肿瘤微环境与抗血管生成课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,肿瘤微环境与抗血管生成,1、纪律是管理关系的形式。阿法纳西耶夫,2、改革如果不讲纪律，就难以成功。,3、道德行为训练，不是通过语言影响，而是让儿童练习良好道德行为，克服懒惰、轻率、不守纪律、颓废等不良行为。,4、学校没有纪律便如磨房里没有水。夸美纽斯,5、教导儿童服从真理、服从集体，养成儿童自觉的纪律性，这是儿童道德教育最重要的部分。陈鹤琴,肿瘤微环境与抗血管生成肿瘤微环境与抗血管生成1、纪律是管理关系的形式。阿法纳西耶夫,2、改革如果不讲纪律，就难以成功。,3、道德行为训练，不是通过语言影响，而是让儿童练习良好道德行为，克服懒惰、轻率、不守纪律、颓废等不良行为。,4、学校没有纪律便如磨房里没有水。夸美纽斯,5、教导儿童服从真理、服从集体，养成儿童自觉的纪律性，这是儿童道德教育最重要的部分。陈鹤琴通过肿瘤微环境正常化来治疗肿瘤:从实验室到临床再到分子标志物拆析肿瘤微环境Jain RK.J Clin Oncol 2013;31:2205-2218.,肿瘤微环境与抗血管生成1、纪律是管理关系的形式。阿法纳西,1,肿瘤微环境与抗血管生成课件,肿瘤微环境与抗血管生成课件,肿瘤微环境与抗血管生成课件,肿瘤微环境与抗血管生成课件,肿瘤微环境决定了肿瘤生物学,乳腺原位癌,脑转移瘤,皮肤异位病灶,Jain RK.J Clin Oncol 2013;31:2205-2218.,肿瘤微环境决定了肿瘤生物学乳腺原位癌脑转移瘤皮肤异位病,人类肿瘤的组织间液压,肾癌,(n=1),转移性黑色素瘤,(n=14),乳腺癌,(n=81),肺癌,(n=26),肉瘤,(n=1),淋巴瘤,(n=7),正常乳腺,(n=8),正常皮肤,(n=5),脑肿瘤,(n=17),直肠癌,(n=13),宫颈癌,(n=26),头颈部癌,(n=27),结直肠癌肝转移,(n=8),卵巢癌,(n=3),组织间液压,(mmHg),0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,Goel S,et al.Physiol Rev 2011;91(3):1071-1121.,人类肿瘤的组织间液压肾癌(n=1)转移性黑色素瘤(n=14),组织间液压升高和缺氧,肿瘤进展,转移,抑制免疫,治疗耐药,EMT/,肿瘤干细胞,组织间液压升高和缺氧肿瘤进展,降低血管前压可打开血管,Padera TP,et al.Nature 2004;427(6976):695.,降低血管前压可打开血管Padera TP,et al.N,但即使血管有开放的管腔无论之前是否被压缩也不正常且不能很好地被灌流,But even vessels with open lumen previously compressed or not are abnormal and poorly perfused,但即使血管有开放的管腔无论之前是否被压缩也不正常且不能,我们可以使肿瘤血管正常化吗？,Jain RK.Nat Med 2001;7:987-989.Jain RK,Science 2005;307:58-62.,Jain RK.Sci Am 2008;298:56-63.Jain RK.J Clin Oncol 2013;31:2205-2218.,正常血管,促血管生成和抗血管生成信号通路的平衡致使生成规则的血管网络，大血管规则的逐级分流至小血管,异常肿瘤血管,过量的促血管生成因子，主要是,VEGF,，导致血管过度生长，排列杂乱无章，血管直径增大，生成许多无功能的微血管,血管正常化,抑制,VEGF,等促血管生成信号可抑制未成熟血管，并使其余血管的排列、尺寸和功能正常化,我们可以使肿瘤血管正常化吗？Jain RK.Nat Med,Jain RK.Nat Med 2001;7:987-989.Jain RK,Science 2005;307:58-62.,Jain RK.Sci Am 2008;298:56-63.Jain RK.J Clin Oncol 2013;31:2205-2218.,血管正常化,抑制,VEGF,等促血管生成信号可抑制未成熟血管，并使其余血管的排列、尺寸和功能正常化,正常化时间窗关闭,一个强力的抗血管生成药物可减少肿瘤血管，使其他治疗药物无法渗透入肿瘤,或其他生长因子可能增强对,VEGF,抑制的抵消作用，导致肿瘤对抗血管生成治疗耐药，致使血管回归异常,Jain RK.Nat Med 2001;7:987-9,血管正常化解决了一个悖论,抗血管生成治疗抑制血管生成,化疗、放疗或免疫治疗需要血管,？