获得性免疫应答-课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,获得性免疫应答,Adaptive immune response,获得性免疫应答Adaptive immune respon,一、 概述,概念,免疫应答,（Immune response):,免疫系统对抗原刺激所做出的反应。,获得性免疫应答,（Adaptive or acquired immune response）:,指机体受抗原刺激后，抗原特异性淋巴细胞（T及B）识别抗原，发生活化、增殖、分化和效应或失能（anergy）、凋亡，进而表现出一定生物学效应的过程。,一、 概述概念,2,类型：,天然免疫,获得性免疫 又称,适应性免疫,或,特异性免疫,免疫耐受,正免疫应答：,细胞免疫应答,：由免疫细胞主要是T细胞介导的免疫应答,体液免疫应答,：由抗体一类可溶性分子介导的免疫应答,负免疫应答：,免疫耐受,类型：,3,启动阶段,（识别阶段）,Ag processing and presentation,T or B cell stimulation,活化、增殖、分化,T or B cell activation, proliferation,and differentiation,效应阶段,Effective T or B cells function,through cytokines and antibodies,调节复原,Immunoregulation and homeostasis,获得性免疫应答的基本过程,启动阶段（识别阶段）Ag processing and pr,4,二、细胞免疫应答,（一）T细胞对抗原的识别,1.APC向T细胞提呈抗原,抗原提呈细胞,（antigen-presenting cell，,APC,）：是指能表达被特异淋巴细胞识别的抗原肽-MHC分子复合物的任何细胞,专职抗原提呈细胞,（professional APC）：能表达MHC-II类分子的树突状细胞、巨噬细胞、B细胞、胸腺上皮细胞。,-共刺激分子(costimulatory molecule)只高水平的,表达在专职APC上,兼职抗原提呈细胞,：内皮细胞、纤维母细胞、上皮及间皮细胞等亦能加工、处理和提呈抗原，但其能力弱,二、细胞免疫应答（一）T细胞对抗原的识别,5,DC启动获得性免疫应答,DC是机体内功能最强的抗原提呈细胞，其体外抗原提呈能力是巨噬细胞的10-100倍,DC最大的特点是能够显著刺激初始T细胞（Naive T cells）进行增殖，而M、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞，因此DC是机体免疫应答的始动者,DC启动获得性免疫应答DC是机体内功能最强的抗原提呈细胞，,6,被膜,输出淋巴管,外 来 抗 原 的 捕 获 与 递 呈,局 部 组 织,引流淋巴管,树突细胞,异物抗原,输入淋巴管,皮质,淋 巴 结,被膜输出淋巴管外 来 抗 原 的 捕 获 与 递 呈 局,7,获得性免疫应答-课件,8,获得性免疫应答-课件,9,MHC class II-associated invariant chain/CLIP,MHC class II-associated invari,10,非经典呈递途径（交叉呈递）,外源性抗原肽被MHCI类分子呈递,外源性抗原从内体逸出或外源性抗原穿细胞膜进入胞质，MHCI进入内体，与外源性抗原肽发生结合,- 外源性抗原肽胞吐释放胞外与表面MHCI分子结合,内源性抗原肽被MHCII类分子呈递,应激时胞质出现自吞小泡，与内体/溶酶体融合,ER腔中，MHCII与内源性抗原肽结合,HLA-DQA1,0501-DQB10301分子与Ii亲和力低，导致自身免疫病,非经典呈递途径（交叉呈递）外源性抗原肽被MHCI类分子呈递,11,2.APC与T细胞相互作用,2.APC与T细胞相互作用,12,获得性免疫应答-课件,13,获得性免疫应答-课件,14,抗原特异性识别的部位,抗原特异性识别的部位,15,TCR,识别,MHC/,抗原肽 的分子解剖,MHC-,a,螺旋,抗原肽,CDR1,CDR2,CDR3,CDR3,CDR2,CDR1,TCR-,b,链,TCR-,a,链,MHC-,a/b,螺旋,TCR 识别 MHC/抗原肽 的分子解剖MHC-a 螺旋抗原,16,获得性免疫应答-课件,17,获得性免疫应答-课件,18,CD4,MHC-II,TCR/CD3,1,ICAM-1,B7-1,B7-2,LFA-1,LFA-1,ICAM-3,LFA-3,B7-1,CD28,CD28,LFA-1,ICAM-3,CD2,2,1. 