他克莫司（FK506）治疗狼疮性肾炎的循证医学课件

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,他克莫司(FK506)治疗狼疮性肾炎的循证医学,他克莫司(FK506)治疗狼疮性肾炎的循证医学他克莫司(FK506)治疗狼疮性肾炎的循证医学保护足细胞功能，早期缓解蛋白尿他克莫司与肾小球疾病内容他克莫司简介,他克莫司治疗狼疮性肾炎的经典研究,他克莫司在肾小球疾病中的用法,KDIGO狼疮性肾炎治疗指南草案,他克莫司在肾内科应用时如何调整剂量,他克莫司在肾内科应用时的副作用(包括高血糖)的发生率,复发率.,他克莫司在肾内科应用时药物的相互作用,他克莫司(FK506)治疗狼疮性肾炎的循证医学他克莫司(FK,1,他克莫司（FK506）治疗狼疮性肾炎的循证医学课件,2,他克莫司（FK506）治疗狼疮性肾炎的循证医学课件,3,他克莫司（FK506）治疗狼疮性肾炎的循证医学课件,4,他克莫司（FK506）治疗狼疮性肾炎的循证医学课件,5,2009年他克莫司被KDIGO推荐作为肾移植术后优于环孢素的一线基础用药。,2009,年,5,月,29,日,FDA,正式批准他克莫司,MMF,为肾移植术后标准用药方案,2009年他克莫司被KDIGO推荐作为肾移植术后优于环孢素的,6,早期动物实验显示他克莫司可以有效治疗免疫性肾病,1.Kobayashi M, Muro K, Yoh K, et al. Nephrol Dial Transplant. 1998 Oct;13(10):2501-8.,2.Nakahama H, Obata K, Sugita M, et al. Nephron. 1999;81(4):421-7.,3.Hamar P, Peti-Peterdi J, Szab A, et al. Exp Nephrol. 2001 Mar-Apr;9(2):133-41.,4.Entani C, Izumino K, Iida H, et al. Nephron. 1993;64(3):471-5.,5.Sugiyama M, Funauchi M, Yamagata T, et al. Scand J Rheumatol. 2004;33(2):108-14.,早期动物实验显示他克莫司可以有效治疗免疫性肾病1.Kobay,7,近期的机制研究显示：他克莫司可以通过非免疫途径早期控制蛋白尿,NATURE MEDICINE VOLUME 14 NUMBER 9 SEPTEMBER 2008,2010 ASN Abstract F-PO1188,Zhi Hong Liu, et al. Nanjing University, China,他克莫司显著抑制膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶的表达，并增加足细胞骨架蛋白,synaptopodin,的表达,他克莫司治疗后的,IgA,肾病患者，钙调磷酸酶的表达下降，而,synaptopodin,的表达增加,2010 Abstract PUB619,Qingxian Zhang, et al. Peking University. China,近期的机制研究显示：他克莫司可以通过非免疫途径早期控制蛋白尿,8,内容,他克莫司简介,他克莫司治疗狼疮性肾炎的经典研究,他克莫司在肾小球疾病中的用法,KDIGO狼疮性肾炎治疗指南草案,他克莫司在肾内科应用时如何调整剂量,他克莫司在肾内科应用时的副作用(包括高血糖)的发生率,复发率.,他克莫司在肾内科应用时药物的相互作用,内容他克莫司简介,9,他克莫司联合激素治疗型狼疮性肾炎,(HK),回顾性对照研究：型狼疮性肾炎,治疗6个月，随访12个月,他克莫司组(18例):,PredTAC治疗6个月转为 