肺癌简介课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/8/6,#,肺癌,肺癌简介：,肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。,1.,男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性占第二位。,2.,肺癌病因尚不完全明确，有研究证明：长期大量吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者的,10-20,倍，吸烟的年龄越小，患肺癌的几率越高。,3.,近年来被动吸烟者患肺癌的机率也明显增加。,4.,城市居民肺癌发病率比农村高，可能与城市的大所污染和烟尘中含有致癌物质有关。因此应该提倡不吸烟并加强城市环境卫生工作。,肺癌肺癌简介：,1,肺癌,肺癌定义：,肺癌（,Lung cancer),发生于支气管粘膜上皮，亦称支气管肺癌。指的是发生于肺实质的癌症，一般而言不包含其它起源的中胚层肿瘤，或者其它恶性肿瘤如类癌、恶性淋巴瘤、或是转移自其它来源的肿瘤。,肺癌肺癌定义：,2,肺癌分类,根据生物学特性肺癌可分为：,纯小细胞肺癌（肺燕麦细胞癌）,小细胞肺癌 小细胞肺癌混合鳞癌,混合型小细胞肺癌,小细胞肺癌合并腺癌,肺腺癌,非小细胞肺癌 肺鳞癌,肺大细胞癌,SCLC,NSCLC,SCLC,：一种特殊病理学类型的原发型肺癌，有明显的远处转移倾向，预后差，但多数病人对放化疗敏感。,NSCLC,：除,SCLC,以外的其它病理学类型的原发性肺癌，如肺鳞癌、肺腺癌、肺大细胞癌等。,肺癌分类根据生物学特性肺癌可分为：SCLC NSCLCSCL,3,肺癌病因,肺癌病因：,1.,吸烟：烟草中的多链芳香烃类化合物（苯并芘）和亚销胺均有很强的致癌活性。可通过多种机制导致支气管上皮细胞,DNA,损伤，使得癌基因（如,RAS,）激活和抑癌基因（如,P53,、,FHIT,等）失活，进而引起细胞转化，最终癌变,2.,职业和环境接触：如常期职业接触铝制品副产品、石棉、砷、铬化合物、焦碳炉等。,3.,电离辐射：如矿内氡及其子体浓度过高诱发支气管小细胞癌。,4.,既往肺部感染：如肺结核、支气管扩张等,5.,大气污染：工业和交通发达区，石油、煤和沥青公路尘埃等产生的含有苯并芘致癌烃等有害物污染大气。,6.,遗传因素：家族聚集、遗传易感性及免疫功能低下等。,肺癌病因肺癌病因：,4,肺癌的临床表现,肺癌的临床表现：,1.,局部症状：咳嗽、痰中带血或咯血、胸痛、胸闷、气急、声音撕哑,2.,全身症状：发热、消瘦和恶病质,3.,肺外症状：肺源性骨关节增生症、与肿瘤有关的异位激素分泌综合征等,4.,外侵和转移症状：淋巴结转移、胸膜受侵转移、上腔静脉综合症、肾转移、消化道转移、骨转移等多脏器转移,肺癌的临床表现 肺癌的临床表现：,5,肺癌诊断,诊断：,1.X,线检查：,2.,支气管镜检查：,3.,细胞学检查：主要指痰细胞学检查,4.,剖胸探查术,5.ECT,检查,6.,纵隔镜检查,肺癌诊断诊断：,6,肺癌的临床检验,肺癌临床检验的重要指标：,1.CEA,：癌胚抗原，一种广谱性肿瘤标志物,2.NSE,（神经特异性烯醇化酶）：,NSCLC,的首选标志物,3.CYFRA21-1,（细胞角蛋白片段,19,）：对肺鳞癌诊断高敏。,4.SCC,（鳞状细胞癌抗原）：对肺鳞癌疗效监测和预后判断有一定价值。,肺癌的临床检验肺癌临床检验的重要指标：,7,肺癌的分期（版本较老）,临床上常用的是,T,NM,分期系统。该系统是应用最广泛的、对肿瘤播散范围进行分期的评估体系。肿瘤（,Tumour,）、淋巴结（,Node,）与转移（,Metastasis,）,T,：,1.T0:,表明癌症只限于气道通路的内层细胞，无扩散，就是平时讲的原位癌,2.T1:,肿瘤大小,3cm,无扩散，无累及其它器官,3.T2:,肿瘤大小,3cm,扩散到脏层胸膜，累及主要支气管，部分阻塞所道,4.T3:,累及一侧主要支气管，扩散到胸壁、膈肌、纵隔胸膜等，癌症已经造成肺炎或全肺萎缩，以上症状出现一种即为,T3,5.T4:,扩散到纵隔、心脏、气管、脊柱等，在同一个肺叶里有两个或两个以上独立的肿瘤结节，有恶性性质的胸水，以上症状出现一个即为,T4,肺癌的分期（版本较老）临床上常用的是TNM分期系统。