肿瘤耐药机制-课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,肿瘤耐药机制,肿瘤耐药机制,1,抗肿瘤药物两大障碍,选择性不强,，毒性大,1、骨骼抑制；2、消化道反应；3、口腔粘膜反应；4、脱发；5、神经系统毒性症状；6、出血性膀胱炎；7、影响心肌此外，多数抗肿瘤药物均对机体免疫功能有一定影响；有的对肾上腺皮质机能有抑制,。,耐药性,耐药性产生的原因十分复杂，不同药物其耐药机制不同，同一种药物存在着多种耐药机制。肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变均可导致耐药性瘤株的出现，分裂次数愈多，耐药瘤株出现的机会愈大,。,是化疗失败的重要原因。,抗肿瘤药物两大障碍选择性不强，毒性大耐药性,2,精品资料,精品资料,3,你怎么称呼老师？,如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？,你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？,教师的教鞭,“不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘 ”,“太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早”,肿瘤耐药机制-课件,4,feature,耐药性,化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感现象,获得性耐药性,肿瘤细胞初始对化疗药物敏感，但经过数个疗程的进一步治疗，疗效逐渐降低，产生不敏感的现象。,几个概念,feature,天然耐药性,对药物一开始就不敏感的现象，如处于非增殖的,G,0,期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿 瘤药不敏感。,feature耐药性化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生,5,最突出、最常见的耐药性是,多药耐药性,或称,多向耐药性,，,是肿瘤耐受化疗药物的主要原因,。,多药耐药性,（,Multidrug Resistance,，,MDR,）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。,最突出、最常见的耐药性是多药耐药性或称多向耐药性 ，是肿瘤耐,6,抗肿瘤药物产生细胞毒作用的基本因素：药物进入细胞；药物分布与代谢；靶标结合，药物被激活；损伤不可修复，细胞凋亡。以上任何一个因素都可能成为产生耐药性的原因。,抗肿瘤药物产生细胞毒作用的基本因素：药物进入细胞；药物分,7,耐药,细胞膜,摄取,/,外排,细胞核,细胞器,分布,代谢,肿瘤细胞耐药性作用机制,耐药细胞膜细胞核细胞器代谢肿瘤细胞耐药性作用机制,8,药物摄取减少和外排增多，引起细胞内药物的绝对浓度降低。,（,1,）如二氢叶酸还原酶抑制剂,甲氨蝶呤,，依赖还原型叶酸载体（,RFC,）来进入细胞，它是一种分子量为,85 kD,的膜蛋白，当其表达降低或功能受到限制，进入肿瘤细胞内的药物浓度减少，导致甲氨喋呤的耐药性增加。,1,、发生在,细胞膜水平,的耐药,药物摄取减少和外排增多，引起细胞内药物的绝对浓度降低。1、,9,（,2,）细胞表面“药泵”蛋白外排（,重要因素,）,ABC,转运体家族,MDR,有关的药物转运泵,P,糖蛋白,（,P-gP,）,乳腺癌耐药蛋白（,BCRP,）,MDR,相关蛋白（,MRP,）,P-gP是最早被发现的ABC转运蛋白，P-gP的高度表达也是最经典的耐药机制。