细胞因子与疾病的治疗及预防

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,细胞因子,一、概念,细胞因子,(,Cytokine,s，,CKs,),主要是由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激诱导而合成与分泌的一类高活性、多功能的小分子物质，主要介导和调节免疫应答及炎症反应。,第一节 概述,二、细胞因子共同特性及作用特点,多为小分子多肽（,8-30KD,）,2.高效性：靶细胞 受体 高亲和力结合,较低浓度即有生物学活性,3.分泌性：旁分泌、自分泌、内分泌 短时自限,4.,多效性：,一,CK,多靶多效,5.重叠性：多,CK,同靶同效,6.,协同性：一,CK,强化其它,CK,拮抗性：一,CK,抑制其它,CK,网络性：众多,CK,在体内相互促进或相互制约,IL-4,Th,细胞,肥大细胞,Th,细胞,B,细胞,细胞因子的多效性,Th,细胞,B,细胞,细胞因子的重叠性,IL-2,IL-4,IL-5,Th,细胞,B,细胞,细胞因子的协同性,IL-4,IL-5,细胞因子的拮抗性,一、按产生,CK,的细胞类型分类,*,单核因子:单核,巨噬细胞产生,如,IL-6，TNF-,*,淋巴因子:淋巴细胞产生，如,IL-2，IFN-,第二节 细胞因子的分类,二、按,CK,的功能分类,*白细胞介素（,IL）,*,干扰素（,IFN）,*,肿瘤坏死因子（,TNF）,*,集落刺激因子（,CSF）,*,生长因子（,GF）,*,趋化性细胞因子（,Chemokine）,三、主要细胞因子,1、白细胞介素（,interleukins，IL）,是一组由多种细胞产生的、主要介导白细胞或其他细胞间相互作用、发挥免疫调节功能的细胞因子（,IL-1IL-30）。,*,IL-1,主要由活化的单核/巨噬细胞产生。能促进免疫应答、参与炎症反应、促进伤口愈合和刺激造血功能。,IL-2：,主要由,Th1,细胞产生。是参与免疫应答的重要,CK，,促进,Th,细胞增殖并产生,CK，,促进,B,细胞增殖，激活单核巨噬细胞，参与抗肿瘤效应和移植 排斥反 应。增强,NK,细胞杀伤活性并产生,CK，,诱导,LAK,细胞的形成。,IL-3:,又称多克隆集落刺激因子，能促进多谱系造血干细胞的增生、分化、成熟并形成集落。产生的细胞包括,Th1、Th2、,活化的,NK,细胞等。,*,IL-4：,主要由,CD4,+,T,细胞产生。是,B,细胞生长、,分化因子，促进,B,细胞表达,MHC-,类抗原，促进,B,细胞分泌,IgE,和,IgG1。,*IL-5:,主要由活化的,Th2,细胞和活化的肥大细胞产,生。能刺激嗜酸性粒细胞生长、分化，参与体液,免疫应答。,*,IL-6:,主要由单核巨噬细胞及,Th2,细胞产生。能促,进,B,细胞增殖、分化和分泌抗体，具有抗瘤效,应，能直接或间接增强,NK,细胞,CTL,细胞的杀瘤,活性。,*,IL-8：,由单核巨噬细胞产生，属趋化性细胞因子（,CXC,型）。对中性粒细胞有很强的趋化性，并使之激 活。,*,IL-10：,主要由,Th2,细胞产生。能抑制巨噬细胞的抗原提呈，抑制,Th1,细胞的活性，促进,B,细胞分化产生抗体。,*,IL-12：,由,p35,及,p40,两条多肽链组成，,p35,由,T,细胞、,B,细胞、,NK,细胞及单核细胞产生；,p40,主要由活化的单核细胞及,B,细胞产生。可促进,CD4,+,Th0,细胞分化为,Th1,细胞，是最强的,NK,细胞激活因子。,*,IL-13：,由活化的,T,细胞产生。与,IL-4,有共同的信号传导途径，刺激,B,细胞的增殖和分化。,2、干扰素（,inferferons，IFN）,宿主细胞受干扰素诱生剂（如：病毒、聚集胞,苷酸和丝裂原）作用后合成的一组糖蛋白，具有抗肿,瘤、抗病毒及免疫调节作用。分为,、,三类,。,IFN-/,主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染细胞,产生；可增强,NK,细胞裂解靶细胞的功能。,刺激感染细胞表达,MHC,分子，从而增,强,CTL,作用。,IFN-,主要由活化,T,细胞、,NK,细胞产生；,可刺激抗原提呈细胞表达,MHC,分子，,促进,CD4,+,细胞的活化；促进,CTL,成熟。,型,型,各类,IFN,的特性见下表,型别 主要产生细胞 诱生剂 分子量,(Kd),56,IFN-,白细胞、,B,细胞 病毒,18-20,稳定,IFN-,成纤维细胞 病毒、,23,稳定,PolyI:C,IFN-,Th1,细胞 抗原、,20-25,不稳定,丝裂原,3、肿瘤坏死因子（,tumor necrosis factor，TNF）,指一种能使肿瘤发生出血坏死的物质，分为两类：,*,TNF-,主要由激活的单核-巨噬细胞产生。