重症患者G-菌感染治疗的PkPD北京协和医院重症课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,重症患者,G+,菌感染治疗的,PK/PD,北京协和医院重症医学科 隆云,重症患者G+菌感染治疗的PK/PD北京协和医院重症医学科 隆,耐药,G,+,球菌感染日趋严重,MMWR.Morb Mortal Wkly Rep.,1997;46:624-636,-,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1975,1980,1985,1990,1995,2000,MRSE,MRSA,VRE,NPSP,VISA,1997,VTSP,2002,VRSA,检出率,（,%,）,耐药G+球菌感染日趋严重MMWR.Morb Mortal,在脓毒症中，,G,+,球菌的检出率高于,G,-,菌,在脓毒症中，G+球菌的检出率高于G-菌,G,+,菌成为院内感染的主要致病菌,(NINS,1975-2003),致病菌,肺炎,血行感染,手术部位感染,泌尿道感染,1975,2003,1975,2003,1975,2003,1975,2003,G,+,球菌,CoNS,2.6,-,10.3,42.9,7.4,15.9,3.2,4.9,金葡菌,13.4,27.8,16.5,14.3,18.5,22.5,1.9,3.6,肠球菌,3.0,-,8.1,14.5,11.9,13.9,14.2,17.4,G,-,杆菌,大肠杆菌,11.8,5.0,15.0,3.3,17.6,6.5,33.5,26.0,肺炎克雷伯菌,8.4,-,4.5,-,2.7,-,4.6,9.8,绿脓杆菌,9.6,18.1,4.8,-,4.7,-,9.3,16.3,Acinetobacter species,1.5,6.9,1.8,2.4,0.5,2.1,0.6,1.6,Gaynes R,Edwards JR,NINS.Clin Infect Dis.2005;41:848-854,G+菌成为院内感染的主要致病菌(NINS,1975-20,金葡菌是,HAP/VAP,最常见的病原菌,院内肺炎,1,呼吸机相关肺炎,2,铜绿假单胞菌,铜绿假单胞菌,金黄色葡萄球菌,金黄色葡萄球菌,不动杆菌属,肠杆菌科,克雷伯杆菌,嗜血杆菌属,肠杆菌属,链球菌属,不动杆菌属,1.,胡必杰,等,.,中华结核和呼吸杂,志,.2005;28(2):112-116,2.Chastre J.e,t al.Am J Respir.,2002;165:867903,金葡菌是HAP/VAP最常见的病原菌院内肺炎1呼吸机相关肺炎,金葡菌在,ICU,脓毒血症中检出率最高,45/244,28/244,20/244,18/244,金葡菌,凝固酶,阴性葡萄球菌,肠球菌属,链球菌属,检出率,(%),Laupland KB,et al.,J Hosp Infect.2004;58:137-45,12/244,11/244,13/244,大肠埃希菌,铜绿假单胞菌,白色,念珠菌,ICU,脓毒血症感染中,G,+,菌检出率高达,44,G,+,菌,18%,11%,7%,5%,5%,5%,8%,0%,10%,20%,30%,40%,金葡菌在ICU脓毒血症中检出率最高45/24428/2442,低血压发生后第,1h(H1),内接受有效抗生素治疗者：存活率,79.9%,低血压发生后接受有效抗生素每延误,1h,：存活率平均降低,7.6%,早期有效的抗生素治疗,:6h,黄金时间,Crit Care Med 2006;34:15891596,Mortality risk,79.9%,70.5%,42.0%,25.4%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,H1,H2,H5-6,H9-12,Survival rate(%),低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者：存活率,MRSA,占临床分离金葡菌的比例高达,50,以上,1.Chastre J.e,t al.Am J Respir.,2002;165:867903,2.Costa SF.et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2001;17):147-150,3.,Klevens RM et al.Clinical Infectious Diseases 2006;42:389-91,3.,周庆涛等,.,中国抗感染与化疗杂志,.2007.7(1):53-57,MRSA,分离率,(%),68.0%,64.4%,72.4%,55.7%,0%,20%,40%,60%,80%,院内肺炎,2,ICU,3,呼吸科病房,4,VAP,1,MRSA占临床分离金葡菌的比例高达50以上1.Chastr,早期选择适当抗菌药物可显著降低,MRSA,感染患者病死率,1,不适当初始抗菌药物治疗*,适当初始抗菌药物治疗,P=0.015,1.,Schramm GE et al.Crit Care Med.2006;34:2069-2074.,病死率（,%,）,16.60%,26.10%,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,549,例金黄色葡萄球菌感染患者,早期选择适当抗菌药物可显著降低MRSA感染患者病死率1 不,给药量与药效学（,Pharmacodynamic PD,）,拟定给药量（血药浓度为,MIC,90,值的,2-10,倍。）