产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗课件

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Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.,社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌70%Antimicrob,肠杆菌科细菌,最需关注的,-,内酰胺酶是,ESBLs,ESBLs,是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制,超广谱,-,内酰胺酶,(ESBLs),高产头孢菌素酶,(AmpC,酶,),极少数菌株产碳青霉烯酶,(,碳青霉烯酶,KPC),MDR,XDR,or,PDR,肠杆菌科细菌超广谱-内酰胺酶(ESBLs)MDRXDR o,超广谱,-,内酰胺酶（,extended spectrum,-lactamases,，,ESBLs,）,是一类由质粒介导的,2be,类,-,内酰胺酶，能水解氧亚氨基,-,内酰胺抗生素，大多数能被,-,内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（,CA,）所抑制。,N,S,+NH,3,C,N,O,CH,3,C,NH,O,N,S,COO-,R,头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等,超广谱-内酰胺酶（extended spectrum -,Common ESBL producers:,Klebsiella pneumoniae,Escherichia coli,Proteus mirabilis,Enterobacter cloacae,Non-typhoidal,Salmonella,(in some countries),First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella spp,Pseudomonas aeruginosa,Acinetobacter baumannii,PER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.,ESBLs are rare in:,Common ESBL producers:Klebsiel,Guangzhou,Zhejiang,Shanghai,Beijing,Wuhan,Henan,Hong Kong,社区获得感染,ESBLs,流行情况,2002-2003,年,中国,7,个地区,社区获得性感染病人分离的革兰阴性菌共,2099,株,GuangzhouZhejiangShanghaiBeiji,肠杆菌科细菌,产,ESBLs,Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.,肠杆菌科细菌产ESBLsAntimicrob Agents,ESBLs,an emerging problem,Glasswell,et al, Healthcare-associated Infection and Antimicrobial Resistance Dept & Antimicrobial Resistance Monitoring and Reference Laboratory, Health Protection Agency, Colindale, London,ESBLs an emerging problemGl,Species Distribution of GNB Causing IAIs,2,2,92,Isolates,China, SMART, 2002-200,7,Species Distribution of GNB C,腹腔社区感染肠杆菌科细菌产,ESBLs,Asia-Pacific Region,（,SMART 2007,）,腹腔社区感染肠杆菌科细菌产ESBLsAsia-Pacifi,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的,ESBLs,发生率,SMART, 2002-2012, IAI, China,Data not published,北京协和医院杨启文教授提供,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率SMART,大肠埃希菌,ESBLs,发生率,(HA vs CA),P,0.001,P,=0.001,北京协和医院杨启文教授提供,大肠埃希菌ESBLs发生率(HA vs CA)P0.001,肺炎克雷伯菌,ESBLs,发生率,(HA vs CA),P,=0.177,P,=0.404,P,=0.181,北京协和医院杨启文教授提供,肺炎克雷伯菌ESBLs发生率(HA vs CA)P=0.17,14,产,ESBLs,比例（,Chinet,监测,2005-2012,）,14产ESBLs比例（Chinet监测2005-2012）,我国耐药监测,ESBLs,的发生率,（主要是院内分离菌）,%,Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208,CMSS/SEANIR/CARES.,CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897,904,year,我国耐药监测ESBLs的发生率% Wang H, Chen,产,ESBLs,菌株血行感染死亡率显著增加（,Meta,分析）,产,ESBLs,菌株与不产,ESBLs,菌株血行感染死亡率比较的,Meta,分析,包括,16,个研究,产,ESBLs,菌株菌血症死亡率显著增加,(,pooled RR 1.85, 95% CI 1.392.47, P MICs 40%,以上,亚胺培南和美罗培南的血浆浓度（1g）MIC90Dreetz,产,ESBLs,菌株血行感染：,不同抗菌药物经验性治疗疗效比较,Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317,碳青霉烯类抗生素,产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较C,产,ESBLs,菌株血行感染：,不同抗菌药物经验性治疗疗效比较,不同抗菌药物治疗方案,30,天,病死率,比较 ：,Thirty-day mortality rates,碳青霉烯类,12.9% (8 of 62),头孢菌素,26.9% (7 of 26),氨基糖苷类,26.9% (7 of 26),选择,碳青霉烯类抗生素,作为产,ESBLs,菌株感染的经验性治疗的合理性！,Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum,Beta-Lactamase-Producing,Escherichia coli,and,Klebsiella pneumoniae,:,Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special,Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,存活率,产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较不,耐药性逐年增加,-,CRAB,是,21,世纪的耐药哨兵事,件，是,21,世纪的,MRSA,%,year,耐药性,(CHINET,数据；不动杆菌）,耐药性逐年增加-CRAB是21世纪的耐药哨兵事%year耐药,30,The Increasing Resistance Rates of Carbapenems in Enterobacteriaceae,(CHINET Program: CHINA 2005-2012),Enterobacteriaceae,K. pneumoniae,30The Increasing Resistance Ra,31,酶抑制剂复合制剂的地位,轻中度感染：可选择头孢哌酮,/,舒巴坦，哌拉西林,/,他唑巴坦,需加大剂量使用：,头孢哌酮,/,舒巴坦,2g/3g,，,q8h,；哌拉西林,/,他唑巴坦,4.5h,，,q6h,其他,-,内酰胺,/-,内酰胺酶复合制剂不推荐使用,31酶抑制剂复合制剂的地位轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦,产,ESBLs,菌株感染,不同抗菌药物经验性治疗疗效比较,内酰胺酶抑制剂合剂,需要高的剂量（,PK/PD,参数的要求）,存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的,AmpC,酶,（,3-5%,）,不作为产,ESBLs,菌株,严重感染病人治疗的首选,！,（近,10%,病人疗效不佳）,Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469,产ESBLs菌株感染不同抗菌药物经验性治疗疗效比较内酰,MIC,：,64mg/L,MIC,：,16mg/L,头孢哌酮,/,舒巴坦,(2:1) PK/PD,研究,MIC,：,32mg/L,来自张菁教授,MIC：64mg/LMIC：16mg/L头孢哌酮/舒巴坦(2,抗菌药物对产,ESBLs,菌抗菌活性,3.0 Q12h,3.0 Q8h,8,2,18,4,30,8,17% 16,15% 32,2% 64,10%,耐药,抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性3.0 Q12h3.0 Q8,35,头霉素类,对,ESBL,稳定，不被水解,临床疗效不够理想,外膜孔蛋白表达下降,诱导或高产,AmpC,酶,不建议作为产,ESBL,菌株感染一线治疗,可用于产,ESBL,细菌感染的,降阶梯治疗,Int J Antimicrob Agents 2008;31:467-71Korean J Lab Med 2008 Dec; 28(06) 401-412,35头霉素类对ESBL稳定，不被水解不建议作为产ESBL菌株,产,ESBLs,菌株感染：,不同抗菌药物经验性治疗疗效比较,氟喹诺酮类,部分临床研究证实环丙沙星治疗产,ESBLs,菌株感染的有效性,但产,ESBLs,合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！,中国台湾，,20%,的产,ESBL,肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药,亚洲其他地区的产,ESBLs,菌株环丙沙星耐药率很高,美国，产,ESBLs,合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如,1999,年,15,家医院中的,34,肺克产,ESBLs,，其中仅,42,对环丙沙星敏感,尤其是中国大陆,（产,ESBLs,菌株,70%,以上耐药）,Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938.,Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of,Klebsiella pneumoniae,in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669.,Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing,Klebsiella