【基础医学】药物毒理学课件

,*, 書式設定, 書式設定,第 2 ,第 3 ,第 4 ,第 5 ,药物毒理学,药物毒理学,1,药物毒理学,中国医科大学药学院,药物毒理学教研室,药物毒理学中国医科大学药学院,2,第一章 总,论,中国医科大学药学院药物毒理学教研室,郝丽英,第一节概论,药,物,毒,理,学,第一章 总论中国医科大学药学院药物毒理学教研室第一节,3,一、毒理学,毒理学：,toxicology,、毒物研究,早期毒理学：,研究不同毒物的使用，着重毒物对机体的急性危害或致死作用。,现代毒理学：,研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。,一、毒理学毒理学：toxicology、毒物研究早期毒理学,4,是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。,毒理学,药物,毒理学,是毒理学的一个相对年轻的分支，已广泛体现在新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。,是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因,5,药物毒理学,（,drug tox,i,cology)：,是研究药物对生命有机体有害作用的科学。,研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致的机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆的损伤或致死作用；同时也研究对机体有害作用的发生、机制、结果及危险因素的科学。 包括新药临床前安全性评价，临床试验及临床合理用药等方面。,二、药物毒理学及其有关定义,药物毒理学（drug toxicology)：是研究药物对生,6,有毒,（,toxic),：,毒性,（,toxicity)：,靶部位,（,target site),：,靶组织,（,target,tissue,）：,靶器官,（,target organ),：,直接的毒性作用：,间接的毒性作用：,有关定义,有毒（toxic)：有关定义,7,三、药物毒理学研究的领域和任务,1,、描述性毒理学,考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验）。,2,、机制毒理学,通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。,3,、应用毒理学,法医毒理学,临床毒理学,环境毒理学,职业毒理学,三、药物毒理学研究的领域和任务1、描述性毒理学,8,药物毒理学的基本目的：, 认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据；, 以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。,药物毒理学的任务：,包括临床毒理学、新药临床试验、药物流行病学研究的任务。,药物毒理学的基本目的：药物毒理学的任务：,9,药物是一把双刃剑,致病,药理学,药物毒理学,安全合理用药,Pharma-cology,治病,Pharmaceutical Toxicology,药物是一把双刃剑致病药理学药物毒理学安全合理用药Pharma,10,四、毒物的分类,毒物,（人工制造的）,与毒素,（天然产生的）,分类方法：,靶器官,（肝,肾,造血系统）,用途,（药物,化妆品,溶剂,食品添加剂）,来源,（动物,植物）,毒性作用,（致癌,致畸,致突变）,作用机制,（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂）,四、毒物的分类毒物（人工制造的）与毒素（天然产生的）,11,五、药物中毒的特征, 剂量：药物在常用剂量下，一般很少出现毒性作用。只有在剂量过高、用药时间过长、才会出现毒性效应。, 代谢：有时是代谢产物有毒性。, 用药者本身：过敏体质、遗传异常者。,五、药物中毒的特征 剂量：药物在常用剂量下，一般很少出现,12,量反应, 量效关系：,药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例，称为量效关系。, 量反应：,毒性效应的强弱呈连续增减的量变，称为量反应。例：,心率快慢等。,S,型曲线：,对数浓度,(,横,),和毒性效应,(,纵,),作图；,中段斜率陡毒性效应剧烈；,中段斜率平坦毒性效应缓和；,量反应 量效关系：药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例,13,质反应, 质反应：,毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示，称为质反应。例：死亡与生存、惊厥与不惊厥。,毒性效应的强弱以阳性率表示；,S,型曲线：,对数剂量或浓度(横)和累加阳性率(纵)作图；可以看出半数效应浓度或剂量,。,质反应 质反应：毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示，称为,14,半数有效量（,median effective dose, ED,50,）：,能引起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。,半数致死量（,median effective dose, LD,50,）,：,能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。,半数有效量（median effective dose, E,15,治疗指数：,TI= LD,50,/ ED,50,ED,50,（,median effective dose）:,LD,50,（,median lethal dose,）,:,药物实验动物的,LD,50,和,ED,50,的比值称为治疗指数（,therapeutic index, TI），,用以表示药物的安全性。