该系统是,8,肺癌的分期（版本较老）,N,：,1.N0:,没有扩散到淋巴结,2.N1:,只扩散到肺内、肺门淋巴结,3.N2:,已扩散到气管周围淋巴结或纵膈淋巴结，累及的淋巴结位置位于患肺同侧,4.N3:,扩散到同侧或者对侧锁骨上淋巴结，和（或）扩散到患肺对侧肺门或者纵隔淋巴结,M,：,M0,：没有远处转移,M1,：远处转移（,M1a:,在对侧肺叶内有其他转移结节；伴有胸膜结节的肿瘤或恶性胸腔（或心包）积液。,M1b:,远处转移）,肺癌的分期（版本较老）N：,9,肺癌的分期（版本较老）,TNM,综合分期：,1.0,期：,T0,；,N0,；,M0,2.IA,期：,T1,；,N0,；,M0,3.IB,期：,T2,；,N0,；,M0,4.IIA,期：,T1,；,N1,；,M0,5.IIB,期：,T2,；,N1,；,M0,或,T3,；,N0,；,M0,6.IIIA,期：,T1,；,N2,：,M0,或,T3,；,N2,；,M0,或,T3,；,N1,；,M0,或,T3,；,N3,；,M0,7.IIIB,期：任何,T,；,N3,；,M0,或,T4,；任何,N,；,M0,8.IV,期：任何,T,；任何,N,；,M1,肺癌的分期（版本较老）TNM综合分期：,10,肺癌的治疗（简述）,1.,化疗：化疗是肺癌的主要治疗方法，,90%,以上的肺癌需要接受化疗。化疗对,SCLC,的疗效无论早期或晚期均较肯定。化疗也是治疗,NSCLC,的主要手段，其肿瘤缓解率为,40%-50%,，化疗一般不能治愈,NSCLC,，只能延长患者生存和改善生活质量。化疗分治疗性和辅助性化疗，根据不同组织学分类选用不同化疗药物和方案。,2.,放疗：放疗对,SCLC,效果最佳，鳞状细胞癌次之，腺癌最差。放疗是一种局部治疗，常需要联合化疗，根据不同情况采取同步放化疗或交替化放疗。放疗分为根治治疗、姑息治疗、术前新辅助治疗、术后辅助放疗及腔内放疗。,3.,肺癌的外科治疗：肺癌外科治疗主要适合于早中期（,III,期）肺癌、,IIIa,期肺癌和肿瘤局限在一侧胸腔的部分选择性的,IIIb,期肺癌。,4.,靶向及联合治疗：,肺癌的治疗（简述）1.化疗：化疗是肺癌的主要治疗方法，90%,11,非小细胞肺癌生物靶向治疗药物,酪氨酸激酶抑制剂靶点：,1.,针对,EGFR,的,TKI,：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、阿法替尼，主要通过抑制酪氨酸激酶内源性受体的活性而达到抑制,EGFR,的表达。吉非替尼可用在进展期或转移型,NSCLC,，并且,EGFR,突变阳性患者中的一线治疗。,2.,针对,ALK,重排的,TKI,：克唑替尼（以,ALK,、,ROS1,、,MET,为靶点的小分子抑制剂，用于,ALK,重排的晚期,NSCLC,患者）、色瑞替尼（以,ALK,、和,IGF-1,为靶点的小分子抑制剂，用于,ALK,阳性的克唑替尼治疗后进展或无法难受的患者）,抗肿瘤血管生成：如贝伐珠单抗，可和,VEGF,结合干涉肿瘤血管的生成。,国产药：盐酸埃克替尼，我国完全自主研发的,EGFR-TKI,抑制剂，适用于既往接受过至少一个含铂方案化疗失败后的晚期,NSCLC,。,非小细胞肺癌生物靶向治疗药物酪氨酸激酶抑制剂靶点：,12,与,NSCLC,相关基因,人类表皮生长因子受体（,Human epidermal growth factor receptor,HER/erbB),家族是酪氨酸激酶受体，他们包括,4,种同源的跨膜蛋白，各成员酪氨酸激活性域高度保守，结构和功能具有很高同源性，是受体间相互作用及交叉激活的分子结构。,HER1(erbB1,或,EGFR,）,HER2(erbB2,或,Neu),HER3(erbB3),Her4(erbB4),HER/erbB,与NSCLC相关基因人类表皮生长因子受体（Human epi,13,EGFR,EGFR,：是一个巨大的跨膜糖蛋白，分子量为,180KDa,，本身有酪氨酸激酶活性，一旦与表皮生长因子（,EGF,）组合可启动细胞核内相关基因，从而促进细胞分裂增殖。胃癌、膀胱癌、头颈鳞癌等,EGFR,表达增高。