抗血管生成机制课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,大家好,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,大家好,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,大家好,肿瘤抗血管生成药物基础与临床的探索和思考,1,大家好,肿瘤抗血管生成药物基础与临床的探索和思考 1大家好,2016,晚期,NSCLC,治疗的热点回顾,*Breakdown is based on the lung cancer abstracts selected for inclusion in the Genentech CI planner and includes abstracts for competitor products and other abstracts of interest related to the product or research area specified.,Bevacizumab,abstracts include mesothelioma indication,抗血管生成治疗,仍是研究焦点,数据来自于 2016年,ASCO,的203 项肺癌领域关键摘要*:,靶向治疗领域报道了,有深远影响的研究成果,肿瘤免疫治疗持续升温,Bevacizumab,ALK,Cancer Immunotherapy,EGFR mu,肿瘤免疫治疗占主导地位，抗血管生成治疗依然是焦点,2016晚期NSCLC治疗的热点回顾*Breakdown i,2,主要内容,经历,昨天,把握,今天,展望,明天,3,大家好,主要内容经历 昨天把握 今天展望 明天3大家好,4,1800,1971,1983&1989,1787,最初描述血管生成,by Dr John Hunter,里程碑的发表,:Judah Folkman,提出,肿瘤生长是血管生成依赖的,2,一些德国病理学家观察到部分,人类肿瘤高度血管化,从而提出,新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用,1,Dvorak.H.F,及其同事,发现了,VPF/VEGF,3,1990s,血管生成理论的进展历程,Ferrara.N,与他的同事,确立了,VEGF,的重要地位,4,Terman,分离提纯,VEGFR2,5,1.Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2.Folkman.NEJM 1971;3.Senger,et al.Science 1983;4.Ferrara and Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989,;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.Shows Oncogene,6(9)(1991),p.1677,4,大家好,4180019711983&19891787最初描述血管,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,持续,血管生成,侵袭,&,转移,促进肿瘤的炎症,基因组不稳定性和突变,抵抗,细胞死亡,无限复制,避免,免疫摧毁,细胞能量异常,持续的,增殖信号,逃避,生长抑制,Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,肿,瘤,细,胞,的,十,大,基,本,特,征,5,大家好,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续侵袭&促进肿瘤的炎症,拆析肿瘤微环境,Jain RK.J Clin Oncol 2013;31:2205-2218.,6,大家好,拆析肿瘤微环境Jain RK.J Clin Oncol 2,缺氧和低,pH“,燃料”,基因组不稳定,&,表现为蛋白应答,血管生成,炎症,&,免疫抑制,对放疗、化疗和免疫治疗耐药,诱导肿瘤”干细胞“表型,EMT&,转移,对凋亡,/,自我吞噬,产生抵抗,转换成无氧代谢,7,大家好,缺氧和低pH“燃料”基因组不稳定&血管生成炎症&对放疗、,肿瘤微环境决定了肿瘤生物学,乳腺原位癌,脑转移瘤,皮肤异位病灶,Jain RK.J Clin Oncol 2013;31:2205-2218.,8,大家好,肿瘤微环境决定了肿瘤生物学乳腺原位癌脑转移瘤皮肤异位病,太极,阳,阴,阴阳平衡，创造和谐,9,大家好,太极阳阴阴阳平衡，创造和谐9大家好,10,VEGF-VEGFR,传导系统,是肿瘤血管生成中主要的信号通路,VEGFR1,主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控，,可激活肿瘤的进展和转移。