,治疗指数：TI= LD50/ ED50,16,有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以,TI,评价药物的安全性并不可靠。,安全范围（,margin of safety）： ED99LD1（,或,ED95LD5）,之间的距离。值越大越安全。,安全范围, 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以TI评价药物的,17,六、药物毒性作用类别,药物不良反应,（,adverse reaction)：,凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。,包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性；,六、药物毒性作用类别,18,毒性作用,:,是药物不良反应的一部分，往往是药物固有的作用，在剂量过大或蓄积过多是体现的危害性反应。,在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。,变态反应和特异质反应也归属于,药物毒性作用。,毒性作用:,19,药源性疾病:,drug induced disease,少数较严重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。,如：庆达霉素引起的神经性耳聋，,肼屈嗪引起的红斑狼疮。,药源性疾病:,20,药物毒性作用类别,药物不良反应,副反应,后遗效应,停药反应,毒性反应,变态反应,特异质反应,毒性作用,致癌性,致畸性,致突变性,药源性疾病,药物毒性作用类别药物不良反应副反应后遗效应停药反应毒性反应变,21,药物不良反应,（ADR,）,：,（adverse drug reactions,简称ADR）,；,凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应 。,不良反应/副作用/,毒性反应 /毒性作用,药物不良反应 （ADR） ： （adve,22,一种药物常有多种作用，,在正常剂量情况下,出现与用药目的无关的反应称为副作用（side effect）。一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。,副作用,一种药物常有多种作用，在正常剂量情况下出现与用药目的,23,毒性反应,：,在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。,药物引致的毒性反应所造成的持续性的功能障碍或器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终身不愈。,毒性,作用：,包括毒性反应和其他几种反应。,毒性反应： 在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长,24, 在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。, 例：利福平, 一般是可以预知的，是应该避免的。,（一）毒性反应 (,toxic reaction ),从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用包括以下几种：,毒性作用,（一）毒性反应 (toxic reaction )从药理毒理,25, 急性毒性损害：循环、呼吸及神经, 慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌,新药临床前评价的作用：, 急性毒性试验：治疗指数、,对机体的可能损害；, 慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、,损害可逆性。, 急性毒性损害：循环、呼吸及神经新药临床前评价的作用：,26, 治疗指数小的几类药物：,洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药（胰岛素，磺酰脲类）、抗癌药、抗凝药（肝素）、抗心律失常药、抗癫痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（,b,受体阻断剂）, 治疗指数小的几类药物：,27,（二）变态反应(,allergic reaction), 机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应。也称过敏反应(,hypersensitive reaction)。, 特点：因药因人而异，与药物效应及剂量无关，用药理拮抗药解救无效。,（二）变态反应(allergic reaction) 机,28,反应：,皮疹、皮炎、支气管哮喘、过敏性血小板减少、肝肾功能损害、过敏性休克，严重的可致死。,过敏物质：,药物本身或代谢物或杂质。例：青霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。, 反应：皮疹、皮炎、支气管哮喘、过敏性血小板减少、肝肾功,29,皮肤过敏试验：,有作用，但有局限。 询问过敏史。慎用易引起变态反应的药物。,新药临床研究,可以发现一些有,变态反应,的药物，但由于种属差别，有局限性。, 常选,豚鼠,作实验动物。, 皮肤过敏试验：有作用，但有局限。 询问过敏史。慎用易引,30,（三）,特异质反应 （,idiosyncrasy）, 用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。药理遗传异常所致。, 特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成比例。, 抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白血症。