,血管正常化解决了一个悖论抗血管生成治疗抑制血管生成化疗、放疗,从实验室到临床，再回到实验室,第,12,天,手术前,治疗前,从实验室到临床，再回到实验室第12天手术前治疗前,在实验鼠和人类中，抗,VEGF,治疗期间的血管正常化窗口,1.Winkler,F,et al.Cancer Cell 2004;6(6):553-563.,2.Batchelor,TT,et al.Cancer Cell 2007;11(1):83-95.,人脑胶质瘤移植瘤模型,1,脑胶质瘤复发患者,2,血管形态,外膜细胞的覆盖,基底膜增厚,血管渗透性,血管大小,血管性脑水肿,血管渗透性,第,0,天,第,8,天,第,1,天,第,28,天,在实验鼠和人类中，抗VEGF治疗期间的血管正常化窗口1.,血管正常化的程度与,PFS,和,OS,相关,总生存,(%),时间,(,天,),100,0,200,300,400,500,60,80,100,40,20,0,时间,(,天,),无进展生存,(%),50,0,100,150,200,250,100,80,60,40,20,0,第一四分位数,第二四分位数,第三四分位数,第四四分位数,P=0.0047,P=0.0092,Sorensen AG,et al.Cancer Res 2009;69:5296-5300.,血管正常化的程度与PFS和OS相关总生存(%)时间(天)1,血管灌流增加的患者生存超过,6,个月,Sorensen AG,et al.Cancer Res 2012;72:402-407.,微血管血流,:,减少,(n=11),总生存,(%),时间,(,天,),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,200,400,600,P=0.019,微血管血流,:,增加,(n=7),微血管血流,:,稳定,(n=12),血管灌流增加的患者生存超过6个月Sorensen AG,e,血管灌流增加的患者生存超过,9,个月,总生存,(%),时间,(,天,),100,80,60,40,20,0,0,200,400,600,800,中位,OS:785,天*,中位,OS:519,天,*p=0.037,灌流增加,(n=20),灌流稳定或减少,(n=20),Gerstner ER,et al.2012 ASCO Abstract 2009.,血管灌流增加的患者生存超过9个月总生存(%)时间(天)10,Batchelor,Gerstner,Emblem,Duda et al,(unpublished).,肿瘤氧合作用增加的患者生存期延长,9,个月,新诊断的胶质母细胞瘤,(N=40),130,100,70,基线,+1,+7,+14,+21,+28,+35,+42,+49,P.05,P.05,P.05,P.05,P.001,P.05,研究,(,天,),增加灌流,(n=20),灌流稳定,(n=10),灌流减少,(n=10),相对于治疗前的,SO,2,(%),Batchelor,Gerstner,Emblem,D,肿瘤患者中，肿瘤血液灌流或氧合作用的增加与抗,VEGF,治疗后更好的转归相关,癌症类型,药物,参数,结果评价,参考文献,复发性,GBM,Cediranib,血流量,(MRI),PFS,OS,Sorensen er al.,Cancer Res 2012,新诊断,GBM,Cediranib,放化疗,血流量,(MRI),PFS,OS,Bathelor et al.,(,未发表,),晚期,NSCLC,贝伐珠单抗单药,治疗后化疗,血流量,(,贝伐珠单抗,单药后,dCT),ORR,Heist et al.,ASCO 2010,未化疗过的,乳腺癌,新辅助贝伐珠单抗,单药治疗后化疗,氧化作用,(,贝伐珠单抗单药后,FMISO-PET),ORR,Garcis-Foncillas