胆碱能系统激动药课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/9/14,#,胆碱能系统激动药和阻断药,华西药学院药理教研室,旷喜,骨骼肌,心肌,平滑肌,消化呼吸血管泌尿内分泌生殖代谢,交感,副交感,运动,N,自主,N,节前纤维,突触前膜,突触间隙,节后纤维,突触后膜,CNS,骨骼肌,平滑肌,交感,N,副交感,N,运动,N,自主,N,节前纤维,突触前膜,突触间隙,节后纤维,突触后膜,CNS,a,1,a,2,骨骼肌舒张纤维,汗腺,消化呼吸血管泌尿内分泌生殖代谢,心肌,骨骼肌,心肌,平滑肌,交感,N,副交感,N,运动,N,自主,N,节前纤维,突触前膜,突触间隙,节后纤维,突触后膜,CNS,N,N,N,N,消化呼吸泌尿内分泌生殖代谢,血管,N,M,a,1,a,2,b,1,b,2,M,M,M,1,2,3,乙酰胆碱（,Ach),去甲肾上腺素,(NA),合成,储存,释放,清除,胆碱、乙酰辅酶,A,酪氨酸,胆碱乙酰化酶 酪氨酸羟化酶,囊泡 大囊泡、小囊泡,胞裂外排 胞裂外排,胆碱酯酶,AchE,摄取,1,摄取,2,MAO,、,COMT,胞裂外排（,exocytosis),的过程,神经冲动,N,效应：,M,效应：,胆碱能神经兴奋时的效应,去甲肾上腺素能神经兴奋时的效应,心脏抑制、血管扩张、腺体分泌、,胃肠和支气管平滑肌收缩、,瞳孔缩小,骨骼肌收缩、神经节兴奋、肾上腺髓质分泌增加,效应,效应,心脏兴奋、骨骼肌血管和冠状动脉扩张、,胃肠道和支气管平滑肌松弛,皮肤粘膜及内脏血管收缩、瞳孔扩大、汗腺分泌,胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药,第一节胆碱受体激动药,按对胆碱受体亚型的选择性：,M,、,N,胆碱受体激动药,M,胆碱受体激动药,N,胆碱受体激动药,按作用机制,直接作用拟胆碱药（受体）,间接作用拟胆碱药（胆碱酯酶）,一、,M,、,N,胆碱受体激动药,乙酰胆碱,(acetylcholine,，,ACh),是胆碱能神经的递质，现已能人工合成。其化学性质不稳定，遇水易分解。在体内迅速被胆碱酯酶水解而失效，故无临床实用价值。目前仅用作药理学及有关学科研究的工具药。,乙酰胆碱不易透过血脑屏障，为什么？,（一）血脑屏障功能概述,血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构。,中枢神经的神经元在正常活动时，需要有一个非常稳定的内环境。这个内环境的轻度紊乱，如,pH,、氧、离子浓度等改变，都能影响神经元的功能活动，而这种稳定性的实现，有赖于血脑屏障的存在。,（二）血脑屏障的基本结构,血脑屏障的基本结构特点包括：,（,1,）毛细血管内皮细胞之间,的紧密连接；,（,2,）毛细血管基膜致密；,（,3,）毛细血管基膜外有星形胶质细胞终足围绕形成的胶质膜。,（三）决定血脑屏障通透性的因素,物质通过血脑屏障的难易取决于两方面的影响因素：,一是物质本身的性质和状态；,另一是血脑屏障的结构和功能,（身体发育情况及疾病状态）。,1,、物质的性质和状态,物质脂溶性：,脂溶性越高的溶质通过屏障进入脑组织的速度也越快。,物质亲水性：,溶质所带电荷越多形成氢键的能力越强，水溶性也越强，通过血脑屏障的能力也越差。,与血浆蛋白结合程度：,小分子化合物如激素，与血浆蛋白质结合后就不容易透过血脑屏障，因此无从发挥其生理效应，必须待其游离以后才能通过屏障发挥其效应。,载体转运系统,：,脑血管内皮细胞的特异性载体蛋白，可使一些难于通过血脑屏障的物质顺利转运迅速入脑；,生物转化作用（酶系统）：,正常情况下中枢递质几乎都不能通过血脑屏障,，这种内皮细胞胞浆内的生物化学转化作用加强了血脑屏障的功能，从而可使脑组织内环境保持稳定，少受一般循环血液中有强烈生理作用的物质含量剧烈变动的干扰。,（四）乙酰胆碱（,Acetylcholine,，,Ach,）,药理作用,1,M,样作用,:,M1,主要分布于神经节和腺体细胞,M2,主要分布于心脏,M3,主要分布于平滑肌和腺体细胞,1,）心血管系统：,EDRF,(,内皮细胞释放依赖性舒张因子,),(NO),释放,(+),平滑肌松弛,(+),M,3,-R,（,1,）舒张血管：,（,2,）减慢心率,：,Ach,使舒张期自动除极化延 缓，窦性心率减慢,（,3,）负性传导作用,：延长房室结和普肯野纤维不应期，减慢传导,（,4,）负性肌力作用：,心房肌收缩性,(Ach,直接作用于,M,2,受体,心室肌收缩性（,Ach,兴奋交感神经突触,前膜,M,1,受体，,(-)NE,释放,),（,5,）缩短心房不应期,;,2,）胃肠道作用：,收缩和频率、分泌 恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便等。