,（三）特异质反应 （idiosyncrasy） 用药者有,31,（四）致癌性（,carcinogenesis,）, 属于长期用药产生的毒性：,遗传毒性致癌物,非遗传毒性致癌物,致癌, 可以是迟发效应：,己烯雌酚,胚胎,20-30,年,阴道癌,参见第,21,页 图,1-4,（四）致癌性（carcinogenesis） 属于长期用,32, 已被列入致癌物或能致癌物的有：,乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、,右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、, 已有致癌报道：,利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁酯、煤焦油软膏。, 已被列入致癌物或能致癌物的有： 已有致癌报道：,33,（五）生殖毒性和发育毒性,(,reproductive and developmental toxicity）,生殖毒性：,针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。,发育毒性：,关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性。,多代生殖毒性评价：,涉及药物对子代生殖系统的影响。,（五）生殖毒性和发育毒性 (reproductive and,34,（六）致突变与遗传毒性,(,mutagenesis and genetic toxicity ), 药物损伤遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身（致癌毒性）及后代的影响（致畸毒性） 。, 染色体畸变（数目及形态）；,遗传物质损伤（碱基取代和移码突变）,（六）致突变与遗传毒性 药物损伤遗传物质而发生突变作用，,35,突变的后果,损害细胞排除。,DNA,损害,血液系统疾病、,癌变（致癌毒性）,畸变,（致畸毒性）,损害细胞成活。,突变的后果损害细胞排除。DNA血液系统疾病、畸变损害细胞成活,36,速发性毒性作用：,治疗过程中，给药后不久出现的。,迟发性毒性作用：,给药后很久才出现的。如乙烯雌酚。,可逆性毒性效应：,停药或减量后可以逐渐减轻消失。,不可逆性毒性效应：,一旦出现，就不可逆转。,局部毒性作用：,全身毒性作用：,速发性毒性作用：治疗过程中，给药后不久出现的。,37,药物研制开发（临床前研究）时如何观察药物的毒性作用,新药,物临床前药理毒理研究的主要内容,:,一般药,理,研究,急性毒性作用,长期毒性作用,特殊毒性作用,部位局部反应,毒理学研究,毒性作用,安全性药理研究,副作用,药物研制开发（临床前研究）时如何观察药物的毒性作用一般药理,38,药物是一把双刃剑,致病,药理学,药物毒理学,安全合理用药,Pharma-cology,治病,Pharmaceutical Toxicology,药物是一把双刃剑致病药理学药物毒理学安全合理用药Pharma,39,药物毒性作用类别,药物不良反应,副反应,后遗效应,停药反应,毒性反应,变态反应,特异质反应,毒性作用,致癌性,致畸性,致突变性,药源性疾病,药物毒性作用类别药物不良反应副反应后遗效应停药反应毒性反应变,40,第一章 总论,一、论述题,1举例说明药物毒性作用的类别。,2.试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。,3.试述修复不全导致药物毒性的机制。,第一章 总论,41,二、解释下述概念:,1.药物毒理学；2.治疗指数 （therapeutic index）；3.安全范围 (marhin of safety)；4.毒物(toxicant)和毒素(toxin)；5.靶部位（target site）；6.量反应（graded response）；7.质反应（all-or-onen response）；8.变态反应（allergic reaction）；9.特异质反应（idiosyncrasy）；10.毒性反应（toxic reaction）；11.迟发性毒性作用（delayed toxicity）；12,.不可逆性毒性效应（irreversible toxic effects）；,二、解释下述概念:,42,药物毒理学,第二讲,中国医科大学药学院,药物毒理学教研室,郝丽英,药物毒理学第二讲中国医科大学药学院郝丽英,43,七、药物毒性评价程序,（一）新药临床前毒理学研究的意义, 严重的药害事件使人们认识到新药临床前毒理学研究的重要意义。, 新药临床前毒理学（非临床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是为新药临床用药的安全性提供试验依据，并为临床毒副反应监测提供重要信息。,七、药物毒性评价程序（一）新药临床前毒理学研究的意义,44,药害事件,1、沙立度胺与海豹畸形,药物：沙立度胺，反应停；,治疗妊娠呕吐；,时间: 1957年上市；,国家: 德国及其他国家；,危害：海豹畸形；,意义：加强新药临床前药物毒理学评价。,药害事件,45,2、乙烯雌酚与少女阴道癌, 药物：乙烯雌酚；, 治疗：患者母亲，保胎；, 美国，1966-69年；, 危害：少女阴道癌（8-25岁）；, 迟发性毒性作用。,2、乙烯雌酚与少女阴道癌,46,3、磺胺酏剂与肾脏损害, 药物：二甘醇的磺胺酏剂；, 治疗：感染性疾病；, 美国，马森吉尔药厂，未经批准，采用二甘醇代替酒精；, 危害；肾功能衰竭；,3、磺胺酏剂与肾脏损害,47,4、拜斯停与横纹肌溶解症, 药品名：西立伐他汀钠片, 治疗：高脂/胆固醇血症；, 德国拜尔公司，1997年上市；我国2000年4月进口；, 危害：横纹肌溶解症，肾损害；,FDA,于2001年8月8日，我国于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。