左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,左旋多巴治疗帕金森病致症状,波动的药动学机制,左旋多巴治疗帕金森病致症状,1,症状波动多与LD给药时间选择关系密切,并与药物的,血浆浓度明显相关,更与中枢效应部位的药物浓度直接,相关。,剂末恶化,在LD给药间隔期末出现运动性降低,这与血,浆药物浓度的降低同步,开关现象代表无法预知的突然发生、突然终止的症状,恶化,虽与血药浓度无明显相关性,但可能与中枢效应部,位药物浓度的迅速涨落有关。尽管波动机制尚未完全,阐明,但是影响LD向脑部转运的外周药动学因素和中,枢多巴胺受体的药动学变化被认为是潜在因素,症状波动多与LD给药时间选择关系密切,并与药物的,2,PD患者有60%80%的黑质神经元损毁或90%的纹状体多巴,胺丧失后,临床开始表现出PD症状和体征。,PET研究发现,与健康志愿者相比,PD患者纹状体对多巴胺的摄取,显著减少。早期PD患者注射示踪剂,分钟和200分钟后,纹状体与周围脑区放射活,降至,相比,症状波动者的纹状体对18C,多巴及其,物摄取,显著减少,这意味着突触前膜黑质细胞神经末梢多巴胺的储存能力,下降(重摄取位点减,充足够的外源性多巴胺,储存在黑质神经元,梢的多巴胺可以,胺能神经元能够稳定地刺激纹状体,胺受体。随着病程进展,黑质纹状体多,恶化现象,对6-氟,提示患者储存、释放多巴胺的能力即缓冲能力的丧失。而且,有研,帕金森病的严重程度、死后黑质纹状体多,巴胺能神经细胞密度记数和多巴胺水平相关,PD患者有60%80%的黑质神经元损毁或90%的纹状体多巴,3,Fabbrini等通过系列研究支持中枢药动学因素致脑缓冲,力减少的学说。,4组PD患者(a.从未接受治疗;b.症状稳定,c末恶化;d.开关现象)在持续静脉输入LD达到稳,态后突然停药症状会恶化。从第1第4组,效应半衰,期(ET1)下降,起效衰减斜率随着疾病的恶化而增加,在撤药后比较LD的半衰期(T12)和疗效提示ET12在,两症状稳定组比T1大,在剂未恶化组两者相等在开关,现象组比T12小,Fabbrini等通过系列研究支持中枢药动学因素致脑缓冲,4,Sohn等发现静注LD后峰效应时间(ETmx)从(53,6.5)分钟(H&YI-)下降到(284.)分针(H&Y),效应达峰时间(ETmx)与症状严重程度显著相关,它反,映了突触前多巴胺能神经元的补偿机制。,Harder等发现4组患者(a.从未接受治疗;b.症状稳,关现象;d.开关现象合并峰剂量运动阿,碍其半效浓度(EC5)顺序增大,意味着阈值浓度逐渐增,大症状波动者浓度效应曲线更加陡峭。,Nut等发现,长期接受LD治疗的严重症状波动患者,其,Emax也增加,这反映了突触后受体的上调效应。以上,结果进一步支持中枢LD药动学的改变已成为症状波,动的重要原因。,Sohn等发现静注LD后峰效应时间(ETmx)从(53,5,随着PD病程发展,基底节多巴胺不断耗竭,为了代偿,纹,状体突触后多巴胺受体出现超敏、受体数目增加的,调效应,但是长期LD替代疗法,D2受体下降至正常水,平,突触前D2受体减少50%,随着多巴胺神经元的变性,突触前、后受体数目与亲和力降低。,LD的自身氧化会产生各种细胞毒性自由基。因此,长,期用药可能破坏残存的多巴胺神经元、损伤线粒体,体,外实验证实一定浓度的多巴胺会引起大鼠嗜铬细胞瘤,细胞的凋亡。,相反,临床资料显示LD长期用药在治疗的前6年,降低死亡率,健康人群、实验大鼠长期给予左旋,多巴并不导致任何黑质细胞或黑质神经元的破坏,随着PD病程发展,基底节多巴胺不断耗竭,为了代偿,纹,6,PD患者纹状体的r-氨基丁酸浓度上升,多巴胺神经,的丧失在PD患者及颅内6-羟基-DA损毁复制的大鼠,D模型中均伴随着GABA水平的上升,且r-氨基丁酸,上升水平与多巴胺减少水平之间存在显著副相关。,在壳核特别是在多巴胺丧失最严重的尾核亚区,r氨,显著(上升16%72%),而,胺减少,较少的尾核神经元,r-氨基丁酸稍稍上升(26%)。,在注射MPTP复制猴帕金森病模型后其纹状体谷氨酸受,体密度显著减少,而在帕金森病大鼠纹状体N-甲基,天冬氨酸受体与其受体拮抗剂MK8OI的结合亲和力增,加了35%,此结论符合NMDA受体敏感性上调的假说。,PD患者纹状体的r-氨基丁酸浓度上升,多巴胺神经,7,外周药动学因素,临床疗效开始依赖突触多巴胺浓度。临床上脉冲式给,药及外周药动学因素的变化可导致中枢突触间隙多巴,胺浓度的变化,当间隙多巴胺浓度在有效阈值上下波动,时,多巴胺水平的微小变化可使患者发生开关现象。此,影响外周LD的药动学因素将控制症状波动出现的,外周药动学因素,8,GSH生物学特性,GSH是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽类巯基,物质,广泛存在于植物、微生物及所有哺乳动物中,氧,化形式为GSSG。真核细胞的GSH在胞浆中约占90%,线粒,体中约占10%,其余极小部分存在于内质网中,GSH在脑内具有多种功能,它既可以与嗜电子毒物结,阻断毒性化合物对DNA、RNA及蛋白质的损害,又可以,为重要的还原剂,保护体内蛋白质或酶分子中巯基免遭,氧化。GSH还可以贮存和转运半胱氨酸,或作为一种神,经递质和谷氨酸受体调质而参与机体许多重要生理,能的调节,GSH生物学特性,9,GSH参与PD的神经退行性改变,氧化应激是指细胞内活性氧簇(ROS)的产生与,细胞防御它们的能力之间出现失衡。PD患者死,后尸检发现氧化应激对黑质致密区(SNpc)处,多巴胺能神经元的神经退行性变起着重要的作,用,多巴胺本身也可通过单胺氧化酶B或自身氧化,作用在Fe2+催化下生成羟自由基(OH),从而,引起脂质过氧化、DNA的损伤、甚至神经元,的死亡。6-0H-DA或MPTP等神经毒素也,可在体内产生自由基,破坏纹状体多巴胺神经元,使人类及实验动物出现PD表现,GSH参与PD的神经退行性改变,10,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,11,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,12,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,13,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,14,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,15,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,16,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,17,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,18,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,19,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,20,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,21,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,22,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,23,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,24,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,25,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,26,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,27,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,28,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,29,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,30,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,31,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,32,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,33,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,34,左旋多巴治疗帕金森病致症状波动的药动学机制课件,35,