pneumoniae,infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.,产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较氟喹诺,产,ESBLs,菌株血行感染：病死率增加,的危险因素之一,广谱头孢菌素的治疗,Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum,Beta,-,Lactamase-Producing,Escherichia coli,and,Klebsiella pneumoniae,:,Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special,Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,产ESBLs菌株血行感染：病死率增加的危险因素之一广谱头,产,ESBLs,菌株血行感染：,头孢菌素的经验性治疗疗效判断,与,MIC,的相关性,Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum,Beta,-,Lactamase-Producing,Escherichia coli,and,Klebsiella pneumoniae,:,Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special,Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,Susceptible,：,MIC=8ug/ml,MICs =8 ug/ml,折点？,产ESBLs菌株血行感染：头孢菌素的经验性治疗疗效判断与,肠杆菌科对头孢类,氨曲南,新折点,(MIC g/ml)*,CLSI M100-S20. Table 2A.,*CLSI,还改写了纸片扩散法的折点,肠杆菌科对头孢类,氨曲南 新折点 (MIC g/ml),评估了但不需要修改折点的药物,头孢吡肟,头孢呋辛,Cefamandole,头孢孟多,Cefonicid,头孢尼西许多第三、四代头孢,菌素,Moxalactam,拉氧头孢,未被重新评估的折点,评估了但不需要修改折点的药物头孢吡肟Cefamandole头,CLSI,与,EUCAST,也不一致,CLSI与EUCAST也不一致,产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗课件,产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗课件,产,ESBLs,菌株感染：,不同抗菌药物经验性治疗疗效比较,头孢吡肟,体外往往敏感，但是,多个回顾性分析显示，,头孢吡肟失败率为,23,83%,尤其当产,ESBLs,菌株,MICs 1 mg/ml,.,一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南,/,西司他丁,(0.5 g q6h i.v.),明显由于头孢吡肟,(2 g q8h i.v. ),用于治疗,ICU,患者的院内肺炎,加大剂量（,4,6 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusion,）或联合阿米卡星可改善疗效,头孢吡肟并不是治疗产,ESBLs,肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染,Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469,产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较头孢吡,产,ESBLs,菌株感染临床决策,1.,注重,ESBLs,危险因素的评估；,2.,选择药物时结合病情严重程度进行选择（分层）；,3,、使用合适剂量（选择复合制剂时，剂量应加大,),。,产ESBLs菌株感染临床决策1. 注重ESBLs危险因素的评,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,危险因素和预后,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50,西班牙,13,家三甲医院,2004.102006.16000,，,000,病人,产,ESBL,大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多变量分析,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,西班牙13家三甲医院2004.102006.16000，,影响预后的因素,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,影响预后的因素Clin Infect Dis. 2010 J,Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637,2012,严重脓毒血症和感染性休克指南 ,2004,，,2008,年指南基础上修订,Crit Care Med, 2013; 41(2): 58,脓毒症指南病情严重程度分级,sepsis,：感染（确诊或拟诊）存在且合并全身感染表现,severe sepsis,：,sepsis+,继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注,septic shock,：,severe sepsis+,液体复苏不能改善的持续低血压,脓毒症指南病情严重程度分级sepsis：感染（确诊或拟诊）存,51,Sepsis,诊断依据,一般变量,体温,38.3,或,90,气急,精神状态改变,显著浮肿或液体正平衡（,20ml/kg/24h,）,无糖尿病病人高血糖（,7.7mmol/l,）,炎症变量,WBC,增多或减少（,12000/ul,或,10%,CRP2,倍以上,PCT2,倍以上,血流动力学变量,低动脉压：,SBP90mmHg,，,MAP40mmHg,器官功能障碍变量,低氧血症,PaO2/FiO2300,急性少尿（,2h,液体复苏后尿量,44.2umol/l,凝血功能异常（,INR1.5,或,APTT60s,肠梗阻（无肠鸣音）,血小板减少（,70umol/L,）,组织灌注变量,高乳酸血症（,1mmol/L,）,毛细血管再灌注下降,Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637.,51Sepsis诊断依据一般变量血流动力学变量Crit