胆红素的生成课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,第十九章,肝 胆 生 化,(,hepatobiliary biochemistry),1,第十九章 肝 胆 生 化,1,.,有两条输入通路,肝动脉和门静脉双重血液供应,2.,肝内含有丰富的肝血窦,物质交换的场所,3.,有两条输出通路,肝静脉 体循环,胆小管胆管 肠道,4.,有丰富的亚微结构,线粒体、内质网、高尔基体、溶酶体-,二,.,化学组成特点,尿素合成酶,酮体合成酶,蛋白质含量高，含多种特殊酶系,糖异生酶系,血浆蛋白合成酶类,胺类氧化酶等,第一节 概述,一,.,肝脏在形态结构方面的特点,2,1.有两条输入通路 肝动脉和门静脉双重,第二节 肝脏在代谢中的作用,一,.,肝脏在,糖,代谢中的作用,二,.,肝脏在,脂类,代谢中的作用,三,.,肝脏在,蛋白质,代谢中的作用,四,.,肝脏在,维生素,代谢中的作用,五,.,肝脏在,激素,代谢中的作用,3,第二节 肝脏在代谢中的作用一.肝脏在糖代谢中的作用3,1.,进食后,G,肝糖原,2.,不进食或空腹,肝糖原,G,维持血糖浓度,相对恒定,饥饿时,非糖物质,G,合成,分解,糖异生,一,.,在糖代谢方面的特殊作用,4,1.进食后 合成 分解 糖异生 一,二,.,肝脏在脂类代谢中的特殊作用,促进脂类的消化吸收,肝脏是脂肪酸分解、合成和改造的主要场所,肝脏是酮体生成的重要场所,乙酰,CoA,酮体,约80%胆固醇 胆盐,FA,乙酰,CoA,加工、改造,转化,5,二.肝脏在脂类代谢中的特殊作用 促进脂类的消化吸收约8,肝脏是胆固醇合成的主要器官,乙酰,CoA,胆固醇（,65%,）,肝脏是磷脂和脂蛋白的合成场所,VLDL,转运内源性脂肪,各种原料 磷脂,HDL,转运胆固醇,(,肝外 肝内,),6,肝脏是胆固醇合成的主要器官6,三,.,肝脏在蛋白质代谢中的特殊作用,肝脏是合成蛋白质的重要器官,（1）肝内蛋白合成量大（,占总蛋白量的40%）,（2）肝内蛋白更新快,（,T/2）,10,天,（3）肝内可以合成多种血浆蛋白,清蛋白（,A）,纤维蛋白原,只在肝内合成,凝血酶原,1,、,2,-球蛋白,主要在肝内合成,-球蛋白,较大部分在肝内合成,（,球蛋白,只能在肝外合成,）,7,三.肝脏在蛋白质代谢中的特殊作用 肝脏是合成蛋白质的重,各种血浆蛋白质的合成场所及主要生理功能,与凝血有关,只在,肝内,合成,凝血酶原,与凝血有关,只在,肝内,合成,纤维蛋白原,形成,-,脂蛋白,运输脂类,形成多种免疫球蛋白，,具有抗体作用,较大部分在肝内合成,球蛋白,球蛋白,形成,-脂蛋白,运输脂类,主要在肝内合成,1,、,2,球蛋白,维持血浆胶体渗透压,只在,肝内,合成,清蛋白,生理功能,合成场所,组成,只在肝外合成,8,各种血浆蛋白质的合成场所及主要生理功能与凝血有关 只在肝内合,正常人,A/G,比值,血浆清蛋白量 （,35-55,g/L,）,占,60%,球蛋白量,(,主要,-,),（,20-30g/L,）,占,20%,慢肝、肝硬化患者或长期营养不良：,清蛋白合成量 血浆胶渗压 组织间液回流障碍,过多水液潴留在组织间 水肿、腹水。