，想象落潮、潮起、高潮三个阶段，如临其境，如闻其声，如见其形，从而深刻地体会到大海之美，,4 结语,总之，多媒体辅助教学具有巨大的优势，在课堂教学改革中具有极其重要的作用，是现代教育形势发展的必然趋势，但目前仍处于探索阶段。作为新时代的教育工作者，要认真学习新课程改革理念，提高运用现代信息技术的能力，科学合理地运用多媒体，让现代教育下的初中语文课堂教学在多媒体教学下扬帆远航。,临床药理学总论研究生41、俯仰终宇宙，不乐复何如。临床药理学,1,临床药理学,Clinical Pharmacology,潍坊医学院药理学教研室,史立宏,临床药理学Clinical Pharmacology潍坊医,2,总 论,主要内容：,临床药理学概念、发展概况、主要研究内容和主要职能,临床试验,、,、,、,期的主要内容,临床药理试验设计的主要方法,人体试验必须遵循的最高宗旨和根本原则,总 论主要内容：,3,clinical pharmacology,：,药理学的分支，是研究药物在人体内的作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述药动学、药效学、,毒副反应的性质和机制,及,药物相互作用的规律,等。,概念,clinical pharmacology：,4,促进医药结合,基础与临床结合,指导临床合理用药,推动医学与药理学发展,目 标,促进医药结合目 标,5,主要任务,对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测,(TDM),调整给药方案，安全有效的使用药物；,监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全；,通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗,主要任务对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测,6,第,1,节 临床药理学发展概况,第1节 临床药理学发展概况,7,临床药理学总论研究生课件,8,一、国外临床药理学的发展简介,概 述,20,世纪,30,年代 提出,临床药理学,概念,1947,年 美国首次授予临床药理学代表人物,Harry Cold,教授为院士,1954,年美国,John Hopkins,大学建立第一个临床药理室,1972,年 瑞典卡罗林斯卡,(Karolinska),医学院附属霍定,(Huddings),医院建立的临床药理室接纳各国学者进修,一、国外临床药理学的发展简介概 述,9,19,世纪,60-70,年代各国先后成立,临床药理学会,国际药理联合会,(IUPHAR),为了促进临床药理学,的发展特地建立了,临床药理专业组,1980,年 英国 第一届,国际临床药理学与治疗学,会议，以后每,3,年,召开一次。,机构建设及国际会议,机构建设及国际会议,10,二、我国临床药理学的发展简介,1,、建立临床药理研究机构,1980,年 卫生部在北医成立,临床药理研究所,1984,年 卫生部相继建立,临床药理培训中心,1980,年以来全国先后在北京、上海、,安徽,、江苏等地筹建,临床药理研究或教学组织机构,二、我国临床药理学的发展简介1、建立临床药理研究机构,11,2,、学术机构、专著、学术交流,1982,成立了,“,中国药学会药理学会临床药理专业委员会,”,，,出版著作,临床药理学,上、下册，徐叔云主编,),临床药理学,李家泰主编,临床药理学,徐叔云主编,1985,年，经国家科委批准,中国临床药理学杂志,创刊。,自,1979,年以来，先后举行了,7,次,全国性的临床药理学术研讨会。,2、学术机构、专著、学术交流1982 成立了“中国药学会药理,12,3,、建立药物临床研究基地,1983,年以来先后组建了多个卫生部临床药理基地。,国家药物临床研究基地汇集了,药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计,等学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的临床药理专业队伍。,国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原有的法规与技术指导原则，组建了,药品审评专家库,。,3、建立药物临床研究基地1983年以来先后组建了多个卫生部临,13,第,2,节 临床药理学研究的内容,第2节 临床药理学研究的内容,14,研究内容,药效学研究,药动学与生物利用度研究,毒理学研究,临床试验,药物相互作用研究,研究内容药效学研究,15,一、药效学,(pharmacodynamics),研究,药效学：研究药物对人体,(,包括老、幼、正常人与病人,),生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。,药物人体,一、药效学(pharmacodynamics)研究 药效学：,16,药 物,机 体,药物效应动力学,（药效学）,药物代谢动力学,（药动学）,作用、作用机理,吸收、分布、,代谢、排泄,药 物机 体药物效应动力学药物代谢动力学作用、作用机理吸收、,17,靶点,结合,药物,机体生理、,生化功能或,形态的变化,效应,药理作用,(,action),作用机制,(action mechanism),兴奋,exicitation,抑制,inhibition,靶点药物机体生理、效应药理作用(action) 作用机制兴奋,18,药效学研究目的,确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用；,观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系。