肺癌靶向治疗的策略及临床实践课件

,单击此处编辑母版标题样式,2019/3/16 Saturday,#,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肺癌靶向治疗的策略及临床实践,南京军区总医院 宋勇,肺癌靶向治疗的策略及临床实践南京军区总医院 宋勇,1,神奇药片开启了肺癌靶向治疗的时代,吉非替尼,治疗,6,周,神奇药片开启了肺癌靶向治疗的时代吉非替尼 治疗6周,2,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,吉,非替尼,EGFR M+(n=132),吉非替尼,EGFR M-(n=91),卡铂紫杉醇,EGFR M+(n=129),卡铂紫杉醇,EGFR M-(n=85),Probabilityof PFS,EGFR M+HR(95%CI)0.48(0.36,0.64),p0.0001,EGFR M-HR(95%CI)2.85(2.05,3.98),p0.0001,Treatment by subgroup interaction test,p0.0001,Time from randomisation(months),Tony,Mok et al,N Engl J Med,2009,IPASS,研究正式开启了肺癌的靶向治疗,048121620240.00.20.40.60.81.0吉,3,Rossi A,et al.Cancer Treatment Reviews 2013;39:489-497.,Wu YL,et al.2013 ASCO Abstract 8016.,Han JY,et al.J Clin Oncol 2012;30:1122-1128.,研究,分组,N,(EGFR m+),ORR(%),中位,PFS(,月,),IPASS,易瑞沙,卡铂,/,紫杉醇,261,71.2,vs.,47.3,9.5,vs.,6.3,First-SIGNAL,易瑞沙,顺铂,/,吉西他滨,42,84.6,vs.,37.5,8.0,vs.,6.3,W3405,易瑞沙,顺铂,/,多西他赛,172,62.1,vs.,32.1,9.6,vs.,6.6,NEJ002,易瑞沙,卡铂,/,紫杉醇,228,73.7,vs.,30.7,10.8,vs.,5.4,OPTIMAL,厄洛替尼,卡铂,/,吉西他滨,154,83,vs.,36,13.1,vs.,4.6,EURTAC,厄洛替尼,含铂两药,173,58,vs.,15,9.7vs.,5.2,LUX-Lung,3,阿法替尼,顺铂,/,培美曲塞,345,56.1,vs.,22.6,11.1 vs.,6.9,LUX-Lung 6,阿法替尼,顺铂,/,吉西他滨,364,66.9,vs.,23.0,11,vs.,5.6,八项随机,III,期临床研究验证了,TKI,的卓越疗效,Rossi A,et al.Cancer Treatme,4,肺癌靶向治疗发展到今天，该如何定位？,肺癌靶向治疗发展到今天，该如何定位？,5,35.5,随着靶点选择的精确，,靶向治疗带来的生存获益越来越显著,1.Schiller JH,et al.N Engl J Med 2002;346:92-98.,2.Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol 2008;26:3543-3551.,3.Yang CH,et al.Presented at 2010 ESMO.,4.Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract 7519.,5.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.,ECOG1594,含铂两药化疗,(N=1207),1,JMDB,顺铂,/,培美曲塞,(N=618),2,IPASS,卡铂,/,紫杉醇,(N=608),3,NEJ002,易瑞沙,EGFR,基因敏感突变患者,(N=114),4,WJTOG3405,易瑞沙,EGFR,基因敏感突变患者,(N=86),5,中位生存期,(,月,),8.0,11.8,17.4,27.7,0,5,10,15,20,25,30,35,未经选择人群,选择性人群,突变人群,非鳞癌患者,腺癌、不吸烟患者,6,对于特定人群，靶向治疗的生存贡献要高于传统化疗,n,Events,n(%),Median,(months),95%CI,单用化疗组,21,17(81),11.70,7.2922.87,单用,TKI,组,33,22(67),20.67,16.6228.32,化疗联合,TKI,组,94,50(53),30.39,25.99NR,*Chemo only,no EGFR TKI:patients from the GC arm who had no further treatment(n=16)or further chemotherapy(n=5),EGFR TKI only,no chemo:patients from the erlotinib arm who are still on treatment(n=7),had no further treatment(n=25)and who were re-challenged(n=1),EGFR TKI and chemo:patients from the erlotinib arm who