肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享,36、如果我们国家的法律中只有某种神灵，而不是殚精竭虑将神灵揉进宪法，总体上来说，法律就会更好。马克吐温,37、纲纪废弃之日，便是暴政兴起之时。威皮物特,38、若是没有公众舆论的支持，法律是丝毫没有力量的。菲力普斯,39、一个判例造出另一个判例，它们迅速累聚，进而变成法律。朱尼厄斯,40、人类法律，事物有规律，这是不容忽视的。爱献生,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享肿瘤药物相关肝损伤及病例分享36、如果我们国家的法律中只有某种神灵，而不是殚精竭虑将神灵揉进宪法，总体上来说，法律就会更好。马克吐温,37、纲纪废弃之日，便是暴政兴起之时。威皮物特,38、若是没有公众舆论的支持，法律是丝毫没有力量的。菲力普斯,39、一个判例造出另一个判例，它们迅速累聚，进而变成法律。朱尼厄斯,40、人类法律，事物有规律，这是不容忽视的。爱献生肿瘤药物相关肝损伤及病例分享,苏州市吴中人民医院肿瘤血液科,周颐,1DI流行病学,2DI的诊断及治疗,3病例分析,【基金项目】国家自然科学基金（81560035，81360352，81272630）。,分子病理学是20世纪70年代初随着疾病的细胞生物学和分子生物学的发展和相互渗透形成的一个分支学科，分子病理诊断根据特征性的分子基因变异进一步证实或直接做出病理诊断，同时还提供疾病发生的基因路径、发病机制、发病易感性和治疗与预后评估等多种分子学信息1，推进了临床病理学的广泛应用以及病理科研的创新和进步。新疆医科大学第一附属医院病理科根据中国合格评定国家认可委员会（CNAS）对实验室认可的要求，于2012年在新疆率先建立了标准化的分子病理检测体系平台，并且在研究生中开设分子病理学课程，本文结合我院在该课程教学中的经验，在其教学内容、方法等方面进行初步探索，为分子病理学教学研究提供一些经验和借鉴。,1.分子病理学技术的应用,分子病理技术涵盖了DNA、RNA及蛋白质相关检测和分析技术，目前主要应用的临床病理诊断技术包括：原位杂交技术，将特定标记核酸探针与细胞或组织切片中的核酸进行杂交，从而对特定核酸顺序进行精确定量定位的过程。应用于细胞特异性mRNA转录的定位、基因图谱、基因表达和基因组进化的研究。可用于辅助诊断EB病毒相关的多种疾病；荧光原位杂交（FISH）应用荧光素标记的探针与组织细胞中待测核酸反应形成杂交体，并采用荧光显微镜或激光共聚焦显微镜观察信号表达。主要检测染色体扩增、易位、缺失、重复、变异等，如乳腺癌、胃癌中HER-2基因的扩增，肺癌中ALK基因的融合，淋巴瘤中各种非随机性染色体易位，为肿瘤患者的靶向治疗提供依据，也可协助淋巴瘤、软组织肿瘤的诊断和鉴别诊断；聚合酶链反应（PCR）设计特异引物，在Taq DNA聚合酶催化作用下，经过高温变性、低温退火和适温延伸3个步骤反复循环，对某一特定模板的特定区域进行扩增，反应结束后应用凝胶电泳或测序等方法分析产物2；实时荧光定量PCR（real time-PCR）借助荧光信号来检测PCR产物，通过荧光染料或荧光标记的特异探针，对PCR产物进行标记跟踪，实时检测整个PCR进程。在易位基因的检测、细胞因子的表达分析、肿瘤耐药基因表达的研究及病毒感染的定量监测中广泛应用；DNA测序，利用DNA聚合酶延伸结合在待定序列模板上的引物；例如c-Kit和PDGFRA基因突变，协助胃肠道间质瘤的诊断，并为临床采用靶向治疗药物-格列卫提供依据；K-ras、BRAF基因突变检测，是否存在突变是消化道肿瘤及肺癌中应用靶向药EGFR抑制剂敏感性和预后的主要依据；IDH1/2基因检测可用于少突胶质细胞肿瘤与其他胶质瘤的鉴别诊断，并把该基因作为靶点检测应用于某些类型的胶质瘤靶向治疗写入指南中；高通量测序，在于四色荧光标记寡核苷酸的连续连接合成为基础，取代了传统的聚合酶连接反应，可对单拷贝DNA片段进行大规模扩增和高通量并行测序。在肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、包括白血病在内的造血系统等六种恶性实体瘤开展以NGS 技术为主的驱动基因谱分析，能更好的帮助临床医生在实际临床患者诊疗中，提升诊断水平，做出合理正确决策，提高患者生存质量。,2.分子病理学课程的现状分析,分子病理学从传统病理形态学概念深入分子或基因水平，分子病理诊断的大部分高端技术已日趋成熟，但目前还主要用于研究领域，真正用于临床检测的分子病理技术开展的还不够成熟，操作复杂、难于掌握其优化条件是重要原因之一，而且分子病理诊断技术还不能够完全取代许多目前通用的、行之有效的常规实验室诊断方法。