,VEGFR2,在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，,可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性,和生存，在血管发生和血管生成中起,首要作用,。,VEGFR3,主要与淋巴管的生成相关。,VEGF,与,VEGFR-2,相结合通过激活,RAS-RAF-MEK-ERK,和,PI3K,激酶途径，使转录因子激活或降解其,mRNA,使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),10,大家好,10 VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中,抗血管生成药物作用机制,11,S.Giuliano,G.Pags,.,Biochimie.2013,95:1110-1119,有效提高药物的运输能力,改善肿瘤的缺氧,增加化疗的敏感性,靶向促血管生成因子,：,VEGF,、,EGF,、,PDGF,、,HGF,等,靶向血管生成因子受体,：,VEGFR,、,EGFR,、,C-Met,等,靶向下游通路中关键分子,：,m-TOR,抑制新生血管的再生,使肿瘤血管退化,维持血管结构和功能正常化,11,大家好,抗血管生成药物作用机制11S.Giuliano,G.,主要内容,经历,昨天,把握,今天,展望,明天,12,大家好,主要内容经历 昨天把握 今天展望 明天12大家好,13,VEGF/VEGFR,的靶向治疗策略,抑制,VEGF/VEGFR,的策略包括：,减少有活性的,VEGF,的游离浓度,破坏,VEGFR,信号系统,主要类型：,抗,VEGF,抗体,抗,VEGFR,抗体,可溶性VEGFR,小分子,TKIs,其他方法,13,大家好,13VEGF/VEGFR的靶向治疗策略抑制VEGF/VEGF,阿帕替尼,抑制,VEGFR,的,小分子,TKIs,索拉非尼,舒尼替尼,瑞格非尼,抑制,VEGFR,抗体,(,雷莫单抗,),可溶性,VEGFR,(,阿普西柏,),抑制,VEGF,抗体,(,贝伐珠单抗,),针对,VEGF-VEGFR,通路的靶向治疗策略,靶向,VEGF/VEGFR,的策略包括：,减少有活性的,VEGF,的游离浓度；破坏,VEGFR,信号系统,14,大家好,阿帕替尼抑制VEGFR的索拉非尼抑制VEGFR抗体可溶性VE,血管生成抑制剂治疗,乳腺癌,部分临床研究,1.Gray R,et al.J Clin Oncol 2009;27:4966-4972.2.Miles DW,et al.J Clin Oncol 2010;28:3239-3247.3.Robert NJ,et al.J Clin Oncol 2011;29:1252-1260.4.Baselga J,et al.J Clin Oncol 2012;30:1484-1491.5.Mackey JR,et al.2013 SABCS S5-04.,15,大家好,血管生成抑制剂治疗乳腺癌部分临床研究1.Gray R,et,血管生成抑制剂治疗,其他癌症,部分临床研究,1.Ann Oncol 21(suppl 8):viii307(Abstract 978PD),；,2.Lancet Oncol.2013;14:236243,；,3.Lancet Oncol.2014 Jul;15(8):799-808.4.Motzer RJ,，,et al.N Engl J Med 2007;356:115-124,；,5.Escudier B et al.2007ASCO annual Meeting;June1-5,；,6.Nengl