,药效学研究目的确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身上能得到最,19,量反应量效曲线,ECmin,EC50,Emax,效价,效能, 量反应量效曲线ECmin,20,Dose Response Curve,Dose Response Curve,21,low,high,toxic,termination,duration,onset,Therapeutic response,Signs of toxicity,No identifiable response,Drug concentration at blood plasma,时量（效）曲线：,药物的血浆浓度（或药效）随时间的推移而发生变化的曲线,.,time,lowhigh toxicterminationdurat,22,最高安全浓度,最小有效浓度,血 药 浓 度,时 间,0,3,6,9,12,15,18,21,24,最高安全浓度最小有效浓度血 药 浓 度时,23,临床药理学总论研究生课件,24,临床药理学总论研究生课件,25,影响药物作用的因素,任何实验研究或临床研究都是在某种一定的条件,(,药物制剂，用药方案，机体状态和环境等,),下进行的，如果条件改变，则个体差异就会更为明显。,在临床用药时必须考虑可能影响药物作用的各种因素，研究,用药的个体化,(individualization),，,才能得到良好效果。,能影响药物作用的主要因素为,药物、机体状态和环境条件,等。, 影响药物作用的因素,26,药物方面的因素,剂量问题, 药物剂型问题, 制药工艺问题, 复方制剂,(,成药,),问题,药物方面的因素 剂量问题,27,机体方面的因素,年龄 老年人及儿童期尤应注意, 性别, 营养状态：脂肪组织、血浆蛋白、酶, 精神因素：安慰剂,(placebo),，设置对照组、采,用单盲法或双盲法等, 疾病因素, 遗传因素、种族差异与种属差异,机体方面的因素 年龄 老年人及儿童期尤应注意,28,环境条件方面的因素,给药途径, 给药时间和次数：,戊巴比妥,190mg/Kg,，,14,点给药大鼠全部死亡，,23,凌晨,1,点给药则全部存活。, 反复用药：,耐受性、依赖性,联合用药和药物的相互作用 ：,协同、拮抗,吸烟、嗜酒与环境污染问题：,影响代谢酶,环境条件方面的因素 给药途径,29,药物的相互作用非常复杂，既有利，也可能造成损害。不同病人因个体差异对药物作用的敏感性也不同，这就使情况更为复杂。因此，,用药方案要强调个体化，,坚持,“,可用可不用的药物尽量不用,”,的原则，,最少的药物,达到预期的目的。,这里所说的,“,少用药,”,并非考虑节约或经济问题，主要的是要尽量减少药物对机体功能的不必要的干预和影响。,药物的相互作用非常复杂，既有利，也可能造成损害。不同,30,二、药动学与生物利用度研究,药动学,(pharmacokinetics),研究药物在正常人与患者体内的,吸收、分布、代谢和排泄,的规律性,，,应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。,机体药物,体内药物浓度随时间变化的规律,二、药动学与生物利用度研究 药动学(pharma,31,临床药理学总论研究生课件,32,吸 收,指药物未经化学变化而进入血流的过程。,通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，,药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。, 吸 收指药物未经化学变化而进入血流的过程。,33,transmembrane transportation of drugs,脂质双分子层,transmembrane transportation o,34,静脉内给药无吸收过程,其它给药途径按吸收速度排序：,吸入舌下直肠,肌注皮下口服皮肤,静脉内给药无吸收过程,35,影响药物吸收的因素,1,胃肠道,pH,值：分子型药物比离子型药物易于吸收,2,胃排空速率：胃排空速率主要受内容物影响,3,首关效应,影响药物吸收的因素1胃肠道pH值：分子型药物比离子型药物易,36,首关效应（,First Pass Effect,）,药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。,首关效应（First Pass Effect）,37,首过效应的药动学模型,K12,K21,隔室,1,（中央室）,隔室,2,（肝门脉）,K10,K20,iv/im,po/ip,K21K20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应,K20K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为,0,K21K20,药物生物利用度在,100,与,0,之间,首过效应的药动学模型K12K21隔室1隔室2K10K20iv,38,生物利用度,(bioavailability),用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是评价一种制剂有效性的常用指标。,药物生物利用度常受药物的,剂型,与患者对药物的,吸收,和肝脏,首关效应,的影响。,生物利用度(bioavailability)用药代动力学原理,39,生物利用度分类,：,绝对生物利用度：,被试口服制剂与其,静脉注射剂,的曲线下,面积之比,相对生物利用度：,被试药制剂与其,参比制剂,口服后的曲线,下面积之比,生物利用度分类：,40,Time,Blood Drug Concentration,Area 1,Area 2,Cmax,Cavg,TimeBlood Drug ConcentrationAr,41,分 布,药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布,。