,4、拜斯停与横纹肌溶解症,48,5、盐酸苯丙醇胺与脑卒中, 药物：盐酸苯丙醇胺，,PPA;, 鼻塞；, 含于多种感冒药中（当时的 康泰克、康得、感冒灵胶囊）；, 危害：出血性脑卒中；,FDA,于2000年11月6日，我国于2000年11月14日撤销一切含,PPA,的制剂。,5、盐酸苯丙醇胺与脑卒中,49,6、氨基糖苷类抗生素与耳聋, 药物：庆大霉素，卡那霉素；, 治疗：感染性疾病；, 危害：我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占60%，约100万。,严重的药害事件使人们认识到新药临床前等药物毒理学研究的重要意义。,6、氨基糖苷类抗生素与耳聋严重的药害事件使人们认识到新药临床,50, 严重的药害事件使人们认识到新药临床前毒理学研究的重要意义。, 新药临床前毒理学（非临床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是为新药临床用药的安全性提供试验依据，并为临床毒副反应监测测提供重要信息。, 严重的药害事件使人们认识到新药临床前毒理学研究的重要,51,新药临床前毒理学研究的目的：,（,1,）发现中毒剂量；,（,2,）发现毒性反应；,（,3,）确定安全范围；,（,4,）寻找毒性靶器官；,（,5,）判断毒性的可逆性；,新药临床前毒理学研究的目的：,52,新药临床前毒理学研究的目的和意义,（,1,）通过动物实验以确立：出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围。,（,2,）通过上述资料的获得，达到预测人类临床用药的可能毒性，并制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围的目的。,新药临床前毒理学研究的目的和意义,53,新药临床前评价的局限性,1、种,属差异：假阳性或假阴性,2、,实验动物数量有限,：,3、,健康状态不同,：,4、,研究方法的局限：,新药临床前评价的局限性1、种属差异：假阳性或假阴性,54,新药上市后仍应注意的问题,了解药物毒理学研究的局限性，能更好地认识新药在临床试验时，甚至上市后，动物实验未观察到的毒性仍有可能出现。,应密切关注药物作用的双重性，尽可能降低药物在发挥治疗作用时，对人类造成的毒性反应。,新药上市后仍应注意的问题,55,药源性疾病的发生呈上升趋势:, 药源性疾病：, 药物流行病学：, 发病率前四位的疾病：,心血管疾病、 癌症、 感染性疾病、 药源性疾病。, 必须加强新药审批，加强不良反应的监测。,药源性疾病的发生呈上升趋势:,56,（二）新药临床前药理毒理研究,的主要内容,11项：主要药效学试验，一般药理试验，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，复方制剂中多成分的相互影响试验、致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验，动物药代动力学试验。,（二）新药临床前药理毒理研究11项：主要药效学试验，一般药理,57,1、药物注册分类,（,1,）未在国内外上市销售的药品；,（,2,）改变给药途径尚未在国内外上市销售的药品；,（,3,）已在国外市场上销售但未在国内上市销售的药品；,（,4,）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基，但不改变药理作用的的原料药或制剂。,（,5,）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂；,（,6,）已有国家药品标准的原料药或制剂。,1、药物注册分类,58,一、综述资料,1、药品名称；2、证明性文件；3、立题目的与依据；4、对主要研究结果的总结及评价；5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献；6、包装、标签设计样稿；,二、药学研究资料,7、药学研究资料综述；8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资 料及文献资料；9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料；10、质量研究工作的试验资料及文献资料；11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品；12、样品的检验报告书；13、辅料的来源及质量标准；14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料；15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准；,三、药理毒理研究资料,16、药理毒理研究资料综述；17、主要药效学试验资料及文献资料；18、一般药理研究的试验资料及文献资料；19、急性毒性试验资料及文献资料；20、长期毒性试验资料及文献资料；21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、 粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性 试验研究和文献资料；22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验 资料及文献资料；23、致突变试验资料及文献资料；24、生殖毒性试验资料及文献资料；25、致癌试验资料及文献资料；26、依赖性试验资料及文献资料；27、动物药代动力学试验资料及文献资料；,四、临床研究资料,28、国内外相关的临床研究资料综述；29、临床研究计划及研究方案；30、临床研究者手册；31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件；32、临床研究报告 ；,一、综述资料1、药品名称；2、证明性文件；,59,2,、药理毒理研究申报资料项目,共,12,项,药理毒理研究资料综述 1项,药理毒理研究资料 11项,11项：主要药效学试验，一般药理试验，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，复方制剂中多成分的相互影响试验、致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验，动物药代动力学试验。