Med,2007.356(2):125-134,16,大家好,血管生成抑制剂治疗其他癌症部分临床研究1.Ann Onco,血管生成抑制剂治疗,NSCLC,部分,期临床研究,1.Sandler A,et al.NEJM 2006;355:2542-2550.2.Reck M,et al.J Clin Oncol 2009;27:1227-1234.3.,J Clin Oncol.2010 Apr 10;28(11):1835-42;17,;4.Clin.Oncol.28,4955(2010);5.;,6.ESMO),2009,Abstract;,7.ESMO,2009,Abstract O-9004;8.J Clin Oncol.2012 Oct 10;30(29):3640-7;9.ESMO,2009,Abstract O-9005;,10.,J Clin Oncol 32:5s,2014(suppl;abstr 8005);,11.Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10):1114-21,17,大家好,血管生成抑制剂治疗NSCLC部分期临床研究1.Sandle,贝伐珠单抗在肺癌领域研究热度不减,贝伐珠单抗在肺癌领域研究热度不减,18,单纯化疗达到瓶颈：,ORR 2030%,，中位,OS 810,个月,肿瘤学,.,同济大学出版社,2010,年,1,月第一版,:P276.,J Clin Oncol 2008:3543-3551,Schiller,E1594,Van Meerbeck,EORTC,Scagliotti,ILCP,Kelly,S9509,TAX-326,JMDB,ITT,非鳞癌,19,大家好,单纯化疗达到瓶颈：ORR 2030%，中位OS 810,E4599,：贝伐珠单抗一线联合卡铂,/,紫杉醇,显著延长,PFS,、,OS,及,ORR,ECOG 4599,HR=0.66,p0.001(95%CI:0.570.77),0 6 12 18 24 30,4.5,6.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,PFS,贝伐珠单抗,+,卡铂,/,紫杉醇,卡铂,/,紫杉醇,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,0 6,1,2 18,2,4 30 36 42,OS,HR=0.79(0.670.92),P=0.003,12.3,10.3,贝伐珠单抗,+,卡铂,/,紫杉醇,卡铂,/,紫杉醇,Sandler,et al.N Engl J Med 2006,20,大家好,E4599：贝伐珠单抗一线联合卡铂/紫杉醇显著延长PFS、,BEYOND,：贝伐珠单抗在中国人群疗效的验证,安慰剂单药,中国,IIIB/IV,期非小细胞肺癌患者,既往未接受治疗,组织学或细胞学证实为非鳞癌,年龄,18,岁,ECOG PS 0,-,1,n=276,贝伐珠单抗,15 mg/kg d1,卡铂,AUC6 d1,紫杉醇,175 mg/m2 d1,3,周方案,n=138,6,个周期,R,进展,*,安慰剂,d1+,紫杉醇,/,卡铂,3,周方案,n=138,1:1,进展,贝伐珠单抗单药,主要终点：,PFS,：证实在中国人群中的疗效与,E4599,研究疗效一致,(HR,临界,0.83),次要终点：,OS,，,ORR,，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物,(VEGF-A,，,VEGFR-2),Zhou C,et al.J Clin Oncol 2015;33:2197-2204.,研究设计,*进展揭盲后,仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗,21,大家好,BEYOND：贝伐珠单抗在中国人群疗效的验证安慰剂单药中国I,BEYOND,：,贝伐珠单抗联合卡铂,/,紫杉醇显著延长,PFS,及,OS,PFS(,主要终点,),中位,PFS 9.2,月,vs 6.5,月,HR 0.40(95%CI 