switched to chemo(n=43),patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line(n=51),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,Time(months),OS probability,Patients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001,Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057,Log-rank p value 0.0001,OPTIMAL,研究,OS,分析,对于,EGFR,突变阳性患者，,TKI,治疗带来更大的生存贡献,对于特定人群，靶向治疗的生存贡献要高于传统化疗nEvents,7,吉非替尼上市后,EGFR,突变患者的总生存,延长至,33.5,个月，较上市前显著延长超过,1,倍,回顾性分析558例接受姑息化疗的晚期肺腺癌患者临床数据 配对试验设计：仅化疗组255例；上市后接受吉非替尼治疗组255例,评估年龄、性别、吸烟状态、ECOG PS、肿瘤分期、器官转移、既往化疗数与OS的相关性,Liu Y,et al.2013 WCLC Abstract 2973.,33.5,P0.001,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0.0,20.0,40.0,60.0,80.0,100.0,时间,(,月,),累积生存率,易瑞沙上市前,-,化疗组,易瑞沙上市后,易瑞沙组,14.1,易瑞沙上市前后肺癌患者生存期比较研究,吉非替尼上市后EGFR突变患者的总生存延长至33.5个月，,8,从化疗到靶向治疗，患者生活质量的改善有目共睹,从化疗到靶向治疗，患者生活质量的改善有目共睹,9,肺癌临床治疗策略的变革,2005,2009,2015,2005,年之前,2005-2009,2009-2015,2015,年之后,化疗,化疗,+,靶向治疗,靶向治疗,+,化疗,靶向治疗,+,化疗,+,免疫治疗等,肺癌临床治疗策略的变革20052005年之前2005-200,10,我们从一个“化疗,+,靶向治疗”的时代进入到了“靶向治疗,+,化疗”的时代。,我们从一个“化疗+靶向治疗”的时代进入到了“靶向治疗+化疗”,11,肺癌靶向治疗的策略如何？,肺癌靶向治疗的策略如何？,12,策略一,.,所有患者，常规检测,策略一.所有患者，常规检测,13,明确靶点是靶向治疗的基础,PIONEER Study Group,J Thoracic Oncol 2013.,Wu YL,et al.201,2,PLoS ONE 7(6):e40109.,Koh Y,et al.2013 ASCO Abstract 7572.,中国,(n=354),EGFR,依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因,日本,(n=201),亚洲,(n=1482),明确靶点是靶向治疗的基础PIONEER Study Grou,14,驱动基因检测带来的临床获益,Kris MG,et al.WCLC 2013 PL03.07,;Johnson BE,et al.2013 ASCO Abstract 8019.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,1,3,4,5,313,200,109,64,45,23,361,255,123,61,44,27,264,233,146,80,40,25,2,时间,(,年,),有驱动基因，接受靶向治疗,(n=264),无驱动基因,(n=361),有驱动基因，未接受靶向治疗,(n=313),生存率,3.5,2.1,2.4,LCMC 1.0:,数据完整患者的生存随访,(n=938),结论：,伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者明显延长,多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和入组靶向治疗临床研究,驱动基因检测带来的临床获益Kris MG,et al.W,15,为了明确驱动基因以指导临床,多部指南均强调治疗前的基因检测,ASCO2011,指南：,考虑用,EGFR TKI,进行一线治疗的非小细胞肺癌患者应该进行,肿瘤,EGFR,突变检测,来确定适合一线使用,EGFR TKI,还是一线使用化疗药物治疗。,ESMO2012,指南：,进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测,在疾病进展时应考虑,重新检测,NCCN2014,指南：,对晚期非鳞,NSCLC,及不吸烟,/,小标本鳞癌的治疗强调了治疗前必须检测,EGFR/ALK,，并指出“多重,/,下一代测序项目应该包含这,2,个靶点的检测”,原发肺癌诊疗规范,2015,版：,对于晚期,NSCLC,、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行,EGFR,及,ALK,基因突变检测，检测前应有送检标本的质控（包括亚型确认及样本量确认）,为了明确驱动基因以指导临床多部指南均强调治疗前的基因检测A,16,2011,2012,2013,2014,检测率,6%,14%,20%,27%,阳性率,30%,32%,33%,33%,检测中心数,39,50,70,110,平均检测,时间,(,天,),10,7,6,6,中国,EGFR,突变检测现状,Data