在美国，必须要获得美国病理医师执照，并且通过美国病理学委员会专门设立的分子遗传病理学的考试科目，才能获得执业许可证。目前我国分子病理学技术在临床正处于全方位发展和应用的提升阶段，也有相关分子生物学检测技术如 PCR、FISH、IHC 进行辅助诊断，病理学教育方面，国内部分医科大学尝试开设了分子病理学课程，重点向研究生介绍分子生物学技术的基本原理及其在病理学研究中的应用，课程的内容的和要求均不能满足分子病理从业人员的需求，亟待丰富和完善病理教学大纲中有关分子病理学内容，应该将分子病理学引入教学中，提升分子病理学的教学效果，使院校毕业人员更好地适应临床发展的需要。,3.分子病理学课程模式的探索,1）教学目标和内容的改革,分子病理学属于前沿学科、边缘学科，应用分子生物学理论、技术和方法，结合传统病理学基础，从蛋白质、核酸等生物大分子水平上研究疾病的发生发展过程，是培养高素质医学研究生的重要学科，但是教学大纲中分子病理学内容较为薄弱，仅作为一般了解内容简单介绍了部分分子生物学技术应用，无法满足实际病理学诊断需求，应该将分子病理学课程引入常规病理教学并进行推广。分子病理学重点是学习分子病理学的研究进展以及新技术及新方法的应用。目前为止没有系统的分子病理诊断相关的教材，目前只能参考刘彤华主编的诊断病理学、阿克曼外科病理学及最新的文献报道，教学的内容远不能满足对病理实用型人才的需求。2013年修订人民卫生出版社出版的国家“十二五”本科规划教材病理学（第八版）中增加了相关分子生物学的一些内容，使病理学的观察从器官、细胞水平，深入亚细胞、蛋白表达及基因的改变。并且有针对性地增加了某些重大疾病发生分子机制的研究进展，乳腺癌的分子分型?c靶向治疗，淋巴瘤及中枢神经系统肿瘤的分类等最新研究成果。但都仅仅是熟悉和了解的内容，加上近年各种肿瘤相关基因的发现和新研究技术的应用，WHO分类和诊断标准不断的更新，并且出现了一大批以分子病理结果命名的肿瘤名称，对病理诊断提出了更高的要求。2）教学方法的改革,分子病理学课程专业性与实践性强，学生理解、掌握难度较大，理论抽象、枯燥，学习的过程中应该将分子病理学技术与病理形态学观察有机地结合起来，避免脱节与抽象化，造成学生在学习和掌握的过程中感到枯燥和乏味，晦涩难懂，甚至失去了学习的兴趣，要求授课的教师具有丰富的理论知识和临床病理诊断实践经验，在授课的过程中要做到理论结合实际，要求学生掌握教科书上的理论知识的同时又能将学到的理论知识应用于实践；基础结合临床，讲述每种疾病都要从发病机制、临床表现、病理形态学改变、鉴别诊断、治疗手段以及目前该疾病在分子病理方面的最新的进展，提高学生分析问题解决问题的能力；分子病理结合临床病理，分子病理技术最终是为临床病理诊断提供依据的，对于其应用的原理和研究原则的熟知和掌握应是分子病理教学首要的任务；教学结合科研，引导学生对感兴趣的内容进行深入的探讨和研究，培养科研兴趣提高科研能力。分子病理学课程的学习不能仅仅局限于课堂，标准化的分子实验室是学生学习的第二课堂，加强学生的动手操作能力，熟练掌握目前主要应用的临床病理诊断技术例如：原位杂交、FISH、PCR、rt-PCR、测序、NGS等等，学以致用。同时病理教学的实施对象，不仅是局限于病理系学生，其他专业学生如肿瘤系、妇科学系、一些内科系等都应认识到分子病理的重要性，并设置专门的课程进行必修学习。只有这样，才能充分地联合病理学科与临床各学科，将分子病理学研究和应用发挥出其应有的价值和作用。,4.结语,2015年1月底，美国总统奥巴马在2015年宣布一个生命科学领域新项目-精准医疗计划，无论是细胞治疗还是基因治疗，首先要通过分子病理诊断病情才能设计方案。在实施精准医疗方案过程中，需要分子检测技术、准确的判断标准和分析方法，将成为临床医生精准治疗的参考，一方面对于患者，精准用药，提高药物疗效和安全性；另一方面对于临床医生，精准用药，更高效控制缓解患者病情，?榇?统病理难以解决肿瘤病例增加更多诊疗方法，提高患者生存率。随着医疗事业的迅速发展，病理诊断将会形成组织病理学、免疫病理学和分子病理学三足鼎立的模式，分子病理学的作用举足轻重，要求医学高校充实教学内容，转变传统医学教育模式，培养应用型人才，才能适应现代医学的发展模式。,要体现实用性，具体性，指导性，并坚持不懈，持之以恒。,在课程改革的今天，写“教学后记”是一种良好的教学习惯。