,药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都有密切关系, 分 布 药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运,42,血浆蛋白结合率,药物向组织分布及蓄积,药物向中枢神经系统中的分布,胎盘屏障,血浆蛋白结合率,43,血浆蛋白结合率,以结合药物的浓度与总浓度比值表示,这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。,注意：,1.,对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增,2.,两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。,血浆蛋白结合率以结合药物的浓度与总浓度比值表示,44,药物向组织分布及蓄积,药物透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，属于,被动扩散,一般认为分子量在,200,800,之间的药物容易透过血管微孔。,某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生,可逆的非特异结合,，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度。,药物向组织分布及蓄积药物透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，属,45,代谢,定义：,药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这也称为,生物转化,。,药物被代谢后：,多数可能转化为无活性物质；,可能从无药理活性的物质变为有活性的代谢物；,有时生成不同活性的代谢物；,甚至有时可能生成有毒物质。,代谢过程并不等于解毒过程！, 代谢定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这也称为,46,药物的代谢影响因素,a,年龄,b,遗传差异,c,病理状态,d,药物诱导和抑制,药物的代谢影响因素 a年龄,47,排泄,定义：药物的原形或其代谢产物通过排 泄器官排出体外的过程称为排泄。,途径：药物可通过,肾,、肺、胆囊、唾 液、乳腺、汗腺排泄。, 排泄定义：药物的原形或其代谢产物通过排 泄,48,三、毒理学,(toxicology),研究,定义：,在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。,在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施。,三、毒理学(toxicology)研究 定义：在研究药物疗效,49,四、临床试验,(clinical trial),评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断,我国,1999,年,5,月,1,日实施,药品审批办法,将我国新药的临床试验分为四期,四、临床试验(clinical trial) 评价新药的疗效,50,期临床试验,：,初步的临床药理学及人体安全性评价试验。,观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；,期临床试验：,随机盲法对照临床试验。,对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；,临床试验,期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体,51,期临床试验,：,扩大的多中心临床试验,随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；,期临床试验,：,新药上市后监测,在广泛使用条件下考察疗效和不良反应,(,注意,罕见不良反应,),。,临床试验,期临床试验：扩大的多中心临床试验临床试验,52,临床药理学总论研究生课件,53,临床药理学总论研究生课件,54,合成,筛选,The Long Road to a New Medicine,I,期临床试验,II,期临床试验,III,期临床试验,临床前安全有效性,药物制剂,候选化合物,初步安全有效性研究,设计,申请证书,上市,10000,1,合成筛选The Long Road to a New Med,55,新药（化合物）的开发过程,产 品 监 督,临 床 试 验,（人 体）,临 床 前试 验（动 物,）,合 成 检 验,与 筛 选,研 究 阶 段,产品介绍,注册,年,1,2-5,5-10,10-20,化合物,10,，,000 - 30,，,000,化合物,1,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,Source,：,PMA,期,期,期,期,新药（化合物）的开发过程产 品 监 督临 床 试 验临 床,56,五、,药物相互作用研究,drug interaction,：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。,包括：药物作用的增强或减弱，作用时间延长或缩短有益的治疗或有害的不良反应。,注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。