0.290.54),p0.001,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,6,12,18,24,贝伐珠单抗,+,卡铂紫杉醇,(n=138),卡铂,+,紫杉醇,(n=138),时间,(,月,),9.2,月,6.5,月,进展风险,60%,2.7,时间,(,月,),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,6,12,18,24,30,36,总生存,贝伐珠单抗,+,卡铂紫杉醇,(n=138),卡铂,+,紫杉醇,(n=138),中位,OS 24.3,月,vs 6.5,月,HR 0.68(95%CI 0.500.93),p=0.0154,死亡风险,32%,24.3,月,17.7,月,6.6,数据截止时间,2013,年,1,月,27,日,Zhou C,et al.J Clin Oncol 2015;33:2197-2204.,22,大家好,BEYOND：贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇显著延长PFS及O,晚期非鳞,EGFR,野生,NSCLC,治疗推荐,Adapted from NSCLC NCCN Guidelines(version 4.2016),*,For PS 34,best supportive care only;,For PS 2,chemotherapy,#There is superior efficacy and reduced toxicity for cisplatin/pemetrexed in patients with nonsquamous histology,in comparison to cisplatin/gemcitabine,If eligible for bevacizumab,G,EM,=gemcitabine;P,EM,=pemetrexed,维持治疗,bevacizumab,PEM+/-,bevacizumab,GEM,同药,E,rlotinib,PEM,换药,1,线治疗,含铂双药,*#,化疗,+Bevacizumab,2,线治疗,全身化疗：,DOC/PEM/GEM,TKI,：,Erlotinib/afatinib/gefitinib/crizotinib,23,大家好,晚期非鳞EGFR野生NSCLC治疗推荐Adapted fro,JO25567:,一线对比贝伐珠单抗,+,厄洛替尼与厄洛替尼,EB(n=75),中位,PFS=16.0,个月,E(n=77),中位,PFS=9.7,个月,HR=0.54(95%CI:0.36-0.79),P=0.0015,时间,(,月,),PFS,1.0,0,0,0.2,0.4,0.6,0.8,4,8,12,16,20,24,28,9.7,16.0,Lancet Oncol2014;15:123644,24,大家好,JO25567:一线对比贝伐珠单抗+厄洛替尼与厄洛替尼,抗血管生成药物在肿瘤治疗中认知现状,抗血管生成药物作用机制：使现有的肿瘤血管退化、,使存活的肿瘤血管正常化、抑制肿瘤新生血管生成。,抗血管生成药物可以跨线使用。,抗血管生成与化疗药物可以联合使用，且越早使用越好。,抗血管生成药物疗效与剂量关系？,还存在诸多困惑,-,？,25,大家好,抗血管生成药物在肿瘤治疗中认知现状 抗血管生成药物作用机,抗血管生成药物在临床治疗中的困惑,抗,血管生成药物作用机制：,使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质。,使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间压，改善化疗药物向 肿瘤组织,内的传送，提高化疗效果。,抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。,临床应用中的疑惑？,抗血管生成药物在未抑制肿瘤生长的情况下仍然显著提高了存活率？,阿帕替尼单药治疗出现了细胞毒药物样抗瘤作用？