,3,）泌尿道：,逼尿肌收缩、括约肌舒张，膀胱排空,4,）眼：,瞳孔缩小、调节痉挛（近视）,5,）腺体：,分泌增加,2,N,样作用：,兴奋,N,节的,N,N,受体,2),兴奋肾上腺髓质,N,M,受体，胃肠道、膀胱平滑肌收缩，腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压上升。,3),兴奋骨骼肌,N,M,受体,:,表现肌肉收缩，甚至颤动,交感,N,节后纤维兴奋,副交感,N,节后纤维兴奋,中枢作用：促进学习记忆行为，,为新型,促智药,。外源性,Ach,不易透过血脑屏障,二、,M,胆碱受体激动药,按化学结构的不同分为两类：,胆碱脂类（乙酰胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱）,拟胆碱生物碱类（,毛果芸香碱,）,（一）卡巴胆碱（,carbachol),药理作用：,基本与,ACh,相同，对,M,、,N,胆碱受体均有,激动作用不同点：不易被,AChE,水解，作用较持久。,临床应用：,主要外用于青光眼（,0.5%-1.5%,滴眼液）,（,二）贝胆碱（,bethanechol),药理作用：,化学性质稳定，兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌，对心血管作用较弱。,临床应用：,广泛用于治疗术后腹气胀、胃张力缺乏症及胃滞留等。,（三）,M,胆碱受体激动药（生物碱类）,毛果芸香碱、槟榔碱,毒蕈碱、震颤素,毛果芸香碱（,polocarpine,匹鲁卡品,),是从毛果芸香属植物,pilocarpus,植物中提取的生物碱（,alkaloid),Pilocarpine,来源,/,历史,来源于南美植物,pilocarpus,咀嚼会促进唾液分泌,Amazon,1874,年在巴西对其进行了一系列实验,1875,年分离得到了毛果芸香碱单体,毛果芸香碱（,pilocarpine,）为叔胺类化合物，其水溶液稳定。现已能人工合成。,药理作用,能直接激动,M,受体，产生,M,样作用。,对眼和腺体,的作用最为明显。,1,对眼的作用：以其溶液滴眼，可引起,(1),缩瞳,：,由于,激动瞳孔括约肌上的,M,受体，使瞳孔括约 肌收缩，瞳孔缩小。,(2),降低眼内压,：,眼内压,：房水对眼球内具有一定压力，称为眼内压。,房水循环过程,：房水是由睫状体上皮细胞,(,箭头所指,),分泌及虹膜后房面血管内的液体渗出而生成，通过瞳孔，前房角间隙，经小梁网,(,滤帘,),流入巩膜静脉窦而进入血循环。,睫状体,巩膜静脉窦,青光眼,：房水回流障碍使眼压升高可导致青光眼。主要特征是眼内压增高，引起头痛、视力减退等症状，严重时可致失明。,青光眼可分为：,闭角型,：为急性或慢性充血性青光眼，患者前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼内压增高；,开角型,：为慢性单纯性青光眼，主要是因小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压增高。,闭角型青光眼的前房角,正常前房角,毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好，用药后由于缩瞳，使前房角间隙扩大，眼内压迅速降低。对开角型青光眼也有一定疗效，可能是由于其扩张巩膜静脉窦周围的小血管，收缩睫状肌，扩大小梁间的空间，导致眼内压降低。,前房角,毛果芸香碱的激动虹膜括约肌上的,M,受体，使肌肉收缩，引起,虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，前房角间隙扩大，房水易于通过巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压降低,。,治疗青光眼的药物可通过,减少房水生成,和,增加房水流出,来达到治疗效果,.,毛果芸香碱增加房水的流出,.,2,受体拮抗剂可以减少房水的生成，用于治疗开角型青光眼。