Ca,Severe sepsis,定义：,sepsis,导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下任一条由感染导致）,Sepsis,导致的低血压：,SBP90mmHg,，,MAP40mmHg,乳酸升高,少尿：,2h,液体复苏后尿量,0.5ml/kg/h,急性肺损伤（无肺炎）：,PaO2/FiO2250,急性肺损伤（肺炎）：,PaO2/FiO2176.8umol/l,TB34.2umol/L,血小板,1.5,Severe sepsis定义：sepsis导致的组织低灌注,53,重症脓毒症及脓毒性休克,severe sepsis,：,sepsis+,继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注,septic shock,：,severe sepsis+,液体复苏不能改善的持续低血压,Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637,53重症脓毒症及脓毒性休克severe sepsis：sep,Infection,Parasite,Virus,Fungus,Bacteria,Trauma,Burns,Sepsis,SIRS,Severe,Sepsis,Severe,SIRS,Adapted from SCCM ACCP Consensus Guidelines,shock,BSI,InfectionParasiteVirusFungusBa,55,重症肺炎的诊断依据,意识障碍,呼吸频率,30,次,/,分,少尿，尿量,20 ml / h,或, 80 ml /4h,或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗,动脉收缩压,90 mmHg,PaO2 60 mmHg,，,PaO2/ FiO250%,并发脓毒性休克,呼吸衰竭：动脉血气分析,PaO250 mmHg,，,PaO2/ FiO2300,消化道出血、抽搐、肺外感染（ 包括败血症） 、休克及弥漫性血管内凝,55重症肺炎的诊断依据意识障碍,根据病情分层治疗,国内,ESBLs,菌株感染治疗,1.,严重感染的病人：碳青霉烯类；,2.,轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深等），应用时剂量应加大；疗效不佳 时可改碳青霉烯类；,3.,头霉素也可应用，但耐药比国外严重；,4.,环丙沙星,85%,左右耐药；阿米卡星,50%,左右耐药。,根据病情分层治疗国内ESBLs菌株感染治疗1. 严重感染的,临床病例,患者曹,，女，,70,岁，,发热、呕吐伴腹泻,2,天，就诊肠道门诊,血常规：,WBC 22.4*109/L,，,N 93.7%,CRP:258.5mg/L,临床诊断是：,细菌感染性腹泻继发败血症,临床病例患者曹，女，70岁，临床诊断是：,临床病例,PCT,：,20.8ng/ml,肾功能：,Bun 11.21mmol/L,，,Cr 236umol/L,大便常规,临床病例PCT：20.8ng/ml大便常规,治疗及体温变化,头孢曲松,2g,，,q12h,碳青霉烯类（泰能,0.5g,，,q8h,）,治疗及体温变化头孢曲松2g，q12h碳青霉烯类（泰能0.5g,年龄,60,岁以上,女性,糖尿病,反复的尿路感染,卫生保健相关感染,之前抗菌药物的应用,特别的抗菌药物：氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类,侵袭性泌尿道操作,ARCH INTERN MED/VOL 168 (NO. 17), SEP 22, 2008,社区获得性产,ESBLs,大肠埃希菌感染危险因素,年龄60岁以上ARCH INTERN MED/VOL 168,7,月,25,日血培养产,ESBLs,大肠埃希菌,7月25日血培养产ESBLs大肠埃希菌,其他有,ESBLs,危险因素的感染,胆道感染,泌尿道感染,腹腔感染,肝脓肿,等感染,没有继发,severe sepsis,septic shock,可以首选高剂量的复合制剂,，疗效不佳时改为碳青霉烯类,其他有ESBLs危险因素的感染胆道感染没有继发可以首选高剂量,何礼贤教授总结的：,产,ESBLs,菌感染治疗策略,区别化,（区分感染靶器官，病情严重性分层）,地方化,（,当地,ESBLs,类型、分布、药敏）,规范化,（基本原则、有效药物及其选择）,多样化,（避免集中使用单一药物增加耐药选择性压力）,何礼贤教授总结的：产ESBLs菌感染治疗策略区别化（区分感,ESBLs,问题,社区感染不少病人存在，院内感染很高；,（产,ESBLs,危险因素的评估极为重要）,重症感染病人起始的恰当治疗影响预后；,（病情评估是选用药物的重要参考因素）,ESBLs,仍需检测；,（产,ESBLs,菌株感染，即使药敏敏感，没有明确的低,MIC,值，头孢菌素仍不能用）,ESBLs问题社区感染不少病人存在，院内感染很高；,肠杆菌科为可能病原体感染,1.,产,ESBL,危险因素判断,2.,病情危重判断,头孢菌素，喹诺酮类等,轻中度：头孢哌酮,/,舒巴坦,哌拉西林,/,他唑巴坦,重症感染：碳青霉烯类,YES,NO,降阶梯治疗：复合制剂,头霉素类，氧头孢烯类,1.,送培养尽可能获取病原学依据，转为目标治疗,2.,监测症状、体征、血炎症指标变化,肠杆菌科为可能病原体感染1.产ESBL危险因素判断2.病情危,产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗课件,