,26,大家好,抗血管生成药物在临床治疗中的困惑抗血管生成药物作用机,肝内胆管癌组织中,VEGF,及,pVEGFR2,表达情况,在肝内胆管癌组织病理切片中,(104,例,),可见,VEGF,及,pVEGFR2,呈高水平表达，与正常肝组织相比有明显差异,(P0.05),Peng H,Zhang Q,Li J,et al.Apatinib inhibits VEGF signaling and promotes apoptosis in intrahepatic cholangiocarcinoma J.Oncotarget,2016,Epub ahead of print.,27,大家好,肝内胆管癌组织中VEGF及pVEGFR2表达情况在肝内胆管癌,VEGFR2,在,VEGF,介导的抑制凋亡过程中起关键作用,The extracellular inhibitor VEGFR1-NA(R1-NA)or VEGFR2-NA(R2-NA),Peng H,Zhang Q,Li J,et al.Apatinib inhibits VEGF signaling and promotes apoptosis in intrahepatic cholangiocarcinoma J.Oncotarget,2016,Epub ahead of print.,进一步研究发现：,VEGF,主要通过激活,P13K-AKT-mTOR,通路抗凋亡，过程中,同时产生更多,VEGF,（自分泌），再进入抗凋亡通路，促进肿瘤细胞生长,28,大家好,VEGFR2在VEGF介导的抑制凋亡过程中起关键作用The,抗血管生成药物是否存在耐药性？,由于血管生成所靶定的癌组织相关性表皮生长因子具有遗,传基因稳定性，因此理论上抗血管生成治疗不会出现常见,的癌症抗药性。,临床研究显示，不同的抗血管生成药物对患者产生不同的,反应，是患者对抗血管生成出现了抗药性，还是因为是不,同的作用机制？,如果存在耐药，在没有特异性耐药指标指导下追求跨线治,疗是否合理？,抗血管生成药物在临床治疗中的困惑,29,大家好,抗血管生成药物是否存在耐药性？抗血管生成药物在临,抗血管生成药物耐药机制,30,S.Giuliano,G.Pags,.,Biochimie.2013,95:1110-1119,出现短期疗效后，肿瘤能适应药物存在，逃逸抗血管生成治疗，肿瘤继续生长，病情进展，即产生耐药,30,大家好,抗血管生成药物耐药机制30S.Giuliano,G.P,31,耐药机制,替代性通路激活增强：,肿瘤发生发展存在多种促血管生成因子，,VEGF,通路阻断后，,可能出现其他替代通路的激活增强,细胞自噬或休眠,肿瘤缺氧微环境激发细胞防御机制，启动肿瘤细胞自噬或休眠，促进自身存活和肿瘤生长,肿瘤干细胞增多,缺氧耐受肿瘤干细胞数量增多，可产生低氧适应、增强肿瘤细胞侵袭迁移能力,向其他器官转移,抗血管生成治疗的耐药可能与肿瘤逃逸治疗、向远处转移（肝、肺、淋巴结）相关,招募血管组细胞,肿瘤组织招募髓细胞如,TAMs,、,CD11b+Gr1+,髓细胞，可分泌细胞因子、生长因子等，促进血管生成、加速肿瘤生长,抗血管生成治疗耐药的可能机制,抗血管生成治疗耐药应对方案,联合靶向治疗或多靶点治疗药物,可能会防止或减缓耐药发生，另外抗血管生成治疗同时靶向促血管生成的血管组细胞，或同时阻断其他促肿瘤生存的通路，也可有效抑制肿瘤复发,确证早期治疗中特异性耐药,Biomarker,（如循环血管生成因子、循环内皮细胞），可指导正确患者选择及用药，确保临床疗效,31,大家好,31耐药机制 替代性通路激活增强：,抗血管生成与化疗药物联合是趋势，且越早使用越好？,抗血管生成药物与化疗联合是研究的方向。,抗血管生成药物可以逆转化疗耐药。,抗血管药物越早使用，患者获益更多。,抗血管生成药物在临床治疗中的困惑,32,大家好,抗血管生成与化疗药物联合是趋势，且越早使用越好？抗血管,抗血管生成药物联合化疗是探索方向,Clinical implications of antiangiogenic therapies,Hudis CA.Oncology(Williston Park).2005;19(4 suppl 3):26-31.,Wks,10,10,10,8,10,6,10,12,0,3,6,9,Tumor Cell Number,Chemotherapy q21d,Chemotherapy q21d+anti-VEGF agent,More effectivetumor cell kill,Slower regrowthbetween cycles,Improvedantitumoreffect,10,10,10,8,10,6,10,12,0,3,6,9,33,大家好,抗血管生成药物联合化疗是探索方向Hudis