,严重肝病（,慢肝、肝硬化,）,清蛋白合成,-,球蛋白合成,1.5-2.5,A/G,比值倒置,（,A/G,1,）,帮助诊断慢肝或肝硬化,9,正常,2、肝脏是氨基酸分解的主要场所,1),约,80%,的氨基酸,在肝内经联合脱氨基作用而分解,2),约,85%,的,NH,3,在肝内,合成尿素,以解除,NH,3,毒,3),肠菌腐败产生的,胺类,主要在肝内代谢转化,严重肝病：,凝血因子合成,凝血障碍 鼻衄、齿,龈,出血、皮下出血等。,临床诊断,:,凝血时间延长,。,10,2、肝脏是氨基酸分解的主要场所严重肝病：10,四,.,肝脏在维生素代谢中的作用,帮助脂溶性,Vit.,的吸收,分泌胆汁,协助脂溶性,Vit.,的吸收,肝病,Vit.K,吸收障碍 凝血因子合成,凝血时间延长；,2.,储存多种脂溶性,Vit,尤其,Vit.A,（储存量达,95,）,肝病,Vit.A,储存量,影响视紫红质合成 夜盲症；,可将多种,Vit,代谢转变为辅酶,Vit.B,1,TPP,；,Vit.B,2,FMN/FAD,Vit.PP NAD,+,/NADP,+,；,Vit.B,6,磷酸吡哆醛（胺）,泛酸,HSCoA,4.,无活性的,Vit.,原,有活性的,Vit.,参与,Vit.D,3,的活化；,胡萝卜素,Vit.A,11,四.肝脏在维生素代谢中的作用 11,肝脏在激素代谢中的作用,激素发挥作用后,需及时灭活,（,激素的灭活,主要在肝脏进行,）,肝病,（,慢肝、肝硬化,）：,醛固酮、抗利尿激素（,ADH,）,的灭活作用,血中醛固酮、,ADH,过多积聚大大加强肾对钠（盐）和水的重吸收引起水、,盐在体内过多滞留,出现水肿、腹水,；,雌激素灭活作用,过多雌激素可使机体局部小动脉扩张出现,“肝掌”或“蜘蛛痣”,。,12,肝脏在激素代谢中的作用12,第三节,.,胆汁酸代谢,一,.,胆汁,消化液,促进脂类物质消化吸收,肝细胞分泌,胆汁,排泄液,促进脂溶性废物排出,主要成分,：胆汁酸盐,二,.,胆汁酸的种类,游离胆汁酸,初级,胆汁酸,按结构分,按来源分,结合型胆汁酸,次级,胆汁酸,13,第三节.胆汁酸代谢13,胆汁酸的分类,按结构分类,游离型胆汁酸,结合型胆汁酸,初级胆汁酸,胆酸,甘氨胆酸、牛磺胆酸,鹅脱氧胆酸,甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸,次级胆汁酸,脱氧胆酸,甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸,石胆酸,甘氨石胆酸、牛磺石胆酸,按来源分类,初级：,肝内合成,；,次级：,肠菌转化,14,胆汁酸的分类,胆汁酸的代谢和生理功能,(,一,),胆汁酸的代谢,15,胆汁酸的代谢和生理功能15,胆固醇,7-,羟胆固醇,胆酸,或,鹅脱氧胆酸,甘氨酸,甘氨（或牛磺）胆酸,牛磺酸,甘氨（或牛磺）鹅脱氧胆酸,胆汁酸盐,Na,+,/K,+,1.,初级胆汁酸的生物合成,肝内,7,-,羟化酶,16,胆固醇 7-羟胆固醇,胆酸,鹅脱氧胆酸,17,胆酸鹅脱氧胆酸17,甘氨胆酸,牛磺胆酸,18,甘氨胆酸牛磺胆酸18,2.,次级胆汁酸的生物合成,甘氨（或牛磺）胆酸,甘氨（或牛磺）鹅脱氧胆酸,7-,脱羟,甘氨酸,（或牛磺酸）,脱氧胆酸,石胆酸,肠菌,19,2.