,（2）细胞表面“药泵”蛋白外排（重要因素） ABC转运体家,10,蒽环类抗生素，激酶抑制剂，植物碱，紫杉烷类等是临床上常用的抗肿瘤药物，这些都是,P-gP,的底物，而肿瘤细胞中,P-gP,的表达往往受药物诱导，当肿瘤细胞受到化疗药物的细胞毒作用的时候，作为一种保护性机制能使,P-gP,高表达，因此这些化疗药物的失效问题尤为突出,。,蒽环类抗生素，激酶抑制剂，植物碱，紫杉烷类等是临床上常用的抗,11,抗肿瘤药物进入细胞后，在亚细胞水平存在再次分布的过程，其中，转运体在药物处置中发挥着关键作用。,转运体不仅在细胞膜上有表达，在许多亚细胞器上也有丰富的表达，这些部位的相关转运蛋白可将抗肿瘤药物泵出作用靶点细胞核或分隔于高尔基体等细胞器内，使药物无法接近其作用靶点，阻止药物发挥抗癌作用，引起药物有效浓度降低。,2,、发生在药物,亚细胞分布,改变引起的耐药,抗肿瘤药物进入细胞后，在亚细胞水平存在再次分布的过程，其中，,12,阻止某些以细胞核为效应点的药物通过核膜孔进入细胞核，并将进入细胞核的药物转运到细胞质中。,进入细胞质中的药物可被转运到运输囊泡中，从而隔绝药物作用，并以胞吐的方式排到细胞外。,并非只存在于肺部肿瘤中，广泛分布于正常组织，具有组织特异性，在直肠癌、白血病、卵巢癌等组织中均有较高的表达，尤其在具有分泌和排泄功能的上皮组织中表达较高。,肺耐药蛋白（,LRP,）影响药物分布机制：,阻止某些以细胞核为效应点的药物通过核膜孔进入细胞核，并将进入,13,3,、发生在药物细胞内,代谢过程,的耐药,与谷胱甘肽（,GSH,）细胞解毒系统有关,细胞解毒系统和修复系统功能加强，使药物迅速灭活，药物引起的肿瘤细胞,DNA,损伤得以及时修复。,如与药物代谢酶谷胱甘肽转移酶（,GST,）有关的耐药性：催化谷胱甘肽（,GSH,）与亲电性抗癌药物（烷化剂、蒽环类等）迅速结合，加速药物降解，使药物在靶部位的积蓄量迅速减少。,3、发生在药物细胞内代谢过程的耐药与谷胱甘肽（ GSH,14,（,1,）药物靶点的改变,主要指,拓扑异构酶,（,topo,）,，是多种药物的靶酶，,蒽环类药物、喜树碱、鬼臼毒类,等药物都以共价复合物形式稳定地与,topo,结合并抑制其活性,使,DNA,断裂而致细胞凋亡。,当肿瘤细胞内,topo,活性降低或含量减少时，减弱了以,topo,为靶点的药物的细胞毒性，细胞对该类化疗药物产生耐药性。,（,2,）,DNA,损伤修复能力增强,4,、发生在,细胞核,水平的耐药,（1）药物靶点的改变4、发生在细胞核水平的耐药,15,5,、凋亡通路阻滞：内源性途径、外源性途径,6,、肿瘤微环境介导的肿瘤耐药：黏附分子介导的,7,、肿瘤干细胞,8,、促生存信号被激活：表皮成长因子受体（,EGFR,）家族中,HER2,过表达,乳腺癌预后不佳,靶向治疗药：曲妥珠单抗（赫赛汀）,5、凋亡通路阻滞：内源性途径、外源性途径,16,联合用药,中草药,基因治疗,免疫治疗,使用,MDR,逆转剂,钙通道阻滞剂（维拉帕米）,免疫调节剂（环孢霉素,A,）,激素类（黄体酮）,雌激素拮抗剂（他莫西芬）,抗疟药（奎宁）,丁硫氨酸亚砜胺（,BSO,）,应用,P-gP,特异性单克隆抗体与,P-gP,结合，影响或阻断,P-gP,的药物转运功能，阻滞细胞内化疗药物的外流，从而逆转耐药,单链抗体技术、反义核酸技术、核酶技术和小分子干扰RNA 技术等，在,DNA,或 RNA 水平阻断MDR,延缓多药耐药的途径,联合用药中草药基因治疗免疫治疗使用MDR钙通道阻滞剂（维拉帕,17,肿瘤耐药性是动态变化的，往往多重机制共存,合理组合，联合运用这些抗肿瘤药与逆转剂治疗肿瘤及其耐药，将会取得更好的治疗效果,对肿瘤耐药机制更全面深入的认识，将为开发新的抗肿瘤药物和耐药逆转剂提供新的思路,展望,肿瘤耐药性是动态变化的，往往多重机制共存合理组合，联合运用这,18,