AZA,起始剂量:,0.1-0.2mg/kg/d,谷浓度:,3-8ng/mL,对照组(19例)：,PredCTX或者AZA,Szeto CC, Kwan BC, Lai FM, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Nov; 47(11):1678-81,27.8,50.0,他克莫司组,对照组,缓解率（）,CR PR,15.8,47.4,12,周,缓解率,第,12,周,他克莫司与,CTx,的对照研究,-V,型狼疮肾炎,他克莫司联合激素治疗型狼疮性肾炎(HK)回顾性对照研究：,10,他克莫司与CTx对照诱导治疗活动性狼疮性肾炎,多中心，随机，对照研究：81例活动性狼疮性肾炎患者,他克莫司组(n=42): 0.05mg/kg/d; 5-10ng/ml,静脉环磷酰胺组（n=39）：750 mg/m2 BSA,他克莫司与,CTx,的对照研究,-,活动性狼疮肾炎,他克莫司组第一个月尿蛋白改善显著优于,CTx,组,Log,统计,P=0.02,平均达到完全缓解的时间在他克莫司组少于环磷酰胺组,Wei Chen, Xueqing Yu et al. Am J Kidney Dis. 2011;57(2):235-244.,他克莫司与CTx对照诱导治疗活动性狼疮性肾炎多中心，随机，对,11,多靶点成功治疗V+IV型狼疮性肾炎,(China),前瞻性、开放性、随机对照研究,40例活检证实的+型狼疮性肾炎,多靶点治疗组（n=20,）：,他克莫司,: 起始剂量4mg/d, 全血谷浓度维持在,5-7ng/mL,；,MMF,: 1g/d，分两次给药；,激素,: 甲强龙0.5g/d连冲3,天然后改强的松口服,环磷酰胺（,CTX）治疗组（n=20）：,CTX:,每月冲击一次，首剂0.75g/m,2,BSA，（0.5-1.0g/m,2,BSA）,激素,:,给药方案同多靶点组,诱导期初定,6个月，若未完全缓解则延长至9个月,主要疗效指标：诱导期的完全缓解率,Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10,多靶点成功治疗V+IV型狼疮性肾炎(China)前瞻性、开放,12,*6,个月时：两组间完全缓解率比较，,p=0.001,；总缓解率比较，,p=0.002,*9,个月时：两组间完全缓解率比较，,p=0.001,；总缓解率比较，,p=0.003,两组缓解率的比较,Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10,研究结果,24,小时蛋白尿的改变,*,与基线比较，,p0.05,*6个月时：两组间完全缓解率比较，p=0.001；总缓解率比,13,总结：,他克莫司治疗狼疮性肾炎的优势,更有效的在早期控制蛋白尿！,更多的患者在早期得到完全缓解！,总结：他克莫司治疗狼疮性肾炎的优势 更有效的在早期控制蛋白尿,14,他克莫司在肾小球疾病中的用法、目标浓度及监测,血药浓度监测：,治疗第,1,个月，每,1,2,周监测一次；此后，每月监测一次,他克莫司在肾小球疾病中的用法、目标浓度及监测血药浓度监测：治,15,内容,他克莫司简介,他克莫司治疗狼疮性肾炎的经典研究,他克莫司在肾小球疾病中的用法,KDIGO狼疮性肾炎治疗指南草案,他克莫司在肾内科应用时如何调整剂量,他克莫司在肾内科应用时的副作用(包括高血糖)的发生率,复发率.,他克莫司在肾内科应用时药物的相互作用,内容他克莫司简介,16,建议他克莫司治疗剂量和浓度,原发性肾小球疾病：,起始剂量：0.05mg/kg/d,血药浓度：4-8ng/ml,肾功能受损的患者： 