form AstraZeneca China internal,截至,2014,年,12,月，全国共有,110,家医院建立了院内,EGFR,基因突变检测平台,中国院内,EGFR,基因突变检测中心,2013,年院内检测中心,2014,年新建的院内检测中心,2011201220132014检测率6%14%20%27%,17,2012-2014,中国,EGFR,室间质评结果显示，,中国,EGFR,检测质量正在不断提高,2012,年,PQCC,2013,年,PQCC,2014,年,PQCC,通过率,68%,79%,91%,2012-2014中国EGFR室间质评结果显示，中国EGF,18,EGFR,基因突变检测目前存在的问题,临床上约,10-15%,的患者无法获得组织标本。,临床上约,30%,的患者的组织标本存在异质性，导致检测结果可能不准确。,一代,TKI,耐药后的二次活检困难较大，难以通过二次活检实时监控耐药进展情况。,1.,2.,3.,Christos Chouaida et al Lung Cancer 86(2014)170173,Hua Bai et al PLOS one February 2013|Volume 8,J-Y Douillard et al British Journal of Cancer(2014)110,5562,EGFR基因突变检测目前存在的问题临床上约10-15%的患者,19,作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药,实现实时动态监测，,提高全程管理水平,指导用药,实时监测,循环而匀质的血液标本，在一定程度有效克服异质性,匀质标本,未来可用,ctDNA,血液检测进行突变状态的动态监测,作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药,20,小结（一）,所有中国,NSCLC,患者均应常规进行,EGFR,基因突变检测，明确突变状态后再进行临床治疗。,在无法取得组织标本时，血液检测可作为很好的补充。,未来将以血液检测为基础，开展突变状态的动态监测。,小结（一）所有中国NSCLC患者均应常规进行EGFR基因突变,21,策略二,.,突变患者，靶向先行,策略二.突变患者，靶向先行,22,从,PFS,和缓解率看，八项随机研究奠定了,TKI,在,EGFR,基因突变阳性患者中一线治疗的地位,Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Oncology 2012,Yang JC et al ASCO 2012,研究,RR,中位,PFS,IPASS,71.2%vs 47.3%,9.8 vs 6.4,月,First-SIGNAL,84.6%vs 37.5%,8.4 vs 6.7,月,WJTOG 3405,62.1%vs 32.2%,9.6 vs 6.6,月,NEJGSG002,73.7%vs 30.7%,10.8 vs 5.4,月,OPTIMAL,83%vs 36%,13.1 vs 4.6,月,EURTAC,58%vs 15%,9.7 vs 5.2,月,LUX-LUNG 3,61%vs 22%,11.1 vs 6.9,月,LUX-LUNG 6,67%,vs 23%,11.0 vs5.6,月,对于,EGFR,突变阳性患者，,TKI,在缓解率及,PFS,上显著优于化疗,对于,EGFR,基因突变阳性患者,TKI,化疗,TKI,化疗,缓解率,无进展生存,约,70%,约,30%,10-11,个月,5-6,个月,从PFS和缓解率看，八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突,23,对于,EGFR,基因敏感突变患者，,吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗,客观缓解率,(%),一线,二线,一线,二线,Maemondo M,et al.NEJM 2010;362:2380-2388.,NEJ002,研究,对于EGFR基因敏感突变患者，吉非替尼一线治疗缓解率高于二,24,Mitsudomi T,et al.2012 ASCO Abstract 7521.,100,0,20,40,60,80,0,12,24,36,48,60,EGFR-TKI+,含铂两药化疗,(n=130),：中位,OS 35.9,个月,EGFR-TKI+,无含铂两药化疗,(n=34),：中位,OS 45.4,个月,仅含铂两药化疗,(n=8),：中位,OS 13.5,个月,P=0.223,时间,(,月,),OS(%),WJTOG3405,研究,OS,分析,对于,EGFR,突变阳性患者，,TKI,是否使用会直接影响患者总生存,WJTOG 3405,研究显示：对于,EGFR,敏感突变患者，,TKI,都是不可缺少的,Mitsudomi T,et al.2012 ASCO,25,首先应保证不错失最有效的治疗手段,Gridelli,et al.Lung Cancer 2011,EGFR,基因敏感突变的,NSCLC,患者,死亡,死亡,死亡,死亡,患者只接受了一线的治疗,一线,EGFR-TKI,二线化疗,(,3,线,),一线化疗,二线,EGFR