,给药间隔时间与药动学（,Pharmacokinetic PK,）,半衰期（,t,1/2,）,给药量与药效学（Pharmacodynamic PD）,PK/PD,药代条件下的药效,PK,Cmax,、,AUC,、,T,1/2,PD,MIC,PK/PD,AUC/MIC,Cmax/MIC,TMIC,PK/PD药代条件下的药效PK Cmax、AUC、T1,各种抗菌药物的,PK,与,PD,相关性模式,各种抗菌药物的PK与PD相关性模式,PK/PD,研究的意义,最有效地清除细菌,最大程度地减少不良反应,避免细菌发生耐药性,方便用药,PK/PD研究的意义,AST,及,NCCLS,欧洲及美国的体外药敏检测结果,万古霉素治疗金黄色葡萄球菌的临床资料,MRSA,菌血症治疗中的新发感染的流调研究,万古与利奈唑烷治疗肺炎的临床资料,金葡菌分离株的万古异质耐药性（,heteroresistance,）,AST 及 NCCLS欧洲及美国的体外药敏检测结果,MRSA,对万古霉素的,MIC,值爬坡,0%,10,%,20%,30,%,40,%,50,%,60%,70,%,80,%,90,%,100%,0.125,0.15,0.25,0.38,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,MIC,(mg/L),百分比,(%),2001,2003,2005(,年,),Steinkraus G et al.J Antimicrob Chemother.2007;60:788-94,MRSA对万古霉素的MIC值爬坡0%10%20%30%40%,异质性耐药,体外常规药敏敏感，若改用特殊的方法检测则发现细胞的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药，极少数的亚群甚至出现高水平耐药。,长期服药物抗生素的选择性压力基因或染色体变异,临床应用抗生素的失败,葡萄球菌、肠球菌、真菌,异质性耐药体外常规药敏敏感，若改用特殊的方法检测则发现细胞的,万古霉素的异质性,1996,年,3,日本首次报告,MIC,3mg/l,，其后在美国、法国等异质性耐药葡萄球菌的出现,异质性细菌所包含的一部分细胞亚群对浓度,4mg/l,及以上的万古霉素耐药,依据,NCCLS,的肉汤稀释法检测，异质性细菌的耐药亚群对万古霉素的,MIC,还应,8mg/l,即异质性菌株耐药亚群需要满,足的条件是,4mg/l,MIC,8mg/l,对万古霉素的,8mg/l,的极少量变异株可以通过含有万古霉素的选择性培养基选择出来其发生率为百万分之一,万古霉素的异质性1996年3日本首次报告MIC 3mg/l，,异质耐药性,hVISA,如金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度,10 mg/L,的环境中，就能产生,VISA,，提示我们应尽量避免小剂量应用万古霉素,。,异质耐药性hVISA如金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度16,g,/ml,8g/ml,CLSI,中万古霉素折点新标准,Clinical and Laboratory Standards Institute.Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing:16th Informational Supplement M100-S16.Clinical and Laboratory Standards Institute,Wayne,PA,USA,2006.,万古霉素对金葡菌的敏感性下降2.2%hVISA1986199,万古霉素的目标,AUC/MIC,MIC,时间,(h),浓度,(g/mL),0,AUC/MIC,当,MIC,增加时，,AUC,也应随之增加以达到目标范围,对象,剂量,AUC/MIC,MIC=1,MIC=2,对,70Kg,的成年人静脉滴注,万古霉素,1g q12h,，谷浓度,5-10mg/L,250,125,万古霉素,2g q12h/1g q8h,，谷浓度,15-20mg/L,400,万古霉素的目标 AUC/MICMIC时间(h)浓度(g/m,万古霉素,AUC/MIC,比值越高，疗效越佳,Moise PA et al.,Am J Health Syst Pharm.2000 15;:S4-9,.,治疗成功率,(%),AUC/MIC345,AUC/MIC 345,(n=21),(n=32),治疗呼吸道感染，万古霉素,AUC,24,/MIC 345,时，疗效更佳,一项对,70,例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在,10-30mg/mL,，评价万古霉素,AUC/MIC,与临床疗效关系的研究,24%,78%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳Moise PA e,严重金葡菌感染治疗成败与万古霉素血清浓度有关，,万古霉素血清,谷,浓度必须,15,20mg/L,万古霉素对金葡菌的活性，药代动力学参数是由,MIC,划分的浓度曲线下面积（,AUC,）。把,400,作为,AUC/MIC,的药代动力学目标值。,金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度,10 mg/L,的环境中，就能产生万古霉素中介的金葡菌（,VISA,）,严重金葡菌感染治疗成败与万古霉素血清浓度有关，万古霉素血清谷,万古霉素治疗金葡菌感染实践指南,对万古霉素临床应用提出了更规范和细致的要求，对临床治疗具有一定指导意义,不能一味认为只要是,MRS,感染，万古霉素治疗就一定有效，也不可一旦遇到万古霉素治疗失败就盲目否定,当万古霉素,MIC2mg/L,时，常规剂量不能达到,AUC/MIC,400,，则应考虑替代治疗。,万古霉素治疗金葡菌感染实践指南对万古霉素临床应用提出了更规范,替考拉宁对,MRSA,的,MIC,值逐年升高,Robert J,et al.J Antimicrob Chemother.2006;57:506-10,。