,五、药物相互作用研究 drug interaction：指,57,强力结合药,被置换药,结果,长效磺胺药、水杨酸类、,香豆素类,磺酰脲类,血糖过低,保泰松、水杨酸类,香豆素类,凝血时间延长、出血,乙胺嘧啶,奎宁,奎宁毒性增强,速效磺胺类、水杨酸类,甲氨喋呤,甲氨喋呤毒性增强,临床上常见药物相互作用,影响血浆蛋白结合,强力结合药 被置换药 结果 长效磺胺药、水杨酸类、 磺酰脲类,58,影响药物吸收的相互作用,pH,胃排空、肠运动,复合物形成,较快或较慢,不完全或更完全,吸收,机制,结果,Drug B,Drug A,Drug B + Drug A,影响药物吸收的相互作用pH较快或较慢吸收机制结果Drug B,59,联合用药数,(,种,),不良反应发生率,(%),2-5,4,6-10,10,11-15,28,16-20,54,联合用药种类数量和药物不良反应发生率,联合用药数 (种)不良反应发生率 (%)2-546-1010,60,第,3,节 临床药理学的职能,第3节 临床药理学的职能,61,职能,：,新药的临床研究与评价,市场药物的再评价,药物不良反应监察,承担临床药理教学与培训工作,开展临床药理服务,职能 ：,62,1,、新药的临床研究与评价,历史发展：,20,世纪,80,年代以来，西方发达国家先后制定,“,药物临床试验质量管理规范,”,(good clinical practice,，,GCP),1991,年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题，每隔,2,年举行一次国际协调会议,1993,年,WHO,公布药物临床试验管理规范,1、新药的临床研究与评价历史发展：,63,我国,1992,年开始起草,GCP,，经,7,次修订，,1998,年,3,月由卫生部批准颁布试行,1999,年国家药品监督管理局组织专家进行修定，同年,5,月,1,日发布实施。,我国1992年开始起草GCP，经7次修订，1998年3月由卫,64,新药的临床研究与评价是,-,临床药理学研究的,重点,药品注册管理审评办法,将新药临床试验分为,、,、,和,期,必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位,新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则,必须符合中国,药物临床试验质量管理规范,的要求,注意,：,最基本的要求是,安全、有效及各项数据的可靠性,，,并正确地应用合适的统计方法。,新药的临床研究与评价是-,65,Apply to all phases,Apply to all phases,66,临床药理学总论研究生课件,67,2,、市场药物的再评价,评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则,药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据,2、市场药物的再评价评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、,68,市场药物的再评价工作分类：,根据上市药物已存在的问题，设计临床研究方案进行对比研究,进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价,市场药物的再评价工作分类：根据上市药物已存在的问题，设计临床,69,3,、药物不良反应监察,要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应,(adverse drug reactions,，,ADRs),谱有明确的认识。,由于新药临床前各种因素的制约，对其,ADRs,谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面评价,3、药物不良反应监察要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物,70,药物不良反应监察历史发展：,20,世纪,60,年代 西方国家发生,沙利度胺,事件,澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。,全球形成药物不良反应监察的国际网络，,WHO,囯际药物监察合作中心,，该中心不仅收集各成员国的,ADRs,报告，还定期通报药物安全信息。,药物不良反应监察历史发展：20世纪60年代 西方国家发生沙利,71,近六十年发生的药物毒性的严重事件,年代,药,品,中,毒,事,件,1935,1937,用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡,177,人（美）,1937,磺胺醑剂（二甘醇）口服死,170,人（美）,1937,1939,用孕激素保胎，治先兆流产，女婴,600,多例生殖器官男性化（美）,1954,1956,有机锡,(Stalinon),制剂治疗疮，死亡,100,人,(,法,),1959,1961,反应停,(Thalidomide),灾难，畸胎出生,2000,10000,人，（德、西欧）,1966,1972,氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘,-,视神经病变,(,日本,),其他,甘汞,(,应用百年,),，氨基比林,(,应用,47,年,),发现骨髓抑制，阿司匹林,(,应用,39-50),确证可致胃出血，氯霉毒应用多年发现髓抑制。,近六十年发生的药物毒性,72,我,国自,1989,年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验,1997,年,10,月正式加入,WHO,囯际药物监察合作中心,，承担起药物安全性监察的国际义务,我国自1989年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物,73,4,、承担临床药理教学与培训工作,我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，尚未形成一整套临床药理学专业人才的培养体系，与目前我国社会主义现代化建设的需要差距甚远。