次级胆汁酸的生物合成,脱氧胆酸,石胆酸,20,脱氧胆酸石胆酸20,21,21,3.,胆汁酸肠肝循环的意义,能使有限的胆汁酸（,3,5g,）反复利用（,循环,6,12,次,/,天,),，以最大限度发挥胆汁酸的作用。,(,二,),胆汁酸盐的功能：,促进脂类消化吸收；,抑制胆固醇形成结石。,22,3.胆汁酸肠肝循环的意义 能使有限的,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的构象式,23,疏水侧亲水侧甘氨胆酸的构象式23,第四节 胆色素代谢,胆色素的正常代谢,胆色素,是,铁卟啉类化合物,在体内的分解代谢产物，,包括：,胆红素,、胆绿素、胆素原和胆素等,。,铁卟啉类化合物,血红蛋白,（,Hb,）,（,衰老红细胞释放,占,70%,以上,）,肌红蛋白,（,Mb,）,细胞色素,（,Cyt,）,过氧化物酶,过氧化氢酶,等,24,第四节 胆色素代谢24,（一）胆红素的生成,（,200,300mg/,天,）,25,（一）胆红素的生成（200300mg/天）25,胆红素结构特点：,分子内形成氢键而卷曲，难溶于水，,呈高度脂溶性,26,胆红素结构特点：分子内形成氢键而卷曲，难溶于水，26,（二）胆红素的转运,胆红素,+,清蛋白 胆红素,清蛋白,1,）清蛋白的结合，暂时限制胆红素毒性并促进其运输，,2,）,不能透过肾，在尿中不出现，只存在于血液中，称,血胆红素,，,3,）,胆红素与清蛋白以,非共价,结合，不牢固、易解离，称,游离胆红素,，,4,）以上胆红素还未经肝处理，统称为,未结合胆红素。,磺胺类、水杨酸等可与胆红素竞争结合清蛋白，使胆红素游离出来，产生毒性。,尤其易与脑部基底核脂质结合，干扰脑的能量代谢,引起,核黄疸,未结合胆红素性质：,脂溶性，有毒性,27,（二）胆红素的转运27,三.胆红素在肝细胞内的代谢,（,摄取、转化和排泄,）,胆红素-清蛋白,胆红素单独被肝细胞,摄取,继续,UDP-GA UDP,被,Y-,蛋白结合、固定和转运 葡糖醛酸胆红素酯,（,结合胆红素/肝胆红素,）,经高尔基体转运 几乎全部排入毛细胆管,随胆汁分泌 经胆管,排入,肠道(,排泄,)。,结合胆红素性质：,水溶性，无毒性,（,UDP-,葡萄,醛酸转移酶,）,转化,极少量结合胆红素返溢入血,(,正常人,:0.2mg/dl,),28,三.胆红素在肝细胞内的代谢（UDP-葡萄 转化 极少量,GA,GA,GA,29,GAGAGA29,30,30,四.胆红素在肝外的代谢,排入肠道的结合胆红素 胆红素 胆素原,GA,大部分,胆素原,随粪便排出,胆素,（,*,粪便主要色素,）,胆素原,小部分,(,10%-20%,)重吸收 入肝；,入肝的胆素原 大部分仍以原形再排至肠道,（,肠肝循环),肠菌,经门静脉,O,少量,胆素原,体循环 经肾随尿排出,O,胆素,(,尿液色素之一,),*,胆道完全梗阻时，,粪便颜色呈,灰白色。,31,四.胆红素在肝外的代谢 肠菌经门静脉O少量胆素原 体,胆色素正常代谢,（,小结,）,32,胆色素正常代谢（小结）32,血清中两种胆红素的结构差别,未结合胆红素,有两种,结合胆红素,结合胆红素,：,已经肝细胞转化、处理。