,2004,年表皮生长因子受体（,EGFR,）突变被发现并成为晚期,NSCLC,患者个体化治疗的基础。这项发现证实了,EGFR,酪氨酸激酶抑制剂（,TKI,）对,EGFR,突变患者具有较高的肿瘤缓解率及持久的疾病控制。现在已成为具有,EGFR,突变患者的标准一线治疗。,EGFR-TKI,治疗肺癌的中位无疾病进展生存期（,PFS,）为,8.4-13.6,个月，中位总生存期为,22-38,个月。,EGFREGFR：是一个巨大的跨膜糖蛋白，分子量为180KD,14,肺癌简介课件,15,ALK,（间变性淋巴瘤激酶）,间变性淋巴瘤激酶（,ALK,）基因，首次发现是在间变性大细胞淋巴瘤中，是,2,号、,5,染色体转位融合的一部分。随后在,NSCLC,细胞中发现，包含了,ALK,基因的染色体,2p,段发生部分倒位或易位而形成融合基因。,ALK+,的,NSCLC,靶向治疗主要通过抑制激活的,ALK,酪氨酸激酶蛋白。治疗,ALK,阳性的,NSCLC,的第一步是在诊断活检标本中确定,ALK,的融合基因。,检测方法：,ALK,荧光原位杂交,常用抑制剂：,克唑替尼：为一种口服剂，小分子,AKL,、,MET,、和,ROS1,酪氨酸激酶的靶向抑制剂。（有,1/3,会发生获得性耐药，如,ALK1206,突变、,ALK1196M,、,ALK,融合基因拷贝数增加、,ALK,融合基因丢失、,KARS,基因突变等）,其它,ALK,抑制剂：,LDK 378,（诺华）,AP26113,（阿瑞雅德）,ALK（间变性淋巴瘤激酶）间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因，首,16,RAS,基因,RAS,基因首先在鼠肉瘤病毒的子代基因中被发现，这种子代病毒中发现含有来源于宿主细胞的基因组的新基因序列，称为,RAS,基因。,RAS,基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种：,1.H-ras,、,K-ras,、,N-ras,分别定位在,11,、,12,和,1,号染色体上。,K-ras,对人类癌症影响最大，它好像分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径，并能抑制肿瘤细胞生长；若发生异常突变，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。,52%,肺腺癌病人有,K-ras,突变。（正常状态为野生型，非正常状态为突变型）。,K-ras,基因突变见于,20%,的,NSCLC,患者，其中肺腺癌占,30%-50%,。,常用药物如：安卓健，可间接抑制,RAS,活性,RAS基因RAS基因首先在鼠肉瘤病毒的子代基因中被发现，这种,17,MET,MET,是一种肝细胞生长因子（,HGF,）酪氨酸激酶受体，是一种由,c-met,原癌基因编码的蛋白产物。在非小细胞肺癌中，,MET,激活途径多样，可作为非小细胞肺癌的原发驱动基因，也可作为继发耐药的旁路基因。,蛋白过度表达、基因扩增、和突变可导致,MET,异常,20%,的,EGFR,阳性突变肺癌患者进行,EGFR-TKI,治疗时发生抵抗。,MET,扩增被认为是发生抵抗的机制。因此抗,MET,药物与,EGFR-TKI,联用是延缓或克服其治疗抵抗的手段。,METMET是一种肝细胞生长因子（HGF）酪氨酸激酶受体，是,18,BRAF,BRAF,是一种癌基因，它编码一种丝,/,苏氨酸特异性激酶，是,RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK,通路重要的转导因子，参与调控细胞生长、分化和凋亡。,BRAF,突变与,EGFR,突变、,KRAS,突变、,ALK,重排均相互排斥,BRAFBRAF是一种癌基因，它编码一种丝/苏氨酸特异性激酶,19,ROS1,、,RET,ROS1,：是一类位于染色体,6q21,的原位癌基因，是一类具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。,ROS1,基因重排阳性与,ALK,重排阳性的,NSCLC,患者有相似的临床特征，即年轻、从不吸烟的患者。