,4、承担临床药理教学与培训工作我国的临床药理学发展不平衡，队,74,必须采取积极措施：,建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士的培养体系,在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学系统教育，掌握临床药理学的理论与研究方法,必须要加强现有医生的临床药理学培训,必须采取积极措施：建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博,75,5,、开展临床药理服务,承担新药的临床药理研究任务,开展治疗药物监测,协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划,临床药理会诊，指导临床合理用药,5、开展临床药理服务 承担新药的临床药理研究任务,76,第,4,节 新药的临床药理评价,第4节 新药的临床药理评价,77,概 念：,新药指未曾在我国境内上市销售的药品。,已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。,概 念：,78,临床药理研究阶段是新药研究的关键阶段,只有通过临床药理研究阶段，才能确定新药是否安全有效,发现新药或老药新用途和某些罕见不良反应,是药政管理部门批准新药的最终依据,临床药理研究阶段是新药研究的关键阶段只有通过临床药理研究阶,79,我国的新药临床试验分四期：,期临床试验 是在人体进行新药研究的起始期，主要目的是,研究人对新药的耐受程度,，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案。,期临床试验 为,随机盲法对照临床试验,，由药物临床基地组织有条件的医院进行临床试验。其目的是确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性安全性作出初步评价。,我国的新药临床试验分四期：期临床试验 是在人体进行新药研,80,期临床试验 是,期临床试验的延续，目的是在,较大范围内进行新药疗效和安全性评价,。要求在,期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。,多中心临床试验,单位应在临床药理基地中选择，一般不少于,3,个,。每个中心的病例数据不得少于,20,例。,对此阶段的各项要求与,期基本相似，但一般不要求双盲法。,期临床试验 是期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行,81,期临床试验,(,上市后监察,),postmarketing surveillance,进一步考查新药的安全有效性,，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。,期临床试验 (上市后监察),82,期临床试验的内容应包括：,扩大临床试验,特殊对象临床试验：针对,特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者）,的不同情况，设计临床试验方案,补充临床试验：重点是适应证的有效性观察或不良反应考察,期临床试验的内容应包括：扩大临床试验,83,反应停,-,海豹儿,反应停-海豹儿,84,志愿书签署,合格的研究人员 道德委员会批准,临床问题,统计学设计,有效解决 按计划草案执行,药物质量检验证明,不良反应报告,质量保证 资料收集与核实,准确的总结,可靠的统计分析,研 究 草 案,开 发 计 划,上市销售申请,试 验 监 督,-,期,试验记录准确,研究报告书,研 究 草 案,开 发 计 划,研 究 草 案开 发 计 划上市,85,第,5,节 临床试验方法学,第5节 临床试验方法学,86,临床试验中影响试验结果三种因素,：,疾病本身的变异性；,同时患有其他疾病或应用其他药物；,病人和研究者的偏因，即主观性。,因此，临床药理学试验中也必须遵循,Fisher,提出的,“,重复、随机、对照,”,三项基本原则。,临床试验中影响试验结果三种因素：,87,1.,对照,设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。,对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。,1.对照 设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。,88,对照的必要性,-,没有比较就没有鉴别,疾病的自愈倾向,感冒、哮喘等,100,名感冒患者,体温、鼻塞流涕情况,1,周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况,服用感冒药,A,结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？,对照的必要性-没有比较就没有鉴别疾病的自愈倾向100名,89,随机平行对照试验,将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组分别用药进行比较。,优点,：,方法简单易行；实验条件如能严格控制，基本可排除与药物作用无关的因素的干扰；可用于多种药物疗效的比较；病例来源较为方便。,缺点,：,所需病例较多；条件均一性差；所需病例数多，试验规模大、耗时久、花费大，,随机平行对照试验 将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组,90,交叉对照试验,同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中进行组间交叉对照试验。