其分子中2个丙酸基,和2个,GA,结合，,不再形成分子内氢键,；,未结合胆红素,:,未经肝细胞转化、处理。其分子结构中有2个,游离丙酸基，,易形成分子内氢键。,33,血清中两种胆红素的结构差别33,正常人血清总胆红素量,：,1.0,mg/dl,未结合胆红素+乙醇/尿素 间接（反应）胆红素,正常人,：,0.8,mg/dl，,间接反应弱阳性,；,结合胆红素 直接,(,反应,),胆红素,正常人,：,0.2,mg/dl，,直接反应阴性。,重氮试剂,重氮试剂,（,17.1,m/L,）,34,正常人血清总胆红素量：1.0mg/dl,血清胆红素浓度,2.0,mg/dl,时，肉眼明显看出巩膜、皮肤、黏膜被黄染，称为,黄疸,；,血清胆红素,1.0,mg/dl,，,但,2.0,mg/dl，,此时肉眼尚不能,看出巩膜、皮肤、黏膜被黄染，称为,隐性黄疸,。,临床常根据引起黄疸的主要起因和特征，分为,三类,：,1.溶血性黄疸,2.肝细胞性黄疸,3.阻塞性黄疸,二.胆红素的异常代谢黄疸,35,血清胆红素浓度 2.0mg/dl时，肉眼明显看出,未结合胆红素 胆素原,结合胆红素,葡糖醛酸,胆红素,胆素原,葡糖醛酸,胆素,胆素原,尿胆素原,尿胆素,1.,溶血性黄疸,红细胞大量破坏,胆红素,36,1.溶血性黄疸（肝前性黄疸）,（1）主要起因,红细胞大量破坏,（误输异型血、蚕豆病、恶性疟疾等）,（2）主要特征,未结合胆红素,间接反应强阳性,血液,结合胆红素不变 直接反应阴性,尿胆素原和尿胆素显著增加,尿液,尿胆红素试验呈阴性反应,粪便,：,粪胆素原和粪胆素均增加,粪便颜色加深,37,1.溶血性黄疸（肝前性黄疸）粪便：粪胆素原和粪胆素均增,未结合胆红素,结合胆红素,结合胆红素,葡糖醛酸,尿胆红素,2.,阻塞性黄疸,红细胞破坏,胆红素,38,2.阻塞性黄疸（肝后性黄疸）,（1）主要起因,胆道阻塞,（胆结石、胆道蛔虫、肿瘤压迫胆管）,（2）主要特征,结合胆红素,直接反应强阳性,血液,未结合胆红素不变 间接反应弱阳性,尿胆素原和尿胆素均减少,尿液,尿中有胆红素,（阳性反应）,粪便：,粪胆素原和粪胆素均减少,粪便颜色变浅,39,2.阻塞性黄疸（肝后性黄疸）粪便：粪胆素原和粪胆素均减,未结合胆红素 结合胆红素 胆素原,结合胆红素,葡糖醛酸,胆红素,胆素原,葡糖醛酸,胆素,胆素原,尿胆红素,尿胆素原,(),3.,肝细胞性黄疸,红细胞破坏,胆红素,40,3.肝细胞性黄疸（肝原性黄疸）,（1）主要起因,肝细胞病变（肝炎、肝肿瘤、毒物或药物损伤肝细胞等）,（2）主要特征,未结合胆红素,间接反应,血液,双阳性,结合胆红素,直接反应,肝病早期：,尿胆素原和尿胆素一般增加,尿液,尿中有胆红素,（阳性反应）,粪便：,粪胆素原和粪胆素均减少,粪便颜色变浅,41,3.肝细胞性黄疸（肝原性黄疸）粪便：粪胆素原和粪胆素均,42,42,五、肝脏的生物转化作用,生物转化的概念,内源性：激素、胺类、,NH,3,、胆红素等,非营养物,外源性：药物、食品添加剂、毒物、肠菌腐败产物等,生物转化反应的主要类型,第一相反应,氧化、还原和水解反应,2.,第二相反应,结合反应,43,五、肝脏的生物转化作用43,（一）第一相反应,氧化、还原和水解,加单氧酶系,1.,氧化反应,单胺氧化酶系,脱氢酶系,（,1,）加单氧酶系,*,（肝细胞微粒体）,RH+,O,2,+NADPH+H,+,R,O,H+NADP,+,+H,2,O,Cyt.p.450,44,（一）第一相反应氧化、还原和水解Cyt.p.45044,（,2,）,单胺氧化酶系,(,肝细胞线粒体,),RCH,2,NH,2,+O,2,+H,2,O