TKI,一线,EGFR TKI,A,B,C,D,理论生存期,进展,进展,进展,进展,进展,进展,快速进展,(,3,线,),一线化疗,快速进展,首先应保证不错失最有效的治疗手段Gridelli,et a,26,WJTOG3405,研究最终,OS,结果分析,5,年随访证实吉非替尼治疗,EGFR,突变晚期,NSCLC,患者的生存获益超过,3,年,顺铂,/,多西他赛组中，,8,例患者,(9%),在其治疗过程中从未接受,EGFR-TKI,治疗；而吉非替尼组,31,例,(36%),的患者从未接受化疗；两组的生存期分别为,13.5,和,44.5,个月,Yoshioka H,et al.2014 ASCO Abstract 8117.,吉非替尼组,无化疗,(36%),吉西他滨,+,顺铂组,无,EGFR-TKI(9%),mOS(95%CI),月,44.5,13.5,对于突变阳性患者，错失,TKI,治疗才是最可怕的问题！,WJTOG3405 研究最终 OS结果分析5年随访证实吉非替,27,LUX-Lung 3&LUX-Lung 6,研究设计,Yang JCH,et al,2014 ASCO Abstract 8004.,IIIB/IV,期肺腺癌,肿瘤组织,EGFR,突变,既往未针对晚期,/,转移性疾病的化疗或,EGFR,抑制剂,ECOG PS 0,或,1,阿法替尼,40mg/d PO,LUX-Lung3,：,顺铂,+,培美曲塞，,最多,6,周期,LUX-Lung6,：,顺铂,+,吉西他滨，,最多,6,周期,主要终点：,PFS(,独立评估,),次要终点：,ORR,DCR,OS,患者自述结果,安全性,分层因素：,EGFR,突变类型,(Del19/L858R/,其他,),；种族,(,仅,LUX-Lung3)(,亚裔,/,非亚裔,R,LUX-Lung 3&LUX-Lung 6 研究设计Ya,28,LUX-Lung 3&6,合并分析显示，,TKI,治疗组总生存显著优于化疗组,Yang JCH,et al,2014 ASCO Abstract 8004.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,6,18,24,30,36,51,12,42,3,15,21,27,33,9,39,45,48,化疗,(n=212),：中位,24.3,个月,阿法替尼,(n=419),：中位,27.3,个月,HR=0.81;95%CI:0.66-0.99,P=0.0374,时间,(,月,),OS(ITT),LUX-Lung 3&6合并分析显示，TKI治疗组总生存显,29,分析原因可能是由于,LUX-Lung 3&6,后续治疗更为均衡,Yang JCH,et al,2014 ASCO Abstract 8004.,AF,(n=203),PC,(n=104),AF,(n=216),GC,(n=108),中止治疗,N,(%),184(100),104(100),194(100),108(100),后续全身治疗,(%),78,85,63,65,化疗,(%),71,47,59,27,EGFR-TKI(%),44,75,26,56,厄洛替尼,33,42,11,20,吉非替尼,15,42,10,36,阿法替尼,1,7,-,-,AZD9291,1,1,-,-,Dacomitinib,-,1,-,-,埃克替尼,-,-,6,3,联合,EGFR-TKI,3,9,3,3,其他全身治疗,*,(%),3,2,3,4,放疗,(%),17,20,2,0,*,包括研究性药物，单克隆抗体，不以,EGFR,为靶点的蛋白激酶抑制剂等,分析原因可能是由于LUX-Lung 3&6后续治疗更为均衡,30,进一步分析显示，,19DEL,组与,21L585R,组存在,OS,差异,Yang JCH,et al,2014 ASCO Abstract 8004.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,6,18,24,30,36,51,12,42,3,15,21,27,33,9,39,45,48,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,6,18,24,30,36,51,12,42,3,15,21,27,33,9,39,45,48,时间,(,月,),时间,(,月,),阿法替尼,(n=236),：中位,31.7,个月,化疗,(n=119),：中位,20.7,个月,HR=0.59;95%CI:0.45-0.77;P=0.0001,Del19,L858R,OS(%),OS(%),阿法替尼,(n=183),：中位,22.1,个月,化疗,(n=93),：中位,26.9,个月,HR=1.25;95%CI:0.92-1.71;P=0.1600,进一步分析显示，19DEL组与21L585R组存在OS差异Y,31,Meta,分析显示：,19,DEL,与,21 L858R,的,PFS,虽有所差异，但两组,PFS,均优于化疗组,Zhang L,et al,2014 ASCO Abstract 8,10,7.,Meta分析显示：19 DEL与21 L858R的PFS虽,32,不论,Del19,还是,L858R,突变患者一线使用,TKI,较化疗均获得显著,PFS,获益,Zhang L,et al,2014 ASCO Abstract 8,10,7.,19 DEL 21 L858R,不论Del19还是L858R突变患者一线使用Zhang L,33,对于明确的突变阳性患者，（包括,19DEL,及,L858R,）,均首选推荐的应为,TKI,治疗,对于明确的突变阳性患者，（包括19DEL及L858R）,34,小结（二）,对于明确的,EGFR,基因突变阳性患者，靶向治疗疗效显著优于传统化疗。