能否坚持对自己的教学行为进行反思是一个教师进取心、责任心、勇气和意志力的表现，是教师能否在教学实践中运用好教学新理念的决定因素。教学后记被看作是教师职业发展的决定因素。叶澜教授说过“一个教师写一辈子教案不一定成为名师，如果一个教师写三年的教学后记，有可能成为名师。”这句话反映出教学后记对教师专业发展的重要性。“教学后记”是教师课后对课堂教学中出现的问题及师生交流结果所写的回顾，反思。20世纪80年代以来，北美大陆教育界掀起了一场以开展“反思型实践”和“反思型教育”为中心的教师教育运动。通过研究，揭示了写“教学后记”是从一名新教师走向反思型教师最终成为专家型教师的一条有效途径。但也有一些教师对写“教学后记”不以为然。“教学后记”可以不断提升教师自身的素质，可以引领学生教学相长。很多时候，写“教学后记”是有感而发，不用拘泥任何文体，但一定要体现实用性，具体性，指导性，并坚持不懈，持之以恒。今天就与“教学后记”有关的问题进行如下探讨。,一、“教学后记”的必要性,“教学后记”是教师以自己的教学活动为思考对象，对自己所做出的行为、决策以及由此产生的结果进行审视和分析的过程。“教学后记是一种有益的思维活动。它一方面是对自己在教学中的正确行为予以肯定，不断地积累经验；另一方面又是自己同自己“过不去”挑自己的刺，找出在教学实践中与教学新理念不相吻合的甚至和教学新理念相违背的做法，进行自我批评，并且予以改正，不断的完善自己的教学行为，使自己以后的教学行为更加完美。新课程非常强调教师写教学后记（反思），被认为是“教师专业发展和自我成长的核心因素”。美国心理学家波斯纳提出教师成长的公式：成长=经验+反思。也特别强调反思在教师成长中的重要作用。我对这个公式的理解是：要想成为一名优秀教师，除了具备一定的教学经验外，还必须具备不断反思的意识，唯有如此，才能使自己与时俱进；才能对自己提出更高更远的目标，向教学艺术的殿堂迈进。,二、“教学后记”的意义,优秀的教师常常是反思型的教师。不少特级教师之所以教艺精湛，风格独特，是因为他们十几年乃至数十年对教育教学进行不懈的探索和总结，“教学后记”是他们进行教学反思的首要环节，也是他们走向成功的一条重要经验。“教学后记“应该是每位教师课后要做的第一件事，并且也是教师组织新的课堂教学的前奏。,（一）改进教学方法,在教学中，由于教学内容繁多以及教师的疏忽，往往会出现知识点遗漏等问题。教师如果不及时记录下这些情况，进行及时的调整等补救措施，就有可能自陷泥潭。而“教学后记”既能总结成功经验，又能回顾不足之处，便于及时解决疑难问题。因此，“教学后记”能促使教师主动走向反思，探索先进的教育方法，提高教学效率，从而达到“减负“和”增效“的双重目的。,（二）培养创新思维,“教学后记“有助于实施创新教育。我们的教育对象是一个个有个性，又充满智慧的学生，他们的思维常常会在课堂上迸射出睿智的火花。教师如果能记录下来并加入自己的分析思考，会使师生间的思维交融更加和谐。一篇篇“教学后记”并不是一个个孤零零的珠子，它们一旦串成闪光的“珍珠链”就能折射出教师教学理论从肤浅到深刻的光彩。同时“教学后记”能不断提升教师的业务水平，让教师的教学实践从幼稚到成熟。,三、“教学后记”的内容,“教学后记”记录的是教师教学中遇到的一些问题或看法，是教师的切身体会。“教学后记”一般不宜篇幅太长，一定要有重点，遵循实用性，具体性，指导性，借鉴性等原则。,（一）总结精彩 发扬光大,教学是一门科学，又是一门艺术。教师每上一节课总有精彩之处。比如：课堂气氛特别活跃；教师灵机一动，有了解决问题的妙想；教学效果超越了预先设计的目标，引起了学生异乎寻常的共鸣；备课时未曾考虑到，而在课堂上突然闪现出灵感的火花。这些都是授课者应该即使总结的内容。,（二）采集火花 教学相长,课堂上常会出现这样的情况：学生的注意力集中后，经过潜心思考和反复推敲，会出现创造性的思维火花，提出自己独到的见解，有创意的问题，给课堂增添色彩。教师记录下课堂上那些迸发学生智慧的火花的片段，不仅能有效地增进对学生思想，性格，学习程度的了解，而且能弥补教师在教学上的不足，拓展教学思路。,（三）实录机智 凝成智慧,教师把授课过程中冒出的灵感或解决问题的方法既教学机智记录下来，可供日后参考。如果说机智使教学得以顺利进行，那么课后的顿悟和反思更加可贵。因为这种反思可以使今后的教学更加完善并具有开放性。实录教学机智的“教学后记”不是偶然为之的个人小结，而是编织在教师日常教学行为中的丝丝金线，使教师的教学行为处于一个具体的，动态的，可以调控的系统中，使教师能够清晰地看到在教学中的位置，避免盲目和走弯路。