3-6ng/ml,狼疮性肾炎：,起始剂量：0.05-0.1mg/kg/d,血药浓度：5-10ng/ml,建议他克莫司治疗剂量和浓度原发性肾小球疾病：,17,KDIGO,狼疮性肾炎治疗指南草案,来自,Ohio,大学的,brad H,教授介绍了,2011,年卲将发表的,KDIGO,针对狼疮性肾炎的治疗指南的草案，,CTx,和激素仍然是,LN,的一线治疗推荐，其中他克莫司,+MMF,被建议为,III/IV,型,LN,的初始治疗选择之一；对于难治性狼疮性肾炎，他克莫司也成为应该考虑的治疗选择。,KDIGO狼疮性肾炎治疗指南草案,18,内容,他克莫司简介,他克莫司治疗狼疮性肾炎的经典研究,他克莫司在肾小球疾病中的用法,KDIGO狼疮性肾炎治疗指南草案,他克莫司在肾内科应用时如何调整剂量,他克莫司在肾内科应用时的副作用(包括高血糖)的发生率,复发率.,他克莫司在肾内科应用时药物的相互作用,内容他克莫司简介,19,如何用药,如何调整,NS:0.05mg/d/kg,LN=0.05-0.1mg/d/kg,测血NS:4-8ng/ml,LN:5-10ng/ml,调整剂量:,血药浓度15ng/ml,PRG减半,一周后测血,SCr升高25%以上并132.6umol/L,PRG减半,一周后测血,并发高血糖, PRG减半,如血糖恢复正常,继续用PRG,否则停药.,肝功能损害,心率失常, PRG减半,不能恢复正常,则停药.,如何用药,如何调整NS:0.05mg/d/kg,LN=0.0,20,难治性狼疮性肾炎多靶点治疗前瞻性临床研究,肾脏病与透析肾移植杂志 第16卷 第1期 2007年2月,主要副作用,:,胃肠反应,GPT/GOT,升高,血肌酐上升,高血压,高血糖,感染,脱发,难治性狼疮性肾炎多靶点治疗前瞻性临床研究肾脏病与透析肾移植杂,21,PRG在肾内科应用时的复发率,PRG在肾内科应用时的复发率,22,内容,他克莫司简介,他克莫司治疗狼疮性肾炎的经典研究,他克莫司在肾小球疾病中的用法,KDIGO狼疮性肾炎治疗指南草案,他克莫司在肾内科应用时如何调整剂量,他克莫司在肾内科应用时的副作用(包括高血糖)的发生率,复发率.,他克莫司在肾内科应用时药物的相互作用,内容他克莫司简介,23,他克莫司：新一代的免疫抑制剂,药物动力学,药物相互作用,与普乐可复的潜在性药物相互作用是三种不同,因素的结果,对肝酶系统的作用,细胞色素,P450 3A4.,由于血浆蛋白质结合的效应,由于累积性毒性的效应,他克莫司：新一代的免疫抑制剂药物动力学药物相互作用,24,他克莫司：新一代的免疫抑制剂,药物动力学,药物相互作用,抑制,/,诱导细胞色素,P450 3A4,酶系统的药物，与普乐可复存在相互作用。,抑制细胞色素,P450 3A4,的药物可能降低普乐可复的,代谢，升高血液浓度。,那些诱导细胞色素,P450 3A4,的药物增加普乐可复的,代谢从而降低血液浓度。,使用与普乐可复相互作用的药物时，进行普乐可复的血液浓度监测以及适当剂量调整都是必要的。,他克莫司：新一代的免疫抑制剂药物动力学药物相互作用,25,他克莫司：新一代的免疫抑制剂,药物动力学,药物相互作用,他克莫司：新一代的免疫抑制剂药物动力学药物相互作用,26,药物相互作用,普乐可复与血浆蛋白质强烈结合，其它也与血浆蛋白质,紧密结合的药物可能会相互作用：,抗凝药物,口服抗糖尿病药物,非类固醇抗炎药物（NSAIDs）,他克莫司：新一代的免疫抑制剂,药物动力学,药物相互作用他克莫司：新一代的免疫抑制剂药物动力学,27,药物相互作用,与普乐可复合用产生毒性协同作用的有：,氨基甙类药物、两性霉素,B、顺铂、环孢素等,联合使用时，对,肾脏功能的下降,有潜在性协同作用。