,(3),调节痉挛,：,晶状体囊富于弹性，使晶状体略呈球状，但由于悬韧带向外缘的牵拉，通常使晶状体维持于比较扁平的状态。悬韧带受睫状肌控制。睫状肌由环状和辐射状两种平滑肌纤维组成，其中以动眼神经（胆碱能神经）支配的环状肌纤维为主。,动眼神经兴奋或用,M,受体激动药毛果芸香碱时，环状肌上,M,受体兴奋，睫状肌的环形纤维向瞳孔中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，曲光度增加，从而使远距离物体不能成像在视网膜上，故视远物时模糊不清，只能视近物，称为调节痉挛。,悬韧带,睫状肌,2,腺体,：本品吸收后，通过激动腺体的,M,受体，使腺体分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显。,3.,平滑肌,：激动消化道和呼吸道平滑肌，增加其张力，,对哮喘病人有危险,。,临床应用,主要用于眼科。,1,青光眼,毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好，用药后由于缩瞳，使前房角间隙扩大，眼内压迅速降低，从而缓解或消除青光眼的各种症状。对开角型青光眼也有一定疗效。,2,缩瞳,术后或验光检查眼底后，用毛果芸香碱滴眼以抵消扩瞳药的作用。,注意事项,滴眼时应压迫内眦，避免药液经鼻泪管流人鼻腔，因吸收而产生副作用。,不良反应,：,过量可出现,M,受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理,毒蕈碱（,muscarine),存在于某些种类的蕈类中,毒蕈碱（,Muscarine,）,从捕蝇中提取，含量低。,某些,毒蕈中含量高。,如果误食了含毒蕈碱的毒蕈,会出现哪些反应？,症状：,M,样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。,包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉,障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、,BP,下降、休克等。,处理：,(1),洗胃,(2),阿托品,1-2mg,每隔,30min,肌,内注射一次。,一般毒蕈不含毒蕈碱，而含一种毒性蛋白，刺激胃肠道与溶血作用。,解救：洗胃、输液、镇静等对症治疗，,阿托品无效,；特异抗毒血清有效,。,三、,N,胆碱受体激动药,烟碱（,Nicotine,）尼古丁，,由烟草中提取,作用：,N,样作用，具毒理学意义。,1.,兴奋神经节受体，先兴奋，后抑制。,2.,兴奋神经肌肉接头,N,受体,。,第二节 抗胆碱酯酶药,一、乙酰胆碱酯酶（,acetylcholinesterase,AChE),：,又称为真性胆碱酯酶，存在于胆碱能神经末梢突触间隙,。,胆碱酯酶有两个能同乙酰胆碱结合部位，即带负电荷的阴离子部位与酯解部位。能同乙酰胆碱结合，使其迅速水解,胆碱酯酶,（,cholinesterase,）,部 位 特 点,乙酰胆碱酯酶 神经末梢、终板 特异性高、作用强,假性胆碱酯酶 胶质细胞、肝肾 特异性低,血浆等,裂解,二、抗胆碱酯酶药（间接作用的拟胆碱药）,抗胆碱酯酶药能与,AChE,结合且结合牢固，水解较慢，使,AChE,活性受抑，胆碱能神经末梢释放的,AChE,免遭水解而大量堆积，产生拟胆碱作用。,根据抗胆碱酯酶药化学结构可将其分为三类,：,非共价结合的抑制药（与,AChE,可逆结合）：多奈哌齐,氨甲酰类抑制药：毒扁豆碱,有机磷化合物：（与,AChE,不可逆的结合）神经毒性,按药理学性质可分为：,易逆性抗,AChE,药,（新斯的明）,和难逆性抗,AChE,药,（有机磷酸酯类）,裂解,新斯的明与胆碱酯酶形成的复合物水解速度慢，导致胆碱酯酶长时间受抑制，无法分解乙酰胆碱，使,Ach,累积，出现生理效应。但形成的复合物水解后，,酶的活性可恢复,。,（一）易逆性抗胆碱酯酶药,（一）易逆性抗胆碱酯酶药,药理作用,:,总体药理作用于直接作用的拟胆碱药相似。,1,对眼的作用,：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛使视力调节在近视状态,2.,胃肠道,：促进胃收缩及胃酸分泌，促进肠内容物排空。