“教学后记”是教育的智慧。,（四）品味心得 改革创新,反思型教师会利用“教学后记”与自己对话，反思型教师强调在选择、确定、审视和检讨自己的教学行为时，必须加进理性的思维，实现自己与自己对话。对教学中出现的问题能从多角度出发进行清晰而透彻的分析并提出具有独创性的，恰当的解决方案。,教师可以把学习教参资料等相关书籍、学习老教师的教学经验、观摩示范课和观摩课的收获记录下来，写入“教学后记”在今后的教学中加以消化、吸收，从而提高自身的教学水平。例如：在课堂中发现一些巧妙的设问，及时记录下来并加以总结，运用到自己的教学中。又如：在资料上看到好的教学个案，也及时地记录下来、有针对性地引入、穿插到自己的课堂上。这些都会受到好的教学效果。,“教学后记”是教学反思的源头工作。若及时写，坚持不懈的写，必能以写促思、以写促改，必能从课堂教学中探索出一些带有规律性的东西，形成自己独特的教学风格，使自己成为一个成熟的反思型教师乃至教学专家。,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享36、如果我们国家的法律中只有某,1,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享,苏州市吴中人民医院肿瘤血液科,周颐,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享,2,1DI流行病学,2DI的诊断及治疗,3病例分析,1DI流行病学,3,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,4,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,5,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,6,抗肿瘤药物与急性肝衰竭,2002年,美国,DI已取代HV感染成为引起ALF的第一病因,archt theay 145),Atdhrombctit aperea 167),2013年回顾分析38个国,Airinflamory an anliheurai proucts 445),家,6370例肝衰竭患者,Drugs ased i d aceta,结果显示:DI起的,Anal:1969),ALF的药物中,抗肿瘤药,010020030040050050070,物位居第2位(11.9%)2,No of reports,Figure 2.Distribut on of,assocated with the most commony repored drug chases according to paem gender(N=599Ik,nomal os:r,钟P叶;中00,1 Ann Intem Med.2002:137(12)947-54,Data on paent gender were missing in remaining 379 case repor,2 J Clin pharmacol.2013:53(4):435-43,6,抗肿瘤药物与急性肝衰竭,7,DILI定义,DILI(nrug-Induced Liver In jury):药物,或其代谢产物直接(间接)损伤肝细胞,或诱,发过敏反应所引起的肝脏损伤。,可破坏肝实质细胞和非实质细胞,导致多种多,样的肝脏病理状态,包括急、慢性肝炎、纤,维化/肝硬化、淤胆、脂肪变、以及肝窦、肝,动/静脉损伤。,DILI定义,8,DIL发生机制,1.中毒性肝损害:某些药物在肝内经过细胞色素P450,作用,代谢转化为一些毒性产物.如亲电,使细胞内外环境Ca的稳态破坏,最终造成肝细胞死亡。,药物剂量有关。,2.变态反应性肝损害:临床上大多为变态反应性肝损,害,它与药物的剂量无关,主要受机体的致敏状态、,个体遗传差异等影响。药物半抗原与肝的特异蛋白质,结合成为抗原,经巨噬细胞加工后,被免疫活性细胞,识别,导致变态反应。,DIL发生机制,9,抗肿瘤细胞毒性药物所致的肝细胞损伤,1.肝细胞坏死:中间毒性产物造成肝细胞坏死;当中间产物与蛋白质结合引起,自身免疫性肝细胞损害。,2肝细胞脂肪变性:与药物造成肝细胞线粒体损害有关。,3.胆汁淤积:引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器损伤,或毛细胆管、小胆管、,叶间胆管的损伤,引起胆管结构破坏、硬化,导致胆汁淤积。,4.