,ROS1,阳性的药物如：克唑替尼,RET,：,RET,基因位于,10,号染色体，可编码具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白，主要参与细胞增殖、迁移、分化及神经导航等生物过程。,RET,基因融合在非小细胞肺癌患者中常见于低分化肿瘤和无吸烟史者,RET,阳性的药物如：卡博替尼、凡德他尼,ROS1、RETROS1：是一类位于染色体6q21的原位癌基,20,P53,基因,P53,基因：人体抑癌基因。该基因编码一种分子量为,53KDa,的蛋白质。野生型使癌细胞凋亡，从而防止癌变，还具有帮助细胞修复缺陷的功能。突变型提高癌变。,目前与,TP53,相关的药物均处于临床在研阶段，最快的也在临床,期。,检测到,TP53,突变的患者，还是建议临床化疗或者考虑其它治疗方式。,P53基因P53基因：人体抑癌基因。该基因编码一种分子量为5,21,VeriStrat,检测,VeriStrat,多肽组质谱检测，用于帮助临床医生对不具有,EGFR,突变的晚期,NSCLC,患者给出精确医学诊断。医生可于,72,小时内得到检测结果。根据检测结果，病人可被分为两类：,VeriStrat-Good,的患者有良好的预后，可以预期对,EGFR-TKIs,有显著临床反应，而,VeriStrat-Pool,患者的预后较差，对,EGFR-TIKs,无显著反应，建议进行基础治疗或全身治疗。,VeriStrat检测VeriStrat多肽组质谱检测，用于,22,肺癌简介课件,23,安诺优达 非小细胞肺癌基础版,二代个体化,新鲜组织,+10ml,血,FFPE+10ml,血,ctDNA,10ml,血,9基因,EGFR、ALK、ERBB2、ROS1、MET、KARS、BRAF、RET、TP53,1,0,种,药物,克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、,奥希替尼、卡博替尼、色瑞替尼、阿法替尼、达拉菲尼、,威罗菲尼,安诺优达 非小细胞肺癌基础版二代个体化新鲜组织+10ml血,24,安诺优达 非小细胞肺癌基础版,检测基因,（,9,个）,突变类型,关联靶向药物,临床意义,EGFR,指南推荐,点突变,/,插入缺失,厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、,奥希替,尼,(AZD9291,）,携带某些,EGFR,突变（如,EXON19 DEL,L858R,）的肿瘤对,EGFR,抑制剂敏感；,携带某些,EGFR,突变（如,T790M,）的肿瘤可能对一代,EGFR,抑制剂耐药，但对新一代,EGFR,抑制剂敏感,ALK,指南推荐,融合,/,点突变,克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、,色瑞替尼,携带,ALK,融合的肿瘤对,ALK,抑制剂敏感；,携带某些,ALK,突变（如,L1196M,）的肿瘤可能对一代,ALK,抑制剂耐药，但对新一代,ALK,抑制剂敏感,ERBB2,（,HER2),指南推荐,拷贝数变异,/,点突变,阿法替尼、,厄洛替尼、吉非替尼,携带某些,ERBB2,突变（如,EXON20 INS,）的非小细胞肺癌肿瘤对,ERBB2,抑制剂敏感，对,EGFR,抑制剂耐药,ROS1,指南推荐,融合,克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、,卡博替尼、色瑞替尼,携带,ROS1,融合的肿瘤对,ROS1,抑制剂敏感；,对,EGFR,抑制剂耐药,MET,指南推荐,拷贝数变异,克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、,卡博替尼,携带,MET,拷贝数扩增的肿瘤对,MET,抑制剂敏感,RET,指南推荐,融合,卡博替尼,携带,RET,融合的肿瘤对,RET,抑制剂敏感,BRAF,指南推荐,点突变,达拉菲尼、威罗菲尼,携带某些,BRAF,突变（如,V600E,）的肿瘤可能对,BRAF,抑制剂敏感,KRAS,点突变,厄洛替尼、吉非替尼,携带,KRAS,突变（如,G12,，,G13,Q61,）的肿瘤易对,EGFR,的靶向抑制剂耐药,TP53,拷贝数变异,/,点突变,不良预后因子,解读药物汇总（,11,个）,克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、,奥希替尼、卡博替尼、色瑞替尼、阿法替尼、达拉菲尼、威罗菲尼、帕唑帕尼,备注：,红色字体：国内上市,绿色字体：,FDA,上市,蓝色字体：在研药物,安诺优达 