,3.,骨骼肌神经肌肉接头：治疗作用和毒性作用,治疗剂量,：抑制,AChE,适度增强内源性释放的,Ach,作用，增强骨骼肌收缩力,.(,新斯的明,-,直接兴奋；毒扁豆碱,-,无,）,大剂量,：体内,Ach,堆积，肌纤维震颤，肌张力下降,4.,心血管系统,：负性频率，负性传导和负性肌力作用。,5.,腺体：增加分泌,临床应用,1,、重症肌无力,重症肌无力最突出的特点为受累骨骼肌的极易疲劳性，经休息后有不同程度的恢复，常以一组肌肉开始，逐步累及其它，以颅神经支配肌首先受累最常见，眼睑下垂，继之双腿无力,随着病情的发展,无力感逐步上升会累及全身骨骼肌。,治疗后,治疗前,重症肌无力,-Myasthenia gravis,重症肌无力患者体内产生针对乙酰胆碱受体的抗体，抗体结合到乙酰胆碱受体后引起受体内吞和降解，这样当神经冲动传导到运动终板时不能产生肌肉收缩。可以把它看作一种,自身免疫疾病。,临床应用,2.,术后腹胀气和尿潴留,新斯的明疗效好,3.,解毒治疗：,竞争性神经肌肉阻滞药或,M,胆碱受体阻断药过量时解毒。,不良反应,胆碱能危象,(cholinergic crisis),：,重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。,本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。,常用药物,：,1.,新斯的明,(neostigmine),本品具有,季胺,基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大,10,倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。,药理作用,:,重症肌无力，术后腹胀气和尿潴留，阵发性室上性心动过速和对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量。,不适用于机械性肠或泌尿道梗阻患者。,（一）易逆性抗胆碱酯酶药,2.,毒扁豆碱（,physostigmine,),叔胺类可通过,BBB,本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。,2.,毒扁豆碱,(physostigmine,依色林,eserine),本品水溶液不稳定，易氧化成,红色，使疗效减弱，而且刺激性大。,作用机制,：,抑制,AchE,，使,Ach,增加，通过,Ach,兴奋虹膜括约肌上的,M,受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。,作用特点,：,1.,主要用于治疗青光眼，但不作首选药。,2.,作用快、强、持久，可维持,1-2,天。,3.,局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 状 肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。,4.,本品为,叔胺类,化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生,中枢作用,，小剂量兴奋，大剂量抑制。,5.,本品对,M,、,N,受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。,3.,其它胆碱酯酶抑制剂,吡斯的明,(pyridostigmine),作用弱，维持时间长,加兰他敏,(galanthmine),作用较弱，也用于,老年痴呆,(,二）、难逆性胆碱酯酶抑制剂,1.,有机磷酸酯类,主要用于农业及环境杀虫剂如敌百虫、乐果、敌敌畏等，剧毒类可作神经毒气。,体内过程,酯溶性高，易挥发，可经呼吸道、消化道粘膜甚至完整皮肤吸收。体内迅速转化，大部分由肾脏排泄。,（二）难逆性胆碱酯酶抑制剂,-,农药与毒气,农药,发展历史,农药,是第二次世界大战的产儿。在化学战发展的过程中，人们发现了一些实验室造出的药物消灭昆虫有效。,DDT,（氯代烃类,),，瑞士的,保罗,穆勒,曾获诺贝尔奖金。特征是高残留性。但由于其对环境污染过于严重，目前很多国家和地区已经禁止使用。,有机磷酸酯类：,自第二次世界大战后,发展最为突出。高效、低毒和较低毒性的氯硫磷、敌百虫、敌敌畏、马拉硫磷、乐果、二嗪磷、杀螟硫磷等相继问世。