CA.Onco,中位,OS(m),一线治疗,二线治疗,一线及进展后治疗,HR=0.66,p,0.001,HR=0.75,P=0.0011,HR=0.81,P=0.0062,1.Hurwitz H,et al.,N Engl J Med.2004 Jun 3;350(23):2335-42;2.,Giantonio BJ,et al.,J Clin Oncol.2007 Apr 20;25(12):1539-44;,3.Bennouna J,et al.Lancet Oncol.2013 Jan;14(1):29-37.,越早使用抗血管生成靶向药物，,OS,获益越多；,抗血管生成联合化疗，,OS,获益更多,抗血管生成药物一线使用获益更多,34,大家好,中位OS(m)一线治疗二线治疗一线及进展后治疗HR=0.66,A+,化疗：更多患者可接受维持治疗,贝伐珠单抗,+,卡铂,/,紫杉醇,66%E4599,贝伐珠单抗,+,含铂两药,66%ATLAS,贝伐珠单抗,+,顺铂,/,培美曲塞,67%AVAPERL,贝伐珠单抗,+,顺铂,/,吉西他滨,64%AVAiL,贝伐珠单抗,+,卡铂,/,培美曲塞,66%POINTBREAK,贝伐珠单抗,+,卡铂,/,紫杉醇,67%POINTBREAK,卡铂,/,紫杉醇,52%E4599,对照组,吉西他滨,/,卡铂,53%,多西他赛维持,培美曲塞,/,顺铂,57%PARAMOUNT,顺铂,/,吉西他滨,59%AVAiL,对照组,吉西他滨,/,卡铂,49%,吉西他滨维持,含铂两药,46%SATURN,64-77%,49-59%,贝伐珠单抗,+,卡铂,/,紫杉醇,77.5%BEYOND,卡铂,/,紫杉醇,56.5%BEYOND,接受第五周期一线治疗或首周期维持治疗患者的比例,1.Roche,data on file;2.Johnson,et al.J Clin Oncol 2013;3.Reck,et al.Ann Oncol 2010;4.Barlesi,et al.J Clin Oncol 2013 5.Patel,et al.J Clin Oncol 2013;6.Cappuzzo,et al.Lancet Oncol 2010;7.Belani,et al.ASCO 2010;8.Fidias,et al.J Clin Oncol 2009 9.Paz-Ares,et al.Lancet Oncol 2012,；,10.,.J Clin Oncol 2015;33:2197-2204,35,大家好,A+化疗：更多患者可接受维持治疗贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇66,晚期胃癌二线抗血管药物靶向治疗,、,期临床研究汇总,二线治疗方面，舒尼替尼未取得成功,而雷莫芦单抗的两个二线研究均获得成功，因而得到,FDA,批准上市,36,大家好,晚期胃癌二线抗血管药物靶向治疗、期临床研究汇总二线治,晚期胃癌一线抗血管药物靶向治疗,、,期临床研究汇总,在开展的随机对照临床试验中，一线治疗抗血管药物目前未能有所突破,37,大家好,晚期胃癌一线抗血管药物靶向治疗、期临床研究汇总在开展,抗血管生成药物疗效与剂量的关系？,如果疗效与剂量存在相关性，减量使用和以一味以,减量来,处理毒性，是否会影响疗效？,抗血管生成药物在临床治疗中困惑,38,大家好,抗血管生成药物疗效与剂量的关系？抗血管生成药物在临床治,抗血管生成药物在临床治疗中的困惑？,抗血管生成药物作用机制可能不能简单认为：使现有的肿瘤血管退化、使存活的肿瘤血管正常化、抑制肿瘤新生血管生成；如阿帕替尼可能还存其它的作用机制？,抗血管生成药物可以,存在耐药情况，一味追求跨线使用是否合理？，能在特异性耐药指标,（如循环血管生成因子、循环内皮细胞）指导下，正确选择患者用药，确保临床疗效可能最佳。,抗血管生成药物在结直肠肿瘤治疗中显示越早使用越好，但,在胃恶性肿瘤,/,肺癌,治疗中是否可以？,抗血管生成药物疗效与使用剂量基础研究显示有相关性，过于强调减量是否合理？,肿瘤抗血管生成治疗悬而未决的疑问还很多？,急待进一步探索和优化！,39,大家好,抗血管生成药物在临床治疗中的困惑？