非小细胞肺癌基础版检测基因突变类型关联靶向药物临床,25,安诺优达 非小细胞肺癌全面版,检测基因,23,个,靶药基因,17,个,ALK,、,BRAF,、,EGFR,、,ERBB2,、,FGFR1,、,FGFR2,、,KIT,、,KRAS,、,MET,、,NRAS,、,PDGFRA,、,PIK3CA,、,PTEN,、,RET,、,ROS1,、,TP53,、,VEGFR2,化药基因,6,个,CDA,、,ABCB1,、,XRCC1,、,ERCC1,、,GSTP1,、,MTHFR,解读药物,26,个,靶药,19,个,克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、贝伐单抗、舒尼替尼、曲妥珠单抗、依维莫司、重组人血管内皮抑制素、,奥希替尼、卡博替尼、色瑞替尼、达拉菲尼、,威罗菲尼、,阿法替尼、纳武单抗、尼达尼布、,Portrazza,化药,7,个,吉西他滨、紫杉醇、卡铂、奈达铂、顺铂、奥沙利铂、培美曲塞,红色字体：国内上市,绿色字体：,FDA,上市,蓝色字体：在研药物,二代个体化,新鲜组织,+10ml,血,FFPE+10ml,血,6800,ctDNA,10ml,血,8300,安诺优达 非小细胞肺癌全面版检测基因23个靶药基因ALK、,26,检测基因,55,个,靶药基因,34,个,ALK,、,BRAF,、,EGFR,、,ERBB2,、,FGFR1,、,FGFR2,、,KIT,、,KRAS,、,MET,、,NRAS,、,PDGFRA,、,PIK3CA,、,PTEN,、,RET,、,ROS1,、,TP53,、,VEGFR2,、,AKT1,、,BRCA1,、,BRCA2,、,CDK4,、,CDK6,、,CDKN2A,、,CXCR4,、,DDR2,、,FGFR3,、,FLT3,、,HRAS,、,JAK1,、,JAK2,、,MAP2K1,、,PIK3R1,、,TSC1,、,IDH1,化药基因,21,个,CDA,、,ABCB1,、,XRCC1,、,ERCC1,、,GSTP1,、,MTHFR,、,ATIC,、,C8orf34,、,CASP7,、,CYP1A1,、,CYP1B1,、,CYP4B1,、,DYNC2H1,、,DPYD,、,ERCC2,、,MTRR,、,NQO1,、,SEMA3C,、,SOD2,、,UGT1A1,、,XPC,解读药物,84,个,靶药,64,个,达沙替尼、拉帕替尼、索拉非尼、尼妥珠单抗、西罗莫司,/,雷帕霉素、阿帕替尼、,Cobimetinib,、奥拉帕尼、帕尼单抗、帕纳替尼、鲁索利替尼、曲美替尼、凡德他尼、依鲁替尼、帕博西尼、司美替尼、替西罗莫斯,/,坦罗莫司、,来那替尼、,entrectinib,、坦螺旋霉素、,Brigatinib,、,ASP8273,、,AZD4547,、,AZD5363,、,NVP-BGJ398,、,buparlisib,、,BMS-690514,、卡奈替尼、达克米替尼、沃利替尼、,ganetespib,、,pictilisib,、,HM61713,、德立替尼、,Binimetinib,、,MK-2206,、,PD0325901,、培利替尼、洛拉替尼、瑞他霉素、诺司替尼、多韦替尼、,XL647,、,AG-120,、,Defactinib,化药,20,个,多柔比星（阿霉素）、甲氨蝶呤、长春瑞滨、多西他赛、依托泊苷、异环磷酰胺、环磷酰胺、长春新碱、丝裂霉素、氟尿嘧啶、表柔比星、伊立替康、卡培他滨,安诺优达 非小细胞肺癌高级版,二代个体化,新鲜组织,+10ml,血,FFPE+10ml,血,ctDNA,10ml,血,红色字体：国内上市,绿色字体：,FDA,上市,蓝色字体：在研药物,检测基因55个靶药基因ALK、BRAF、EGFR、ERBB2,27,