,2、药理毒理研究申报资料项目 共12项药理毒理研究资料综,60,（三)药物毒性临床前评价程序,第一水平，急性毒性试验：,（,1,）致死的量效曲线和可能的器官损伤；,（,2,）眼睛和皮肤刺激性试验；,（,3,）致突变活性初筛。,（三)药物毒性临床前评价程序第一水平，急性毒性试验：,61,第二水平，长期毒性试验 （第一阶段）,（,1,）两种品系、,35,天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用途径；,（,2,）器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床生化学、组织学检查；,（,3,）致突变活性第二阶段筛选；,（,4,）生殖毒性试验；,（,5,）受试动物的药代动力学研究；,（,6,）行为试验；,（,7,）协同、增效、拮抗作用。,第二水平，长期毒性试验 （第一阶段）,62,第三水平，长期毒性试验 （第二阶段）,（,1,）动物长期毒性试验（半年以上）；,（,2,）哺乳类动物致突变试验；,（,3,）啮齿类动物,2,年至癌试验；,（,4,）人类药代动力学试验；,（,5,）人类临床试验；,（,6,）短期和长期用药的流行病学资料。,第三水平，长期毒性试验 （第二阶段） （1）动物长期毒性试,63,（四）药物毒理学研究,在新药临床试验阶段的任务,第一期临床研究,第二期临床研究,第三期临床研究,不良反应监测,探索安全的人用剂量,安全性 ,大范围的社会考察,提高疗效，,降低不良反应,疗效（有效性）,不良反应（安全性）,（四）药物毒理学研究第一期临床研究第二期临床研究第三期临床研,64,第一章 总论,一、论述题,1举例说明药物毒性作用的类别。,2.试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。,3.试述修复不全导致药物毒性的机制。,第一章 总论,65, 非临床实验研究工作质量管理规范,Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies, 要点有三：,1、,参加研究的人员必须训练有素；,2、从始至终必须有严格的管理和监督；,3、实验的各环节都必须制定出标准操作的归程。,66,药物不良反应的发生率,据国外有关文献报道，药物不良反应的发生率如下：（1）住院病人：10%20%；（2）住院病人因药物不良反应死亡者：0.24%2.9%；（3）因药物不良反应而住院的病人：0.3%5.0%。,药物毒理学研究意义重大，任务艰巨,药物不良反应的发生率药物毒理学研究意义重大，任务艰巨,67,中草药的药物不良反应,普遍认为中草药及其制剂比较安全，无不良反应。但近年来，随着中医药事业的发展，中草药及其制剂的应用更加广泛，有关其不良反应的报道也逐年增多，中草药及其制剂的安全性，特别是中草药针剂的安全性，已引起医药界的关注。,中草药的药物不良反应,68,中草药,及其制剂引致不良反应的机理比较复杂，临床表现多样，可发生在人体各个系统，反应程度轻重不一，其中以过敏反应和毒性反应为多见。WHO要求医务工作者关注、记录和报告草药的不良反应，以利于保障公众用药安全。,中草药及其制剂引致不良反应的机理比较复杂，临床表现多,69,ADR监测的主要方法,鉴于药物不良反应的危害性，WHO在60年代即制订了国际药物监测合作计划，针对药物不良反应进行监测。目前，国际上已有多种监测ADR的方法，这些方法各有其优缺点，但其目的均在于及时、准确地发现不良反应。,ADR监测的主要方法,70,ADR监测的主要方法有以下几种：,自发报告系统(,spontaneous reporting system,),；,处方事件监测(,prescription event monitoring,),；,医院集中监测(,intensive hospital monitoring,),；,病例对照研究(,case-control studies,),；,队列研究(,cohort studies,),；,医学记录链(,record linkage,)等。,ADR监测的主要方法有以下几种：,71,ADR,监测方法中哪种最常用,? ,在多种,ADR,监测方法中，以自发报告系统最为常用。,自发报告系统又称自愿报告系统,(voluntary reporting system),，在英国由于该报告系统所用的报告卡为黄色，故称其为黄卡系统,(yellow card scheme),。自发报告系统是一种自愿而有组织的报告系统，医务工作人员发现药物不良反应后填表报告监测机构，后者将报表加工整理后反馈，以提高临床安全、合理用药水平。,ADR监测方法中哪种最常用? 在多种ADR监测方法中，以,72,优点：,1,监测范围广，能监测所有的患者,(,包括住院和门诊患者，以及所有上市药品，不受时间限制，可作长期观察,),；,2.,最为经济，不需要昂贵设备，耗资少，便于推广；,3.,可发现罕见的、新的不良反应，以及特殊人群和药物合用发生的,ADR,；,4.,可以及早发现潜在的,ADR,问题的信号，从而形成假说，提出早期警告。自发报告系统的主要缺点是漏报和不报。迄今为止，自发报告系统仍然是上市药品安全性监测的最主要方法，是,WHO,国际药物监测合作计划大多数成员国采用的基本方法。,优点：1监测范围广，能监测所有的患者(包括住院和门诊患者，,73,药物毒理学,第三讲,中国医科大学药学院,药物毒理学教研室,郝丽英,药物毒理学第三讲中国医科大学药学院郝丽英,74,第二节 药,物毒性作用及其机制,中国医科大学药学院药物毒理学教研室,郝丽英,第二节 药物毒性作用及其机制中国医科大学药学院药物毒理学,75,药,物毒性作用发展的潜在阶段,到达,与靶分子相互作用,细胞功能,紊乱，损伤,修复紊乱,毒物,1,2,3,4,毒性作用,步骤,途径,药物毒性作用发展的潜在阶段到达与靶分子相互作用细胞功能修复紊,76,一、从给药部位到靶组织,终毒物：, 与内源性靶分子起作用，并导致结构或功能改变的毒性作用化学物质；, 原型药物，药物代谢产物或药物在生物转化中产生的活性氧。