参与 T 细胞活化的膜表面分子,T,细胞,APC,CTLA-4,（二）T细胞的活化、增殖和分化,LFA,-lymphocyte function associated antigen,ICAM,- leukocyte intercellular adhesion molecule,CD40,CD40L,CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-,19,Microtubule organizing center，MTOC,ADAP,(Adhesion and Degranulation-Promoting Adapter Protein,促黏附脱颗粒接头蛋白 ), LFA-1, and microtubules at the Jurkat immunological synapse.,Pictured are immune cells (green) surrounding an ovalbumin-expressing brain tumor cell (pink). An antigen-specific cytotoxic T cell (yellow-red) establishes an interface with its target glioma tumor cell, forming a non-Kupfer-type immunological synapse,Microtubule organizing center，,20,Ag Recognition Provides the First Signal for T cell Activation,2.T细胞活化的信号模型,Ag Recognition Provides the Fi,21,获得性免疫应答-课件,22,获得性免疫应答-课件,23,3. 细胞因子是T细胞充分活化的重要条件,包括T细胞自分泌的IL-2和抗原呈递细胞分泌的IL-1等,3. 细胞因子是T细胞充分活化的重要条件,24,4.CD8+T细胞的活化,CD8+T细胞的重要效应细胞是CTL，具有杀伤活性。因此， CD8+T细胞的活化比CD4+T细胞的活化需要更强的共刺激信号。,直接激活：如APC细胞可提供足够强的共刺激信号，可直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。活化过程同CD4+T细胞。,间接激活：如APC细胞不能提供足够强的共刺激信号， CD8+T细胞的活化则需要Th细胞辅助。,APC表面同时表达抗原肽/MHC-I类分子复合物和抗原肽/MHC-II类分子复合物，向CD8+T细胞和CD4+T细胞递呈抗原， CD8+T细胞和CD4+T细胞与同一APC结合，CD4+Th通过分泌IL-2辅助CD8+T细胞的活化增殖和分化。,CD4+Th细胞识别APC递呈的抗原肽/MHC-II类分子复合物，并通过CD40L和APC的CD40结合，刺激APC表达共刺激分子，为CD8+T细胞的活化提供第二信号。,4.CD8+T细胞的活化CD8+T细胞的重要效应细胞是CTL,25,5.T细胞活化的信号转导,信号活化的启动,5.T细胞活化的信号转导,26,PLC（Phospholipase C）-,g：,磷酯酶C-,g,PIP2 (phosphaticlylinositol bisphosphate)：磷酯肌醇二磷酸,IP3：磷酯肌醇三磷酸,DAG：甘油二酯,Calcineurin：钙调磷酸酶,PKC (protein kinase C)：蛋白激酶C,NFAT：(nuclear factor of activated T cells),NF-,k,B：(nuclear factorB),T细胞活化的信号转导途径,PLC（Phospholipase C）-g：磷酯酶C-gT,27,6 .转录因子活化及基因表达,6 .转录因子活化及基因表达,28,7.抗原特异性淋巴细胞的克隆扩增与选择,7.抗原特异性淋巴细胞的克隆扩增与选择,29,获得性免疫应答-课件,30,8.抗原特异性淋巴细胞的分化,Th17,Tfh,8.抗原特异性淋巴细胞的分化Th17Tfh,31,（三）效应性T细胞生物学效应,1. Th1型CD4,+,T细胞的免疫效应,通过产生多种细胞因子，诱导炎症反应,a.