et al.,ASCO 2012,三阴性乳腺癌,新辅助贝伐珠单抗,单药治疗后化疗,缺氧组织分数,(,贝伐珠单抗后,IHC,连续活检,),通路反应,(Miller-Payne,评分,),Boucher et al.ASCO 2013,肿瘤患者中，肿瘤血液灌流或氧合作用的增加与抗VEGF治疗后,对血管正常化逐渐深入的认识,对血管正常化逐渐深入的认识,药物分子大小问题,Chauhan VP,et al.Nat Nanotechnol 2012;7(6):383-388.,治疗获益,(,天,),对照,抗,VEGFR2,无抗肿瘤治疗,纳米紫杉醇,(10 nm),多柔比星,Hcl,脂质体注射液,(100 nm),对照,抗,VEGFR2,对照,抗,VEGFR2,5,0,30,药物分子大小问题Chauhan VP,et al.Nat,剂量问题,Jain RK,Science 2005;307:58-62.,Chauhan VP,et al.Nat Nanotechnol 2012;7(6):383-388.,时间,剂量,正常化窗口,过度抑制,对血管无作用,剂量问题Jain RK,Science 2005;307,低剂量而非高剂量抗,VEGF,治疗增加灌流,Huang Y,et al.PNAS 2012;109(43):17561-17566.,IgG,(control),DC101,(10mg/kg),DC101,(20mg/kg),DC101,(40mg/kg),Green:Sytox Green,Red:Hoechst 33342,低剂量而非高剂量抗VEGF治疗增加灌流Huang Y,e,Huang Y,et al.PNAS 2012;109(43):17561-17566.,低剂量而非高剂量抗,VEGF,治疗增加灌流,并增强乳腺癌的免疫效应,Huang Y,et al.PNAS 2012;109,血管正常化增强免疫反应,正常化的氧生成,异常缺氧,T,细胞,TAM,T,细胞,TAM,免疫抑制,免疫刺激,抗血管生成治疗,正常化,血管正常化增强免疫反应正常化的氧生成异常缺氧T细胞TAMT细,抗血管生成联合免疫治疗,Huang Y,et al.Cancer Res 2013;73(10):2943-2948.,抗血管生成策略,免疫治疗,肿瘤类型,结果,抗,VEGF,抗体,树突细胞,(DCs),T,细胞,+gp100,疫苗,+IL-2,肉瘤,黑色素瘤,DCs,肿瘤生长延迟,T,细胞浸润,肿瘤生长延迟,抗,VEGFR1,抗体,肿瘤细胞疫苗,肿瘤细胞疫苗,Neu,表达的,乳腺癌,乳腺癌,T,细胞浸润,肿瘤生长延迟,T,细胞浸润,肿瘤生长延长与存活,抗,VEGFR TKI,无,IL-12,基因治疗,肾细胞癌患者,结肠癌,T,细胞激活,T,细胞浸润,&,存活,抗,VEGFR TKI,(SU6668),肿瘤细胞疫苗,乳腺癌,T,细胞浸润,肿瘤生长延迟,sVEGFR1/R2,腺病毒,肿瘤细胞疫苗,黑色素瘤,结肠癌,T,细胞浸润,存活,低剂量,TNF-,T,细胞转移,胰岛素瘤,T,细胞浸润,存活,Rgs5,-/-,T,细胞转移,胰岛素瘤,纤维肉瘤,T,细胞浸润,存活,抗血管生成联合免疫治疗Huang Y,et al.Can,总结,血管和矩阵的异常形成了一个“充满敌意”的代谢和机械性的肿瘤微环境：,低氧、,pH,低和高组织间液,这些异常为肿瘤进展、转移、免疫抑制以及诱导治疗耐药,提供了“燃料”,正常化可改善不同癌症的治疗结局,(,如：化疗、放疗、免疫治疗,),正常化也可改善许多非恶性肿瘤疾病,(,如：,wet-AMD,、,NF2),的治疗结局,总结血管和矩阵的异常形成了一个“充满敌意”的代谢和机械性的肿,血管正常化,阳,阴,平衡,正常血管,肿瘤血管,不充足的血管,血管正常化,抗血管效应,血管生成,抗血管生成,血管正常化阳阴平衡正常血管肿瘤血管不充足的血管血管正常化抗血,谢谢,谢谢,66,、节制使快乐增加并使享受加强。,德谟克利特,67,、今天应做的事没有做，明天再早也是耽误了。,裴斯泰洛齐,68,、决定一个人的一生，以及整个命运的，只是一瞬之间。,歌德,69,、懒人无法享受休息之乐。,拉布克,70,、浪费时间是一桩大罪过。,卢梭,66、节制使快乐增加并使享受加强。德谟克利特,31,