,一、从给药部位到靶组织终毒物：,77,二、终毒物与靶分子的反应,二、终毒物与靶分子的反应,78,靶分子,靶分子属性,反应性,易感性,关键功能,反应类型,非共价键结合,去氢反映,共价键结合,电子转移,酶反应,靶分子,结果,功能紊乱,结构破坏,新抗原生成,终毒物,终毒物与靶分子的反应,靶分子靶分子属性反应类型靶分子结果终毒物终毒物与靶分子的反应,79,（一）毒性反应类型,1,、非共价键结合：,氢键和离子键形成；,终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶相互作用；,士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合(阻断）,，,佛波酯与蛋白激酶,C,结合；,因为键能相对低，通常是可逆的；,（一）毒性反应类型1、非共价键结合：,80,2,、共价键结合：,从根本上改变生物大分子；,具有不可逆性；,3,、氢的吸引：,R-SH,R-S-S-R,4,、电子转移：,血红蛋白,Fe,2+,血红蛋白,Fe,3+,5,、酶反应：,蛇毒：含有损毁生物分子的水解酶,2、共价键结合：3、氢的吸引：R-SHR-S-S-R4、电子,81,（二）靶分子属性,靶分子通常是,也可以是,一般不是,大分子：核酸和蛋白质,小分子：膜脂质,高能化合物：,ATP,和辅酶,A,靶分子是：,酶：甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶。,受体：吗啡与阿片受体。,离子通道：河豚毒素与钠离子通道。,DNA:,黄曲霉素与,DNA。,（二）靶分子属性靶分子通常是大分子：核酸和蛋白质靶分子是,82,（三）靶分子的毒物效应,1,、靶分子功能障碍,吗啡：阿片受体 激活；,佛波酯：蛋白激酶,C,激活,;,阿托品：胆碱能,M,受体 阻断；,筒剑毒：胆碱能,N,受体 阻断；,士的宁：甘氨酸受体 阻断；,河豚毒素：钠离子通道 阻断；,长春碱：微管蛋白 防碍聚合；,松胞菌素：肌动蛋白 解聚；,（三）靶分子的毒物效应1、靶分子功能障碍,83,2,、靶分子结构破坏：, 与,DNA,分子形成加成物,黄曲霉素与,DNA:,造成复制时核苷酸错配。,阿霉素与,DNA：,嵌入,DNA,双螺旋结构。,通过交叉联结等使靶分子结构破坏：氮芥,2、靶分子结构破坏：,84,3,、新抗原形成,氟烷：肝炎样综合征；,药物蛋白加成物：药源性狼疮、药源性粒细胞缺乏；,3、新抗原形成,85,三、细胞功能失调导致的毒性,三、细胞功能失调导致的毒性,86,细胞,调节,细胞,维持,基因表达失调,细胞活动失调,内部维持失调,外部维持失调,靶分子,的作用,不适当的：, 细胞分裂,肿瘤形成，致癌, 凋亡,组织退化，致畸,如，不适当的神经肌肉活动：, 震颤、惊厥、痉挛、心律失常,损伤：,ATP,合成、钙调节、,蛋白合成、微观功能、膜功能,集成系统功能损伤,如：止血,出血,毒性发展第三步：细胞的调节或维持功能改变,细胞细胞基因表达失调细胞活动失调内部维持失调外部维持失调靶分,87,（一）毒物源性细胞调节紊乱,1、基因表达失调：,（1）转录失调：,转录:,DNA,mRNA,转录因子,外源药物/毒物,配基活化,在极量或发育的关键时期引起配基活化转录因子介导的毒性。,P15,表1-1,（一）毒物源性细胞调节紊乱1、基因表达失调：转录: DNA,88,（2）信号转导失调：,干扰细胞内信号传导系统,例：药物毒性作用引起的凋亡：,烷化剂引起胸腺细胞凋亡,肝毒物引起肝细胞凋亡,（2）信号转导失调：,89,（3）信号产生失调：,垂体：促甲状腺激素,TSH,下丘脑：促甲状腺激素释放激素,TRH,甲状腺：甲状腺激素,负反馈,负反馈,氨基连三唑、,乙烯硫脲、,苯巴比妥,降低,刺激,刺激,甲状腺肿、,甲状腺肿瘤,刺激,负反馈,负反馈,（3）信号产生失调：垂体：促甲状腺激素 TSH下丘脑：促甲状,90,2、细胞活动失调：,药物在中毒剂量时，能通过干扰信号传导的任何步骤影响细胞活动。,（1）电兴奋细胞活动失调：,神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌,2、细胞活动失调： 药物在中毒剂量时，能通过干扰信,91, 酰肼：,降低,GABA,合成,引起惊厥；, 利血平：,去甲肾上腺素、5-羟色胺和,多巴胺递质耗竭,；, 有机磷：,乙酰胆碱酶抑制,乙酰胆碱堆积,激活胆碱受体；,神经递质水平改变, 酰肼：降低GABA合成引起惊厥；神经递质水平改变,92, 可卡因和三环类抗抑郁药的外周毒性,严重的粘膜溃疡和心肌梗死,抑制去甲肾上腺素摄取,血管,a,受体过度兴奋, 可卡因和三环类抗抑郁药的外周毒性严重的粘膜溃疡和心肌梗死,93, 苯丙胺的毒性反应：,心肌梗死,抑制去甲肾上腺素摄取、,增强去甲肾上腺素释放,血管,a,受体过度兴奋, 苯丙胺的毒性反应：心肌梗死抑制去甲肾上腺素摄取、血管a受,94,三环类抗抑郁药的药物合用,高压危象,合用：单胺氧化酶抑制剂、,增强去甲肾上腺素释放药物,血管,a,受体过度兴奋,三环类抗抑郁药的药物合用高压危象合用：单胺氧化酶抑制剂、血,95,药物-神经递质受体相互作用,GABA,受体,激动,巴比妥类,镇静、麻醉、中枢抑制,药物-神经递质受体相互作用GABA受体激动巴比妥类镇静、麻,96,药物-信号传导相互作用,电压门控,Na,通道,利多卡因/普鲁卡因,局部麻醉,抑制,心动过缓,药物-信号传导相互作用电压门控Na通道 利多卡因/普鲁,97,药物-信号终端相互作用,钠-钾,ATP,酶,洋地黄,细胞内钠离子,钠-钙共转运体介导,细胞内钙离子,药物-信号终端相互作用钠-钾ATP酶洋地黄细胞内钠离子钠-,98,（2）非电兴奋细胞活动失调：,腺体细胞,外分泌细胞：, 有机磷农药中毒,M,受体,流泪、,多汗、支气管分泌增加。