肝血管损伤:不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病,特别大剂呈联合化疗,或肝动脉灌注化疗时更易引起。,抗肿瘤细胞毒性药物所致的肝细胞损伤,10,DIL的常见类型,肝损伤类型,(ALT/ULN):(ALP/ULN),肝细胞型,淤胆型,混合型,肝损伤分型可分为:1、肝细胞型是指ALT大于2倍正常值,且ALT和ALP,的比值大于5;2、淤胆型是指ALP大于2倍正常值,或者ALT和ALP的比值,小于2;3、混合型肝损伤是指AT和ALP升高,均大于2倍正常值,且ALT,和ALP比值介于2-5之间。,Expert Opin.Drug Saf(2007)6(6):673-684,DIL的常见类型,11,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,12,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,13,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,14,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,15,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,16,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,17,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,18,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,19,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,20,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,21,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,22,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,23,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,24,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,25,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,26,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,27,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,28,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,29,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,30,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,31,肿瘤药物相关肝损伤及病例分享课件整理,32,谢谢！,21,、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。,培根,22,、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。,韩愈,23,、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。,马克思,24,、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。,莎士比亚,25,、学习是劳动，是充满思想的劳动。,乌申斯基,供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸砒腥悉漠堑脊髓灰质炎,(,讲课,2019),脊髓灰质炎,(,讲课,2019),谢谢！21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻,33,