,优点,：,易于实施；可保持试验条件的均一，虽有可能产生顺序的影响，但通过交叉可使之得到平衡,缺点,：,受试药的药效应是显效迅速者；延长总的治疗周期不至于缩小各药物效应之间差距；患者必须对所接受的药物不致出现不同的反应,(,如过敏等,),；用药时间较长，病例中途脱落的可能性增加,交叉对照试验 同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中进行,91,序贯对照试验,将受试者配对后随机分配到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析，直至以一定的显著性水平得出结论，即可结束试验。,优点,：,例数最少，耗时最短的情况下得到确切结论并中止试验；可以尽快判别出无疗效或疗效差的药物并中止试验,缺点,：,在实行双盲试验时保密性差；两药疗效差别较大者较适用,序贯对照试验 将受试者配对后随机分配到两个处理组，每得到一对,92,2.,随机,目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响。,注意：,随机并非随意,，,但有时绝对随机并非能满足设计需要,2.随机 目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或,93,感冒的例子,200,名感冒患者,服用药物,A,1W,后体温下降，症状缓解,不服用药物,A,1W,后体温下降，症状缓解,随 机,服药组,100,人,不服药组,100,人,治疗前症状差别无统计学意义,治疗,1,天时体温差别有统计学意义,1,天后体温降至正常,3,天后体温降至正常,分析,：,设计,：,结论,：,感冒的例子200名感冒患者服用药物A1W后体温下降，症状缓解,94,单纯随机抽样,最简便的随机法是掷币法或投骰子法。,随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。其使用方法是预先规定各组数码，将病人按出现的数码顺序分配到各组。,单纯随机抽样 最简便的随机法是掷币法或投骰子法。,95,均衡随机,又称分层随机,其原则是先将易控且对实验影响大的因素人为地使各组达到均衡一致。而对那些难控且对实验影响小的因素随机处理。,均衡随机 又称分层随机,96,均衡顺序随机,主要特点：可使,主要因素得到均衡处理，次要因素随机处理，,增加了可比性，减少了主观性。,具体方法：先将可能影响试验的一些主要因素,(,如病情、病程、年龄、性别等,),进行均衡处理，其他次要因素,(,如体重、体质、职业等,),仅作记录，不作为分组依据。然后依照病人就诊,(,入院,),顺序依次按均衡的层次交替进行分组。,均衡顺序随机 主要特点：可使主要因素得到均衡处理，次要因素随,97,3,、盲法试验,分类：,双盲和单盲,双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对试验结果的影响,单盲法，仅对病人保密而不对医生保密,临床试验中以双盲法作为优先选择的方法,。,3、盲法试验分类：双盲和单盲,98,4,、安慰剂,定义：它是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成与试验药外观、气味相同的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。,主要是因为试验中患者的心理因素对病情变化、药物疗效都会产生较大的影响。,4、安慰剂定义：它是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成与,99,临床药理学总论研究生课件,100,主要作用,1,排除医师、患者精神因素在药物治疗中的干扰,2,排除治疗过程中疾病自身变化因素,3,作为阴性对照用于随机对照试验，使新药在盲,法条件下得到确切评价,4.,在有阳性对照时，安慰剂对照以监控测试方法,的灵敏度,主要作用 1排除医师、患者精神因素在药物治疗中的干扰,101,并非所有的随机对照试验必需用安慰剂,一般安慰剂可用于以下场合：,1,作用较弱、慢性疾病阴性对照药,2,轻度精神忧郁症，配合暗示,3,有安慰剂效应的慢性疼痛，间歇治疗期用药,4,已证实不需用药如坚持要求用药可以给予安慰剂,并非所有的随机对照试验必需用安慰剂一般安慰剂可用于以下场合：,102,安慰剂使用注意事项,：,1.,不得用于危、重、急性病人,2.,以安慰剂为对照组时，受试者应得到可靠的监护,3.,必须由经验丰富的临床医生和临床药理工作者指导试验。参加试验工作人员应接受过临床药理学培训,安慰剂使用注意事项：1.不得用于危、重、急性病人,103,第,6,节 临床试验的道德要求,确保试验资料的科学性和可靠性,必须对受试者的个人权益给予充分保障,第6节 临床试验的道德要求,104,纽伦堡法典,：,国际上关于人体试验第一份正式文件,赫尔辛基宣言,：,1964,年芬兰赫尔辛基第十八届世界医学大会通过，指导人体试验的权威性、纲领性的国际医德规范,纽伦堡法典：国际上关于人体试验第一份正式文件,105,人体试验必须的道德规范：,坚持符合医学目的的科学研究,维护受试者的权益,尊重受试者的人格和知情同意的权利,人体试验必须的道德规范：,106,正确诊断,理想疗效,合理方案,正确诊断理想疗效合理方案,107,谢谢你的阅读,知识就是财富,丰富你的人生,71,、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。,康德,72,、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。,西塞罗,73,、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。,伏尔泰,74,、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。,屈原,75,、内外相应，言行相称。,韩非,谢谢你的阅读知识就是财富71、既然我已经踏上这条道路，那么，,108,