,1983,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,2003,1987,1985,MIC,值,(,m,g/L),(GR-MRSA),*,(GS-MRSA),(,年,),*,GR-MRSA,：耐庆大霉素,MRSA,；,GS-MRSA,：庆大霉素敏感,MRSA,一项来自于,1983,年,-2002,年一家法国大型教学医院，对收集到,1445,例,GR-MRSA/GS-MRSA,菌株对糖肽类抗菌药敏感性的监测结果,替考拉宁对MRSA的MIC值逐年升高Robert J,et,利奈唑胺的,MIC,值稳定,ZAAPS Program,20022007,ZAAPS:The Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum,Jones RN et al.Diagn Microbiol Infect Dis 2009;64:191-201.,0,0.1,1.4,47.5,50.9,0,10,20,30,40,50,60,70,80,0.25,0.25,0.5,1,2,4,2002(n=1209),2003(n=1146),2004(n=1422),2005(N=1416),2006(N=2276),2007(N=3000),利奈唑胺的MIC值稳定ZAAPS:The Zyvox An,利奈唑胺在各种组织中均具有良好的穿透率,组织,/,体液,万古霉素,替考拉宁,利奈唑胺,骨,7-13%,50-60%,60%,脑脊液,0-18%,10%,70%,上皮细胞衬液,11-17%,-,450%,炎性渗出液,-,77%,104%,肌肉,30%,40%,94%,腹透液,20%,40%,61%,汗液,-,-,55%,利奈唑胺在各种组织中均具有良好的穿透率组织/体液万古霉素替考,利奈唑胺在呼吸机相关肺炎患者组织穿透率更高,利奈唑胺,穿透,(%),100,ELF,平均浓度,(,g/mL),ND,ELF,峰浓度,(mg/L),14.4,ELF,谷浓度,(mg/L),2.6,一项对呼吸机相关肺炎患者进行的研究，目的在于评价利奈唑胺在患者肺组织中的穿透率,Boselli E.et al.Crit Care Med.2005;33:15291533.,利奈唑胺在呼吸机相关肺炎患者组织穿透率更高利奈唑胺穿透(%,Cruciani M et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865-869.,一项对万古霉素,(,单剂量,1g,静脉滴注,1h),在,30,例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果,给药后时间,(,小时,),平均浓度,(g/L,或,mg/Kg),血浆浓度,肺上皮细胞浓度,金葡菌,MIC,90,4g/mL,万古霉素的肺组织浓度远低于对金葡菌,MIC,90,值,万古霉素肺组织浓度低,Cruciani M et al.Journal of A,替考拉宁在组织中浓度较低,组织,剂量,药代动力学,血浆浓度,静脉注射,3mg/kg,和,6mg/kg,血药峰浓度分别为,53.5mg/L,和,11.8mg/L,；给药后,8 h,内血药浓度下降快,松质骨,单剂量给予人,400mg,静注后,松质骨：注射,0.5,和,24h,后的浓度分别,10.8g/g,和,7.1g/g,肺组织,注射,0.5,和,1h,后浓度分别为,7.9,和,4.5g/g,腹膜液,1h,浓度峰值为,27.9mg/L,胸膜液,6,小时后达到高峰，其平均浓度为,2.8mg/L,替考拉宁不进入红细胞，脑脊液和脂肪,替考拉宁在组织中浓度较低组织剂量药代动力学血浆浓度静脉注射3,利奈唑胺治疗院内,MRSA,肺炎生存率更高,P=0.025,80.0%,63.5%,患者生存率,(%),诊断后天数,(54/85),(60/75),Wunderink R.et al.Chest.2003;124:1789-97.,利奈唑胺治疗,MRSA,肺炎的患者生存率为,80%,，万古霉素则仅为,63.5%,利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎生存率更高P=0.02580.0,利奈唑胺治疗,MRSA,所致,VAP,的临床治愈率更,高,利奈唑胺治疗,MRSA-VAP,的临床治愈率为,62.2%,，万古霉素则仅为,21.2%,P=0.07,P=0.02,P=0.06,(n=434),(n=214),(n=179),(n=70),P=0.001,临床治愈率,(%),Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,利奈唑胺治疗MRSA所致VAP的临床治愈率更高利奈唑胺治疗M,32,MPC,新概念,现行以,MIC,为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（,Mutant Prevention Concentration,；,MPC,）的新概念,32MPC新概念现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染,33,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration,MPC,疗效佳，无突变,MSW,疗效可，易突变,MIC,无效，亦无突变,Time post-administration,33Mutant Selection WindowMPCMI,34,MPC,和突变选择窗,药效学理论的延伸,对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义,目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实,34MPC和突变选择窗 药效学理论的延伸,小 结,临床应用抗生素应考虑,PK/PD,异质性耐药,长期万古霉素应用时，监测谷浓度,利奈唑烷的优势在于,PK/PD,小 结临床应用抗生素应考虑PK/PD,MANY THANKS FOR YOUR ATTENTION,MANY THANKS FOR YOUR ATTENTION,