募集单个核细胞至炎症部位,b.,通过CD40L和IFN-,激活,巨噬细胞,c.分泌IL-2，促进Th1细胞增殖和辅助CD8+T细胞活化、,增殖和分化为CTL,d.辅助B细胞产生具有调理作用的抗体，进一步增强吞,噬细胞的吞噬作用,e.通过TNF和LT活化中性粒细胞，并促进其杀伤病原体,的作用,f.活化NK细胞,（三）效应性T细胞生物学效应1. Th1型CD4+T细胞的免,32,2. Th2型CD4,+,T细胞的免疫效应,辅助体液免疫应答,通过产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等细胞因子，,协助和促进B细胞的增殖和分化为浆细胞，产生,抗体,参与超敏反应性炎症,Th2细胞分泌的细胞因子可激活肥大细胞、嗜碱,性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应和抗寄,生虫感染,3. Th17型CD4,+,T细胞的免疫效应,Th17细胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、,IL-6及肿瘤坏死因子（TNF-），介导,炎症反应,2. Th2型CD4+T细胞的免疫效应辅助体液免疫应答3.,33,获得性免疫应答-课件,34,4. CD8,+,T细胞的免疫效应,效靶细胞结合：效应CTL离开淋巴器官，进入感染部位，并通过TCR与递呈特异性抗原/MHC-I复合物的靶细胞结合。,CTL的极化：CTL与靶细胞特异性结合后，TCR和CD8向效靶接触部位聚集，CTL细胞器、骨架结构、胞浆颗粒等均向效靶接触部位重新排列和分布，保证CTL分泌的非特异性效应分子选择性作用于所接触的靶细胞。,致死性攻击,a.穿孔素/颗粒酶途径：CTL释放穿孔素，在钙离子,的存在下在靶细胞膜形成穿膜孔道，CTL释放的,颗粒酶通过该孔道进入靶细胞，引起靶细胞凋亡。,b.死亡受体介导的杀伤：CTL表达FasL，并可分泌,TNF，分别作用于靶细胞的死亡受体Fas和TNFR1，,介导靶细胞凋亡。,4. CD8+T细胞的免疫效应效靶细胞结合：效应CTL离开淋,35,Tc,释放胞浆颗粒:穿孔素(,perforin)和,颗粒酶(,granzyme)，,颗粒与胞浆膜融合,释放,杀伤,靶细胞溶解,Tc释放胞浆颗粒:穿孔素(perforin)和颗粒酶(gra,36,活化诱导细胞死亡,activationinduced cell death,活化诱导细胞死亡,37,（四）活化T细胞的转归,1. 记忆性T细胞（memory T cell，Tm）的形成,1.) 概念,记忆性T细胞是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T淋巴细胞,。,2.) 免疫记忆的特点,当Tm再次遇到相同抗原时，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞，产生更快、更强、更有效的再次免疫应答。,3.) 表面标志,CD45RA - naive/resting T cells, medullary thymocytesCD45RO - memory/activated T cells, cortical thymocytes,CD45RC,+,CD4,+,T cells (Th1-like),CD45RC,-,CD4,+,T cells (Th2-like),CD4,+,CD45RB,high,T cells-Immune Inflammatory, important and produce more proinflammatory cytokines than CD4,+,CD45RB,low,T cells,记忆性T细胞：CD45RA,-,、CD45RO,+,初始T细胞： CD45RA,+,、CD45RO,-,（四）活化T细胞的转归1. 记忆性T细胞（memory T,38,获得性免疫应答-课件,39,2. T细胞活化后诱导的的细胞凋亡,已活化和扩增的T细胞克隆，在免疫应答的晚期通过,活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death, AICD),和,被动细胞死亡（passive cell death, PCD）,方式凋亡，从而控制免疫应答的强度，及时终止免疫应答和维持免疫耐受。