,更昔洛韦联合使用，有潜在性协同的,神经毒性,作用。,保钾利尿剂：,高钾血症,他克莫司：新一代的免疫抑制剂,药物动力学,药物相互作用他克莫司：新一代的免疫抑制剂药物动力学,28,【,药物相互作用,】,体内观察,：,药物相互作用的临床资料有限。然而本品在临床试验中与大量的药物联合应用。,据报道并用的甲强龙可以降低或升高本品的血浆浓度。,有报道达那唑和克霉唑增加本品血药浓度。,在大鼠本品降低戊巴比妥和安替比林的清除率和增加半衰期。,与环孢素,A,合用,：,当与环孢素,A,同时给药时，本品增加环孢素,A,的半衰期。另外，出现协同,/,累加的肾毒性。因为这些原因，不推荐本品和环孢素联合应用，且患者由原来环孢素转换为本品时应特别注意。,体外资料,：,像环孢素,A,一样，本品主要由肝细胞色素,P450,系统代谢。尤其，本品对细胞色素,P450 3A4,抑制作用广而强。,其它药物对经细胞色素,P450 3A4,代谢的他克莫司影响,：,体外试验表明，下列药物可能是本品代谢的潜在抑制剂：溴麦角环肽、可的松、麦角胺、红霉素、孕二烯酮、炔雌醇、醋竹桃霉素、交沙霉素、氟康唑、酮康唑、咪康唑、咪达唑仑、尼伐地平、奥美拉唑、他莫昔芬和异搏定。,在体外模型中，没有观察到下列药物对本品代谢有抑制作用：阿司匹林、开博通、西咪替丁、环丙沙星、二氯芬酸、强力霉素、呋噻咪、格列苯脲、米帕明、利多卡因、扑热息痛、孕酮、雷尼替丁、磺胺甲基异恶唑、甲氧苄啶、万古霉素。,发现下列药物有矛盾的结果，抑制或不影响本品的代谢：二性霉素,B,、环孢素,A,、地尔硫卓、地塞米松和强的松龙。,从理论上说，并用下列药物能诱导细胞色素,P450 3A,系统更新从而降低本品的血液浓度：这些药物包括巴比妥类（如苯巴比妥）、苯妥因、利福平、卡马西平、安乃近、异烟肼等。,本品对经细胞色素,P450 3A4,代谢的其它药物的影响,：,在人体肝细胞中发现，本品可能是细胞色素,P450 3A4,的诱导剂，但比利福平作用弱。,相反地，本品抑制可的松和睾丸酮的代谢。由于本品可能干扰类固醇性激素的代谢，所以口服避孕药的效果可能被降低。,与血浆蛋白结合的相互作用,本品与血浆蛋白广泛结合。因此，应考虑可能与血浆蛋白结合率高的药物发生相互作用（如口服抗凝剂、口服抗糖尿病药等）。,影响特殊器官或身体机能的相互作用,在使用本品时，疫苗的效能会减弱，应避免使用减毒活疫苗。,与已知有肾毒性的药物联合应用时应注意，如氨基糖甙、二性霉素,B,、旋转酶抑制剂、万古霉素、复方新诺明和非甾体类抗炎药。,当本品与具有潜在神经毒性的化合物合用时，如阿昔洛韦或更昔洛韦，可能会增强这些药物的神经毒性。,应用本品可能导致高钾血症，或加重原有的高钾血症，应避免摄入大量的钾或服用留钾利尿剂（如氨氯吡咪、氨苯喋啶及安体舒通）。,【药物相互作用】,29,感谢您的关注！,感谢您的关注！,30,END,16,、业余生活要有意义，不要越轨。,华盛顿,17,、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。,罗素,贝克,18,、最大的挑战和突破在于用人，而用人最大的突破在于信任人。,马云,19,、自己活着，就是为了使别人过得更美好。,雷锋,20,、要掌握书，莫被书掌握；要为生而读，莫为读而生。,布尔沃,END16、业余生活要有意义，不要越轨。华盛顿,31,