RCHO+NH,3,+H,2,O,2,（,3,）,脱氢酶系,*,(,肝细胞胞液、微粒体,),（,醇脱氢酶、醛脱氢酶,）,CH,3,CH,2,OH CH,3,CHO CH,3,COOH,45,（2）单胺氧化酶系(肝细胞线粒体)45,还原反应,(,肝细胞微粒体,),46,还原反应(肝细胞微粒体)46,水解反应,(,肝细胞微粒体、胞液,),47,水解反应(肝细胞微粒体、胞液)47,第二相反应,结合反应,结合反应的基团,（,主要,）,活性供体形式,葡糖醛酸（,GA,）,UDP,GA,硫酸,PAPS,乙酰基 乙酰,CoA,甘氨酸,Gly,甲基,SAM,谷胱甘肽,GSH,48,第二相反应结合反应48,最普遍、最重要的结合反应,与,GA,结合,GA,来源丰富,原因有二,肝内含有丰富的,葡糖醛酸转移酶,49,最普遍、最重要的结合反应与GA结合49,CH,3,-COOH,三,.,生物转化的特点,(,一,),反应的连续性与多样性,OH,UDPGA/Gly,UDP,UDPGA/Gly,UDP,多种结合产物 多种结合产物,乙酰水杨酸,（阿斯匹林）,50,CH3-COOH三.生物转化的特点 OHUDPGA,黄曲霉素,B,1,2,3-,环氧黄曲,霉素,B,1,（致癌物）,生物转化,黄曲霉素,B,1,醇,解毒产物,UDPGA,PAPS,（活化）,（解毒）,解毒 与 致毒,（,两重性,）,(,二,),51,黄曲霉素B1 2,3-环氧黄曲 生物转化,四,.,影响生物转化的因素,生物转化作用常受体内外多种因素的影响,年龄,(新生儿、老年人对药物敏感性相对较强,),性别,（女性、男性有个体差异）,疾病,（肝病 影响多种药物代谢酶活性,）,诱导物,（苯巴比妥类药物诱导合成肝微粒体混合,功能氧化酶、,UDP-GA,转移酶、,Y-,蛋白等）,抑制物,(SKF-525A,肝微粒体药物代谢酶活性,),52,四.影响生物转化的因素52,第六节 肝脏的排泄功能,肝脏可以通过分泌胆汁,将一些脂溶性的代谢废物排出体外,四溴酚酞磺酸钠(,BSP),试验,(,检查肝脏的排泄功能,),静脉注入,BSP5mg/kg,体重,45min,后,60min,后,正常人血中残剩量,5%10%,(,肯定有肝病,),53,第六节 肝脏的排泄功能53,第七节 肝功能检查的意义,蛋白质代谢功能试验,指标 临床意义,1.,A/G,比值 慢性肝炎和肝硬化,2.,清蛋白含量,慢性肝炎和肝硬化,3.血清蛋白电泳 慢性肝病,4.,血氨 重症肝炎、肝硬化、肝癌,54,第七节 肝功能检查的意义54,二.血清(浆)酶活性的检查,指标 临床意义,1.,GPT,急性肝炎,2.,LDH,同工酶分析,LDH,1,心肌梗塞,LDH,5,肝癌,3.,MAO,肝硬化,4.,AKP,肝胆阻塞,55,二.