,AICD:,活化的T细胞高表达Fas和FasL，可诱导自身和旁邻T细胞凋亡。,PCD:,免疫应答晚期，大量抗原被清除，淋巴细胞所接受的抗原刺激、生存信号及产生的生长因子均减少，启动凋亡信号，从而发生被动细胞死亡。,2. T细胞活化后诱导的的细胞凋亡已活化和扩增的T细胞克隆，,40,三、体液免疫应答,（一） 概述,体液免疫应答（humoral immune response)：,由B细胞介导、其终末分化的浆细胞所产生的抗体（存在于体液中）为主要效应分子的免疫应答。,参与细胞：,B细胞，Th细胞，APC,应答部位：,外周免疫器官包括淋巴结，扁桃体，脾脏和黏膜下淋巴组织等。,B细胞识别的抗原：,T细胞依赖型抗原（TD)，T细胞不依赖型抗原（TI）,三、体液免疫应答（一） 概述体液免疫应答（humoral i,41,B细胞亚群,B1细胞,CD5+，参与天然免疫和介导自身免疫应答,B2细胞,CD5-，参与体液免疫的主要细胞,B细胞表面分子,BCR复合分子,BCR辅助受体,补体受体和Fc受体,细胞因子受体,抗原递呈与共刺激分子,B细胞亚群,42,（二） B细胞对TD抗原的识别和应答,1、 B细胞对TD抗原的识别,B细胞的BCR可变区识别天然抗原的B细胞表位，无需APC,细胞对抗原的处理和提呈，不受MHC限制,（二） B细胞对TD抗原的识别和应答1、 B细胞对TD抗原的,43,2、 B细胞的活化,(1). 第一信号（抗原识别信号）,BCR直接识别抗原的B细胞表位，但不能传递信号，Ig,a,/Ig,b,将BCR识别抗原的信号传入细胞内。,BCR的共受体（BCR活化辅助受体）：CD19/CD21/CD81/CD225复合物。,CD81,与酪氨酸激酶底物,CD19,相联；,CD21,与附着,C3d,的抗原相结合，与,BCR,桥联，加强抗原诱导下信号转导。,2、 B细胞的活化(1). 第一信号（抗原识别信号）,44,BCR信号转导过程,BCR信号转导过程,45,(2). 第二信号（协同刺激信号）,活化Th细胞表达的CD40与B细胞的CD40结合，向B细胞提供协同刺激信号。,(2). 第二信号（协同刺激信号）活化Th细胞表达的CD40,46,(3). 细胞因子,APC和Th细胞分泌的细胞因子，如IL-1、2、4、5、6等，刺激B细胞的活化。,(3). 细胞因子APC和Th细胞分泌的细胞因子，如IL-1,47,(4). 载体效应,Th细胞和B细胞必须识别同一TD抗原的不同表位，即B细胞识别B表位（半抗原），通过BCR摄取抗原并提呈该抗原的T表位（载体）/MHC-II复合物给抗原特异性Th细胞识别，后者才能向B细胞提供辅助信号，即共刺激信号和细胞因子，辅助B细胞产生抗体。,(4). 载体效应Th细胞和B细胞必须识别同一TD抗原的不同,48,3、 B细胞的增殖和分化,(1).活化B细胞的增殖和分化,3、 B细胞的增殖和分化(1).活化B细胞的增殖和分化,49,(2).增殖B细胞转归,部分B细胞迁移至淋巴组织髓质，继续增殖、分化为浆细胞，产生抗体提供即刻防御。,大部分B细胞（少量T细胞）迁移至初级淋巴滤泡，继续增殖形成生发中心。,生发中心绝大多数B细胞发生凋亡。部分B细胞在抗原刺激和T细胞辅助下继续分化发育，发生抗原受体编辑、体细胞高频突变、抗原受体亲和力的成熟、Ig类别转换和记忆B细胞的形成等变化。,(2).增殖B细胞转归部分B细胞迁移至淋巴组织髓质，继续增殖,50,(3). B细胞在生发中心的分化和成熟,1),体细胞高频突变（,somatic hypermutation）,和,Ig亲和力成熟,（affinity maturation）,体细胞高频突变：,生发中心母细胞每次细胞分裂中，,IgV,区基因约每1000个,bp,中有一对发生突变(其它体细胞每次分裂中突变率约为10,12,bp),Ig亲和力成熟：,只有那些表达高亲和力抗原受体的B细胞，才能有效地结合抗原，并在抗原特异的Th细胞辅助下增殖，产生高亲和力的抗体,改变抗原特异性或表达低亲和力BCR的B细胞因不能与抗原结合或不能得到T细胞辅助而发生凋亡。,(3). B细胞在生发中心的分化和成熟1) 体细胞高频突变（,51,2),抗原受体的编辑（receptor editing）/抗原受体,的修正（receptor revision）,逃避中枢耐受和在生发中心体细胞高频突变而形成的自身反应性B细胞发生Ig基因二次重排，修正BCR，消除对自身抗原的反应性。