, 阿托品：阻断上述症状，出现相反作用，如高温。,（2）非电兴奋细胞活动失调：腺体细胞外分泌细胞：,99,内分泌细胞：,b,胰岛细胞,磺酰脲类,b,胰岛细胞膜钾离子通道,二氮嗪,抑制,激活,细胞膜去极化/超极化,钙离子通道激活/激活受阻,胰岛素分泌/低血糖,胰岛素分泌减少,+,由磺胺类药物的低血糖副作用研发, 药物的副作用； 胰岛素瘤的治疗,内分泌细胞：b胰岛细胞磺酰脲类b胰岛细胞膜钾离子通道二氮嗪抑,100,（二）细胞维持的毒性表现,1,、细胞内维持改变,-,毒性细胞死亡机制,（,1,）,ATP,合成改变,（,2,）细胞内钙持续上升,钙超载是许多组织器官的病变基础，如心肌细胞钙超载是调亡的前提。,氟乙酸盐：,氰化物：,（二）细胞维持的毒性表现（2）细胞内钙持续上升氟乙酸盐：,101,2,、细胞外维持改变,药物可以干预提供其他细胞、组织和整个器官支持的细胞。,例如：肝毒性药对肝脏本身和机体的损害作用。,2、细胞外维持改变 药物可以干预提供其他细胞、组织,102,四、修复或错误修复, 分子层面：,蛋白、脂质、,DNA, 细胞组织层面：,调亡和增生,毒性发展的第四步：不适当的修复,四、修复或错误修复 分子层面：毒性发展的第四步：不适当的修,103,（一）、分子修复, 蛋白修复：蛋白二硫键化合物可以,被还原逆转；, 脂质修复：磷脂酶,A,2,水解过氧化脂,肪酸为脂正常酸肪,DNA,修复：,（,1,）直接修复；,（,2,）切除修复；,（,3,）,重组修复。,（一）、分子修复 蛋白修复：蛋白二硫键化合物可以,104,（二）、细胞修复,细胞,不能修复：,成熟神经元和中枢神经轴突,能修复：,外周神经轴突和其他细胞,修复：巨噬细胞清除死亡细胞；,余下的活细胞分裂取代丢失细胞。,（二）、细胞修复细胞不能修复：能修复：修复：巨噬细胞清除死亡,105,（三）、组织修复,1、凋亡：损害细胞的主动清除。,2、增生：组织的再生,（1）有丝分裂补充缺失的细胞；,（2）细胞外成型片的取代。,蛋白质、粘多糖、糖蛋白和,蛋白多糖,3、组织损伤的副作用：,（三）、组织修复1、凋亡：损害细胞的主动清除。,106,3、组织损伤的副作用：,（1）炎症：微循环改变和炎症细胞聚集是炎症的标志。炎症时的活性化学物质和溶酶体酶，都是炎症细胞的毁坏性产物。但同时损伤邻近的健康组织。,（2）改变蛋白合成：急性期蛋白,（3）无显著特点的反应：发热、嗜睡、,休克样状态、可的松释放。,3、组织损伤的副作用：,107,（四）、修复不全导致的毒性,修复不全的严重结果有,组织坏死,、,纤维化和化学致癌,。,1、组织坏死,分子修复机制无效；,分子损伤不可逆,细胞损伤,细胞坏死,细胞凋亡,细胞增殖,细胞外基质增殖,损伤终止,纤维化,（四）、修复不全导致的毒性分子修复机制无效；细胞损伤细胞坏死,108,2、纤维症,是一种以异常组分在细胞外过度沉积为特征的病理状态。,修复不全是纤维症的主要因素。,细胞损伤激发大量,细胞增生,和,细胞外基质,生成。细胞外基质生成如果没有终止，就发展为纤维症。,2、纤维症,109, 肝纤维症/肝硬变：长期饮酒和肝毒物；, 肺纤维症：博莱霉素、胺碘酮；, 心脏纤维症：阿霉素；, 多脏器纤维症：离子化射线；,药物致纤维症的例子, 肝纤维症/肝硬变：长期饮酒和肝毒物；药物致纤维症的例子,110,3、致癌,加成形成,氧化修饰,螺旋断裂,毒物,DNA,损害,有,无,严重,后果,无明显,后果,（1）,DNA,修复失败,DNA,修复失败,可遗传的改变，即突变,蛋白表达及功能改变有无,3、致癌加成形成毒物DNA有无严重无明显（1）DNA修复失败,111,增殖周期,G,0,期,G,1,期,S,期,G,2,期,M,期,（2）调亡失败,癌前细胞或存在突变的细胞比正常细胞具有更高的调亡活性。,调亡,DNA,修复失败,P,53,蛋白增加,失败,肿瘤,增殖周期 G0期 G1期 S期 G2期M期 （2）调,112,第一章 总论,一、论述题,1举例说明药物毒性作用的类别。,2.试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。,3.试述修复不全导致药物毒性的机制。,第一章 总论,113,【基础医学】药物毒理学课件,114,【基础医学】药物毒理学课件,115,大学课件出品,版权归原作者所有,联系,QQ,：,910670854,如侵权，请告知，吾即删,更多精品文档请访问我的个人主页,却聪明得太迟,把钱省下来，等待退休后再去享受,结果退休后，因为年纪大，身体差，行动不方便，哪里也去不成。钱存下来等养老，结果孩子长大了，要出国留学，要创业做生意，要花钱娶老婆，自己的退休金都被拗走了。,人生太短，聪明太晚(1)我们都老得太快却聪明得太迟,119,人生太短，聪明太晚,(2),当自己有足够的能力善待自己时，就立刻去做，老年人有时候是无法做中年人或是青少年人可以做的事，年纪和健康就是一大因素。小孩子从小就告诉他，养你到高中，大学以后就要自立更生，要留学，创业，娶老婆，自己想办法，自己要留多一点钱，不要为了小孩子而活我们都老得太快却聪明得太迟，我的学长去年丧妻。这突如其来的事故，实在叫人难以接受，但是死亡的到来不总是如此。学长说他太太最希望他能送鲜花给他，但是他觉得太浪费，总推说等到下次再买，结果却是在她死后，用鲜花布置她的灵堂。这不是太蠢愚了吗？！,等到,.,、等到,.,，似乎我们所有的生命，都用在等待。,人生太短，聪明太晚(2)当自己有足够的能力善待自己时，就立,120,人生太短，聪明太晚,(3),等到我大学毕业以后，我就会如何如何我们对自己说,等到我买房子以后！,等我最小的孩子结婚之后！,等我把这笔生意谈成之后！,等到我死了以后,人人都很愿意牺牲当下，去换取未知的等待；牺牲今生今世的辛苦钱，去购买后世的安逸,在台湾只要往有山的道路上走一走，就随处都可看到农舍变精舍，山坡地变灵塔，无非也是为了等到死后，能图个保障，不必再受苦。许多人认为必须等到某时或某事完成之后再采取行动。明天我就开始运动，明天我就会对他好一点，下星期我们就找时间出去走走；退休后，我们就要好好享受一下。