抗血管生成药物作用,抗血管生成药物在临床治疗中困惑,(5),血管正常化增强免疫反应,正常化的氧生成,异常缺氧,T,细胞,TAM,T,细胞,TAM,免疫抑制,免疫刺激,抗血管生成治疗,正常化,40,大家好,抗血管生成药物在临床治疗中困惑(5)血管正常化增强免疫反应,VEGF,抑制剂联合免疫治疗,TAM,：肿瘤相关巨噬细胞,MDSC,myeloid-derived suppressor cell;iDC,immature dendritic cell;matDC,mature dendritic cell;TAM,tumor-associated macrophage;T-reg,T-regulatory cell;iMC,immature myeloid cell;TAM,tumor-associated macrophage,VEGF,调节,T,细胞功能，抑制肿瘤微环境的免疫细胞和基质细胞，形成一个免疫抑制的肿瘤微环境,Patrick et al.Frontiers in Oncology.2015,41,大家好,VEGF抑制剂联合免疫治疗TAM：肿瘤相关巨噬细胞MDSC,Atezolizumab,+,/-,贝伐珠单抗,治疗晚期非鳞,NSCLC,的,III,期研究,主要终点：,研究者评估的,PFS,次要终点：,研究者评估的,ORR,、,OS,、,独立评审的,PFS,、,1,年,/2,年,OS,、,安全性等,Atezolizumab 1200mg d1+,紫杉醇,/,卡铂,(4-6,周期,),21,天,/,周期,Atezolizumab 1200mg d1+,贝伐珠单抗,15mg/kg+,紫杉醇,/,卡铂,(4-6,周期,),21,天,/,周期,既往未接受治疗的,IV,期,NSCLC,基于,RECIST 1.1,具有可测量病灶,ECOG PS 0-1,排除未治疗,CNS,转移，自身免疫性疾病或者既往接受过免疫治疗的患者,N=1200,贝伐珠单抗,15mg/kg+,紫杉醇,/,卡铂,(4-6,周期,),21,天,/,周期,IMpower150,研究时间：,2015,年,3,月,2022,年,11,月,预计,2017,年报道主要终点,PFS,R,NCT02366143,42,大家好,Atezolizumab+/-贝伐珠单抗治疗晚期非鳞NSC,抗血管生成联合免疫治疗,Huang Y,et al.Cancer Res 2013;73(10):2943-2948.,43,大家好,抗血管生成联合免疫治疗Huang Y,et al.Can,主要内容,经历,昨天,把握,今天,展望,明天,44,大家好,主要内容经历 昨天把握 今天展望 明天44大家好,疗程？,短期治疗？,抗血管生成治疗并不完全破坏癌组织血管，一旦停药，这类血管重新生长,长期治疗？,昂贵的治疗费用将成为推广抗血管生成药物的一大阻碍,45,大家好,疗程？短期治疗？长期治疗？45大家好,作用机理？,生物标记物,评估抗血管生成疗效的一大阻碍就是缺乏可靠的生物标记物。,尿金属蛋白酶及其复合物是候选的生物标记物之一，但这类标记物无法预测预后,抗药性,由于血管生成所靶定的癌组织相关性表皮生长因子具有遗传基因稳定性，因此理论上抗血管生成治疗并不会出现常见的癌症抗药性,临床研究显示，部分患者对抗血管生成出现了抗药性，例如对,VEGF,抑制剂无反应。,其他药理作用机制,抗血管生成联合传统化疗治疗癌症的具体作用机理尚不明确,抗血管生成药物在未抑制肿瘤生长的情况下仍然显著提高了存活率的具体作用机理尚不明确,46,大家好,作用机理？生物标记物抗药性其他药理作用机制46大家好,总 结,血管生成对于肿瘤生长而言至关重要,VEGF-VEGFR,信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键,以,VEGF-VEGFR,信号为靶点的治疗策略在一系列实体瘤中证实具有疗效，尤其在胃癌当中,未来的发展可能来自新的治疗策略,寻找预测性生物标志物，识别更可能从抗血管生成药物中获益的患者,联合不同的治疗方案，如联合其他靶向药物，节拍化疗或与不同抗血管生成药物的序贯治疗,47,大家好,总 结血管生成对于肿瘤生长而言至关重要47大家好,血管正常化,阳,阴,平衡,正常血管,肿瘤血管,不充足的血管,血管正常化,抗血管效应,血管生成,抗血管生成,48,大家好,血管正常化阳阴平衡正常血管肿瘤血管不充足的血管血管正常化抗血,医学是一门有缺憾的科学,新策略、新希望,强强联合，期待获益更多、治疗选择更多！,谢 谢！,49,大家好,医学是一门有缺憾的科学谢 谢！49大家好,谢 谢,50,大家好,谢 谢50大家好,谢谢,51,大家好,谢谢51大家好,