,2) 抗原受体的编辑（receptor editing）/抗,52,抗体及BCR V区不变，但重链,C,区基因在抗原诱导和细胞因子调节可发生改变。每个B细胞开始时一般均表达IgM，在免疫应答中首先分泌IgM。但随后可表达和产生IgG、IgA或IgE，尽管其Ig V不发生改变。,3）,Ig类别转换（,class switching）,m,d,g3,V,J,g3,D,V,J,D,Primary transcript,V-D-J,m,mRNA,Primary transcript,V-D-J,g3,mRNA,m,d,Lost genes,IgM,maturation,IgG,抗体及BCR V区不变，但重链C区基因在抗原诱导和细胞因子调,53,生发中心中选择存活下来的B细胞增殖、分化成浆细胞和记忆B细胞，浆细胞离开外周淋巴组织，迁移至骨髓，可长时间、持续性提供高亲和力抗体；记忆B细胞进入淋巴细胞再循环，一旦遇到相同抗原，可迅速活化、增殖、分化，产生大量特异性抗体。,Bm: 不产生Ig ; 再次与同一抗原相遇时可迅速活化，产生大量抗原特异的Ig ; Cd27+,较高水平的CD44 ; 长寿细胞,4）浆细胞和记忆B细胞（memory B cell, Bm）的产生,生发中心中选择存活下来的B细胞增殖、分化成浆细胞和记忆B细胞,54,sIg 结合特异抗原，产生第一信号，将抗原内吞，并加工处理为抗原肽,递呈给Th细胞并表达B7分子。,MHC II类分子-抗原肽复合物，与Th细胞的TCR结合，产生第一信号。B7和CD28结合产生第二信号，活化Th细胞。,活化的Th细胞表达CD40L，与B细胞表面的CD40结合，产生第二信号，B细胞活化。,同时，活化的Th细胞分泌多种细胞因子促进B细胞增殖分化为浆细胞，产生抗体。,sIg 结合特异抗原，产生第一信号，将抗原内吞，并加工处理为,55,Th,B7,MHC-II TCR,CD4,ICAM LFA-1,APC,Th,Th,B,CD40L CD40,分泌细胞因子,Th,B,B,B,Th,细胞活化、增殖,B,细胞扩增,浆细胞,BCR,抗原,TD,抗 原 诱 导 体 液 免 疫 应 答 的 过 程,Bm,CD28,Th B7MHC-II,56,（三） B细胞对TI抗原的免疫应答,B细胞对TI-1抗原的免疫应答,TI-1抗原：B细胞丝裂原，如脂多糖；,高剂量TI-1抗原与B细胞丝裂原受体结合，多克隆激活B细胞，引起非特异性,体液免疫应答。,低剂量TI-1抗原与相应特异性BCR结合，激活特异性B细胞克隆，引起特异性,体液免疫应答。,TI-1抗原单独不足以诱导Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆B细胞形成等。,B细胞对TI-2抗原的免疫应答,TI-2抗原为细菌胞壁与荚膜，有多糖高度重复结构；,TI-2抗原高度重复表位与多个BCR交联，直接激活成熟的B细胞，主要是B1细,胞，产生IgM，发挥调理作用促进对病原体的吞噬、消化和抗原递呈。TI,-,2,抗原表位密度太低，mIg交联的程度不足以激活细胞；密度太高，会使细胞,变为无应答。,T细胞参与B细胞对TI-2抗原的应答，但其机制不详。,（三） B细胞对TI抗原的免疫应答B细胞对TI-1抗原的免疫,57,获得性免疫应答-课件,58,获得性免疫应答-课件,59,（四） 体液免疫应答的一般规律,初次与再次体液免疫应答,（Primary and secondary humoral response ),初次体液应答：指宿主第一次接触外来抗原后血清,中出现抗原特异性抗体的过程。特点：,（1）潜伏期比较长，一般为6-10天。,（2）产生的特异性抗体主要为低亲和力的IgM ，后期,为IgG。,（3）血清中抗体高峰浓度较低，而且维持时间较短。,（四） 体液免疫应答的一般规律 初次与再次体液免疫应答,60,再次体液应答：指曾被某种抗原免疫后的宿主再次,接触该抗原时血清中出现特异性抗体的过程。,特点：,（1）潜伏期较短，大约为初次应答的潜伏期的一半。,（2）抗体浓度增加快。,（3）到达平台期快，平台高，维持时间长。,（4）下降期持久，因为机体会长时间合成抗体,（5）用较少量抗原刺激即可诱发再次应答。,（6）再次应答中产生的抗体主要为IgG,（7）抗体的亲和力高，且较均一。,再次体液应答：指曾被某种抗原免疫后的宿主再次,61,获得性免疫应答-课件,62,（五） 体液免疫应答的效应,（五） 体液免疫应答的效应,63,四、天然免疫和获得性免疫应答的比较,四、天然免疫和获得性免疫应答的比较,64,