,最具争议的诺贝尔化学奖,获得者（,1918,）,化学武器的发明人,毒气用于战争最早见于一次大战时的德国,Chemical Warfare Agents,常见毒剂,血液性毒剂,(,使血液失去输氧能力，如氢氰酸等,),窒息性毒剂,(,如光气等,),糜烂性毒剂,(,如芥子气,),神经毒剂,(,如,sarin,soman,VX),失能性毒剂,(,如,CS),主要经吸入产生危害,也可经接触产生危害,毒性作用可在几秒到几小时发生,V,系列,10-15mg,，小于,1,滴的,VX,接触皮肤可杀死一成年人,神经毒剂一般指不可逆性胆碱酯酶抑制剂,Warfare Agent Structures,神经毒剂是有机磷酸酯类,Tabun(GA),Sarin(GB),VX,Nerve Agents,Vesicant Agents,Soman(GD),Sulfur Mustard Gas(HD),Lewisite(CX),Phosgene-oxime(CX),ClCH,2,CH,2,Cl,S,CH,2,CH,2,东京地铁,sarin,毒气事件,肉毒杆菌毒素,破伤风杆菌毒素,相思豆毒素,水螅毒素,蟾毒素,蓖麻毒素,河豚毒素,河蚌毒素,不可逆性胆碱酯酶抑制剂属于毒性最大的物质之列,2.,有机磷酸酯类中毒机制,有机磷酸酯类为“,不可逆性,”,ChE,抑制剂，与,ChE,牢固结合并使之失活，导致,Ach,在突触间隙大量蓄积,引起一系列中毒症状。,胆碱酯酶,老化,（,aging,）后必须等待新生胆碱酯酶合成。,而一旦老化，必须等新生,ACE,形成，才能恢复,(15-30,天,),。,解救原则：,一旦中毒，尽快！持续抢救！,“Aged”AChE,3.,中毒症状,-,急性中毒表现,轻,M,样症状,:,中,M,样,+N,样症状,重,M,样,+N,样,+,中枢,CNS,症状,M,样症状,:,瞳孔缩小,视物模糊,流涎,大汗,呼吸困难,恶心,呕吐,腹痛,大小便失禁,心率减慢及血压下降。,N,样症状,:,心率加快,血压升高,并有肌束颤动,无力,甚至呼吸肌麻痹,中枢,CNS,症状,:,先兴奋,后抑制,可因呼吸麻痹死亡,多发生于长期接触农药的人员,血中,AChE,活性持续明显下降,临床表现,：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小,3.,中毒症状,-,慢性中毒表现,4.,有机磷中毒救治,一般处理,:,清除毒物,+,支持疗法,特效治疗,:,阿托品（及早、足量、反复,-,阿托品化,）,M,受体阻断剂，可阻断,Ach,与,M,受体的结合，竞争性的,拮抗,Ach,对,M,受体的激动作用,1.,轻症单用阿托品,反复,阿托品化（阻断乙酰胆碱作用）,2.,中度以上及早加用解磷定,反复用药,3.,根据病情调整剂量,M,症状,缓解或消失,第三节胆碱酯酶复活药,作用,：,与磷酰化胆碱酯酶生成一种两者的复合物，该复 合物可进一步裂解，使胆碱酯酶游离出来，恢复其活性,使受抑的胆碱酯酶恢复活性,应用,：解救有机磷酸酯类中毒,代表药物,：碘解磷定（派姆，,PAM,）,氯磷定（,PAM-Cl,）,中毒症状,缓解或消失,碘解磷定（,PAM,，派姆,),PAM,同磷酰化的胆碱酯酶结合后生成磷酰化,PAM,和复活的胆碱酯酶,1.,药理作用,含,肟基,(Oxime),对磷原子等有极强的亲和力,可,:,使未老化的,磷酰化胆碱酯酶,复活,与有机磷形成无毒复合物,但是：过量可与胆碱酯酶结合,使之失活,解毒疗效：,N,样症状,中枢症状,M,样症状,剧毒农药,敌敌畏,敌百虫,乐果,不能直接对抗体内积累的,ACh,作用，需用阿托品及时控制,M,症状。,不良反应：,1.,晕眩,乏力,恶心,心动过速,2.,过量引起有机磷中毒症状加重,但肌颤消失,氯解磷定,溶解度大，稳定无刺激性。,肌注与静注疗效相似。,适用于农村紧急情况。,碘解磷定和氯解磷定比较,1.,碘解磷定水溶性差,溶液不稳定,需新鲜配制,2.,氯解磷定无此缺点,作用较强,可,im,结束语,当,你尽了自己的最大努力,时,，,失败,也是伟大,的，所以不要放弃，坚持就是正确的。,When You Do Your Best,Failure Is Great,So DonT Give Up,Stick To The,End,谢谢,大家,荣幸,这,一路，与你同行,ItS An Honor To Walk With You All The,Way,演讲人：,XXXXXX,时 间：,XX,年,XX,月,XX,日,