,人生太短，聪明太晚(3)等到我大学毕业以后，我就会如何如,121,人生太短，聪明太晚,(4),然而，生活总是一直变动，环境总是不可预知，现实生活中，各种突发状况总是层出不穷。身为一个医生，我所见过的死人，比一般人要来得多。这些人早上醒来时，原本预期过的是另一个平凡无奇的日子，没想到一个意料之外的事；交通意外、脑溢血、心脏病发作等等。剎那间生命的巨轮倾覆离轨，突然闯进一片黑暗之中。那么我们要如何面对生命呢？我们毋需等到生活完美无瑕，也毋需等到一切都平稳，想做什么，现在就可以开始做起。,一个人永远也无法预料未来，所以不要延缓想过的生活，不要吝于表达心中的话，因为生命只在一瞬间。,人生太短，聪明太晚(4)然而，生活总是一直变动，环境总是不,122,人生太短，聪明太晚,(5),记住！,给活人送一朵鲜花，强过给死人送贵重的花圈，每个人的生命都有尽头，许多人经常在生命即将结束时，才发现自己还有很多事没有做，有许多话来不及说，这实在是人生最大的遗憾。,别让自己徒留为时已晚的空余恨。逝者不可追，来者犹未卜，最珍贵、最需要实时掌握的当下，往往在这两者蹉跎间，转眼错失。,人生太短，聪明太晚(5)记住！,123,人生太短，聪明太晚,(6),人生短暂飘忽，包得有一首小诗这样写：,高天与原地，悠悠人生路；,行行向何方，转眼即长暮。,正是道尽了人生如寄，转眼即逝的惶恐。,有许多事，在你还不懂得珍惜之前已成旧事；有许多人，在你还来不及用心之前已成旧人。,遗憾的事一再发生，但过后再追悔早知道如何如何是没有用的，那时候已经过去，你追念的人也已走过了你。,人生太短，聪明太晚(6)人生短暂飘忽，包得有一首小诗这样写,124,人生太短，聪明太晚,(7),一句瑞典格言说：我们老得太快，却聪明得太迟。 不管你是否察觉，生命都一直在前进。,人生并未售来回票，失去的便永远不再得到。,将希望寄予等到方便的时间才享受,人生太短，聪明太晚(7)一句瑞典格言说：我们老得太快，却,125,人生太短，聪明太晚,(8),我们不知失去了多少可能的幸福,不要再等待有一天你可以松口气，或是麻烦都过去了。,生命中大部分的美好事物都是短暂易逝的，,享受它们、品尝它们，,善待你周围的每一个人，,别把时间浪费在等待所有难题的完满结局上。,找回迷失的生命,死亡也许是免费的 但是，却要付出生命的代价。,劝大家一句话：把握当下，莫等待。,人生太短，聪明太晚(8)我们不知失去了多少可能的幸福,126,成功人生的十堂课,成功人生的十堂课,127,人生成功第,1,课,做一个终生学习的人，离开学校并不意味着学习就结束了。学习可以成为一种生活方式，帮助你发挥最大的潜能。我们从未停止学习，总会有新的，有趣的东西等待我们去发现。学习新的技能可能让人感到有一点恐惧，但每当我们在个人学习上停滞不前时，我们都需要去学习新的东西。积极地寻求支援和建议，突破停滞期。参加一些培训，进修，夜校任何新的兴趣都将会有助于发展你的优势。多看，多听，让你的头脑保持活跃。活到老，学到老。,人生成功第1课 做一个终生学习的人，离开学校并,128,人生成功第,2,课,令自己感到沮丧的秘诀就是用空闲时间去烦恼自己是否快乐。所以不要费事去想它！摩拳擦掌干起来吧。你将热血沸腾，你会头脑清醒。很快，在你身体中的这种高涨的积极人生观将把烦恼从你的头脑中赶出去。行动起来，忙碌起来。这是世界上最便宜的一种药，也是最好的一种。,人生成功第2课 令自己感到沮丧的秘诀就是用空闲,129,人生成功第,3,课,在困境中寻找成功的希望逆境是一所最好的学校。每一次失败，每一次打击，每一次损失，都蕴育着成功的萌芽，都教会我在下一次有更出色的表现。我再也不会逃避现实，也不会拒绝从以往的错误中获取经验，我不再因此而促成自己的失败。因为我知道，宝玉不经磨砺就不能发光，没有，我也不能完善自我。现在我知道，灵魂倍受煎熬的时刻，也正是生命中最多选择与机会的时刻。任何事情的成败取决于我在寻求帮助时是抬起头还是低下头。无论何时，当我被可怕的失败击倒，在最初的阵痛过去之后，我都要想方设法将苦难变成好事。伟大的机遇就在这一刻闪现这苦涩的根必将迎来满园芬芳！,我将一直在困境中寻找成功的希望。,人生成功第3课 在困境中寻找成功的希望,130,人生成功第,4,课,没有人可以使你感到自卑我选择自我感觉良好，这样我能更加开放地学习。如果人们给我负面的回应或是批评我做的事情，我不会认为他们所说的就表明我是一个“差劲的”人。我坚信自尊由我掌控，这让我毫无戒心地去听取别人的反馈，想看看是否有我可以学习的东西。我们每天都有两种选择。我们可以感到自己很棒，也可以感到自己很差劲。难道有人会选择后者吗？,人生成功第4课 没有人可以使你感到自卑,131,人生成功第,5,课,紧紧抓住梦想我们每个人都有梦想。我们每个人都希望能发自内心地相信自已有一种特殊的天赋，相信自己能发挥重要的作用，相信自己能以一种特殊的方式感动他人，相信自己能够把世界变得更加美好。在一生中，我们都曾经对自己渴望并追求的生活品质抱有憧憬。然而，对我们大多数人来说，这些憧憬在日常生活的成规和挫败中已经变得如此渺茫，以到于我们甚至不再努力去实现它们。对太多人来说，梦想已经远离，随之远离的还有塑造我们命运的意愿。很多人已经推动了坚定的信念，而正是坚定的信念为胜利者创造了优势。我们所要做的就是重拴梦想，并实现梦想，让我们每个人都记住，并去运用深藏在自己身上的无限潜能。,人生成功第5课紧紧抓住梦想我们每个人都有梦想。,132,人生成功第,6,课,毅力无法替代世界上没有任何东西可以替代毅力。才干不可以，无所作为的能人十分普遍；天分不可以，碌碌无为的天才尽人皆知,;,教育不可以，受过良好教育的没落者更是随处可见。只要有毅力和决心，就是无所不能的。毅力并不总是意味着永远坚持做同一件事。它意味着无论你做任何事情，你都要立刻全心投入，竭尽全力；它意味着先做艰苦的工作，再去期待随之而来的满足和回报。它意味着开心地工作，渴望更多的知识和进步。它意味着多打几个电话，多夏装几里路，多除草，早起床，意味着总是寻求更好的方式去做你在做的事情。毅力就是经历考验和过失的成功。,人生成功第6课 毅力无法替代世界上没,133,人生成功第,7,课,驻足片刻闻花香