参与,炎症、免疫应答、抗肿瘤、参与内毒素性休克等,病理过程，引起恶病质等。又称恶病质素。,*,TNF-,又称淋巴毒素（,lymphotoxin,LT），,主要,由激活的,T,细胞产生。其生物学作用与,TNF-,极为相似，最大不同在于,LT,在局部发挥作用。,TNF,分类及特征,分类,TNF-TNF-,产生细胞,单核巨噬细胞,T,细胞,诱生剂,LPS,、,BCG,抗原、丝裂原,分子量（,kd,）,51(,三聚体,)2025,基因定位,MHC,类基因区内,MHC,类基因区内,4、集落刺激因子（,colony stimulating factor，CSF,）,能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增殖、分化，并能在半固体培养基中形成集落的因子。,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（,GM-CSF）,粒细胞集落刺激因子（,G-CSF）,单核-巨噬细胞集落刺激因子（,M-CSF）,红细胞生成素（,EPO）,干细胞生长因子（,SCF）,血小板生成素（,TPO）,5、生长因子,（,growth factors，GF）,是一组调节细胞生长和分化作用的细胞因子,转化生长因子-,（TGF-）,表皮生长因子（,EGF）,血管内皮细胞生长因子（,VEGF）,成纤维细胞生长因子（,FGF）,神经生长因子（,NGF）,血小板衍生的生长因子（,PDGF）,6、趋化性细胞因子（,chemokines）,主要由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞的表面，具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等血细胞的趋化、激活作用。,趋化性细胞因子根据其氨基端含1个或2个半胱氨酸（,Cys）,以及排列方式，可分为4个家族：,（1）,C（）,亚家族：,以淋巴细胞趋化蛋白,（,lymphotactin）,为代表，,对淋巴细胞、,NK、DC,有趋化作用。,（2）,C-C（）,亚家族：,以,MCP-1,（monocyte chemotactic protein-1）,为,代表，可趋化单核细胞、,NK、T、DC；,（3）,C-X-C（）,亚家族：,以,IL-8,为代 表，对中性粒细胞有强大趋化和,激活作用；,（4）,CX3C,家族：以,Fractalkine,为代表，对,M、,T,细胞有趋化作用。,*,其中,C,代表半胱氨酸，,X,代表任一氨基酸。,一、介导和调节固有免疫,二、介导和调节适应性免疫,三、刺激造血细胞增殖和分化,四、参与炎症反应,第三节 细胞因子的,生物学活性,第四节 细胞因子与临床,一、,细胞因子与疾病,*,感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫，也能引起发热、参与急性期反应及感染性休克等。,如：,IL-1、6、8,和,TNF-,具有趋化、激活白细胞，引起机体发热的作用,*,细胞因子对肿瘤的作用有双重性，既,能杀伤肿瘤，也能促进肿瘤生长。,如：,IL-6,与多发性骨髓瘤、何杰金淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、急性髓样白血病的发病有关。,*,细胞因子与超敏反应,-,IL-4,和,IFN,能调节,IgE,的生成和,FcRII,的表达；,PAF,参与型超敏反应。,-,IFN-,能促进某些自身组织细胞表达,MHC-II,类,抗原，从而使这些细胞具有抗原递呈功能，可,激活,T,效应细胞导致自身组织的损害,-,类风湿关节炎滑液中,IL-1、IL-8,明显升高,*,细胞因子与移植排斥反应,在急性移植排斥反应中，血清中,IL-1、2、6、TNF-,水平升高，移植物局部水平升高更明显,*,细胞因子与其他疾病,IL-3、CSF,产生异常与造血功能异常的疾病有关。,TNF,可诱发急性肝坏死、恶液质。,二、细胞因子与疾病的治疗及预防,*治疗,细胞因子的补充/添加疗法：外源性,CK,注射、,CK,基因疗法联合应用，诱导内源性,CK,的产生。,细胞因子的阻断/拮抗疗法：用抗细胞因子抗体中和，阻断,CK,与,CK,受体的结合,*,预防,如：,G-CSF、GM-CSF,可有效促使嗜中性粒细胞回升；,EPO,可预防贫血。,