血清(浆)酶活性的检查 55,指标 临床意义,6.,r-GT,肝癌,7.,凝血酶原时间,肝病,8.,PCCAT,肝病,9.,BSP,试验,肝病,10.,血清胆红素定性试验,黄疸,（重氮试验）,11.,尿三胆试验,黄疸,（尿胆红素、胆素原和胆素）,12.,AFP,原发性肝癌,56,指标,57,57,肝胆生化,课堂练习,肝脏主要通过下列途径维持血糖浓度相对恒定,A.,糖酵解,B.,糖原合成,C.,糖原分解,D.,糖异生,E.,糖的有氧氧化,以下是肝脏在脂类代谢方面的特殊作用，正确的是,A.,肝脏是脂肪酸分解、合成和改造的主要场所,B.,肝脏既能合成酮体又能氧化利用酮体物质,C.,饱食后，一部分糖在肝内转变为脂肪并经,VLDL,及时输出,D.,肝脏是胆固醇合成的主要场所，然后经,HDL,转运入血浆,E.,肝内胆固醇主要是代谢转变为胆汁酸盐,58,肝胆生化课堂练习58,慢性肝炎或肝硬化患者，可以出现下列变化或症状,清蛋白合成增加,B.,球蛋白合成下降,C.,凝血酶原合成不变,D.A/G,比值倒置,E.,有出血倾向,肝病患者易影响下列维生素代谢，错误的是,Vit.A,的储存量不足,B.Vit.K,吸收发生障碍,C.Vit.D,的活化受到影响,D.Vit.E,的吸收不受影响,E.,水溶性,Vit.,代谢不受影响,5.,慢性肝炎或肝硬化患者出现水肿或腹水症状，主要与下列原因有关,清蛋白合成减少,B.,激素灭活作用下降,C.,脂类代谢障碍,D.,糖代谢障碍,E.,维生素代谢障碍,59,慢性肝炎或肝硬化患者，可以出现下列变化或症状59,6.,胆汁既是消化液又是排泄液，主要与下列成分有关,胆固醇,B.,胆红素,C.,胆汁酸,胆绿素,E.,胆素原,下列是关于胆色素的正常代谢，错误的是,衰老红细胞释放的胆红素必须被血浆清蛋白结合而转运,磺胺类药物可竞争性结合清蛋白使胆红素游离出来而产生毒性,肝细胞对胆红素的代谢包括摄取、转化和排泄过程,苯巴比妥药物可诱导生成,Y,蛋白而加强血浆对胆红素的转运,肝内生成的结合胆红素可经胆汁分泌随粪便全部排出体外,60,6.胆汁既是消化液又是排泄液，主要与下列成分有关60,下列是关于正常人胆色素的变化，错误的是,正常人血中未结合胆红素量少，与重氮试剂不起颜色反应,结合胆红素呈水溶性，故正常人尿液中有胆红素,尿三胆是指尿中的胆红素、胆素原和胆素,正常人每天随粪便可排出较多的胆素原和胆素,尿液、粪便的色素与胆素有关,下列是有关三类黄疸的血、尿、便的变化特征，正确的是,溶血性黄疸患者粪便颜色加深,肝细胞性黄疸患者血液胆红素定性试验呈双向反应阳性,阻塞性黄疸患者尿胆红素定性试验呈阳性反应,溶血性黄疸患者血液胆红素定性试验呈直接反应强阳性,阻塞性黄疸患者粪便颜色呈陶土色,61,下列是关于正常人胆色素的变化，错误的是61,下列是关于生物转化的叙述，错误的是,生物转化是指机体对于多余营养物的代谢转化,第一相反应中最重要的是氧化反应,加单氧酶系主要存在于肝细胞线粒体,第二相反应最重要的是与葡萄糖醛酸结合,结合剂通常需要先转变为活性形式的供体，才能参加反应,生物转化常有下列特点,物质经生物转化，反应较有规律,一般先经过第一相反应，再进入第二相反应,一种物质经过生物转化后，有时毒性减弱，有时反而增加,肝内参与生物转化的酶，许多可以受到药物的诱导合成,一般儿童和老年人的生物转化能力相对较弱,62,下列是关于生物转化的叙述，错误的是62,