,按照最佳治疗优先原则，突变患者一线应给予靶向治疗。,不同突变位点,TKI,治疗可能存在差异，就现阶段证据而言，无论,19Del,突变还是,21L858R,突变均应一线首选,TKI,治疗。,小结（二）对于明确的EGFR基因突变阳性患者，靶向治疗疗效,35,策略三,.,潜在患者，不能错失,策略三.潜在患者，不能错失,36,EGFR,基因突变阳性患者不应错失,TKI,的治疗,n,Events,n(%),Median,(months),95%CI,单用化疗组,21,17(81),11.70,7.2922.87,单用,TKI,组,33,22(67),20.67,16.6228.32,化疗联合,TKI,组,94,50(53),30.39,25.99NR,*Chemo only,no EGFR TKI:patients from the GC arm who had no further treatment(n=16)or further chemotherapy(n=5),EGFR TKI only,no chemo:patients from the erlotinib arm who are still on treatment(n=7),had no further treatment(n=25)and who were re-challenged(n=1),EGFR TKI and chemo:patients from the erlotinib arm who switched to chemo(n=43),patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line(n=51),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,Time(months),OS probability,Patients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001,Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057,Log-rank p value 0.0001,OPTIMAL,研究,OS,分析,临床上不应让任何一个可能的,EGFR,突变阳性患者错失,TKI,的治疗。,EGFR基因突变阳性患者不应错失TKI的治疗nEventsM,37,现阶段中国检测率的提升是重中之重,27%,现阶段中国,检测率,中国患者,EGFR,突变率,约,34%,X,60,万,中国年新发,NSCLC,患者,X,（,1-,）,15,万,未被明确的潜在,EGFR,突变阳性患者,现阶段中国,EGFR,基因突变检测率数据取自,AZ,内部调研数据。,中国,EGFR,基因突变检测率的提高迫在眉睫！,现阶段中国检测率的提升是重中之重27%现阶段中国中国患者EG,38,数据以患者百分比呈现；,95%CI,和,p,值来自卡方检验或,Fisher,精确检验,372/741,76/161,16/72,34/65,108/174,63/117,77/120,国家,/,地区,(46.6,53.8),(39.6,54.9),(14.2,33.1),(40.4,64.0),(54.7,68.9),(44.8,62.6),(55.3,72.2),EGFR,突变阳性患者,(%),p0.001,n=,患者,(%),Pan-Chyr Yang,et al;ASCO 2012,PIONEER,研究显示中国腺癌患者,EGFR,基因突变率超过,50%,数据以患者百分比呈现；95%CI和p值来自卡方检验或Fish,39,这些突变未知的腺癌患者面临的治疗选择,大多数已经选择了含铂化疗,一线治疗,继续化疗？,约,10%,预期缓解率,二线治疗,TKI,治疗？,约,30%,预期缓解率,=50%,*,60%,二线治疗,一线治疗,二线治疗,三线治疗,四线,治疗,患者能够坚持到哪里？,1.Pioneer,研究显示中国腺癌患者突变率约,50%,。,2.IPASS,研究显示亚裔腺癌不吸烟患者,TKI,缓解率约,60%,。,这些突变未知的腺癌患者面临的治疗选择大多数已经选择了含铂化疗,40,荟萃分析显示，亚裔患者中易瑞沙延缓进展比标准二线化疗更具优势,总生存期主要采用未经调整的分析；,HR 1,提示易瑞沙的死亡风险更低,无进展生存期主要采用经过调整的分析；,HR 1,提示易瑞沙的进展风险更低,无进展概率,32,28,24,20,16,12,8,4,0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,N=839,HR(95%CI)=0.81(0.69-0.94),p=0.0059,自随机时间,(,月,),易瑞沙,多西他赛,进展风险,19%,Shepherd FA,et al.2009 ASCO and WCLC.,荟萃分析显示，亚裔患者中易瑞沙延缓进展比标准二线化疗更具优,41,临床指南推荐,TKI,用于突变未知的复治,NSCLC,患者,临床指南推荐TKI用于突变未知的复治NSCLC患者,42,小结（三）,目前提升我国,EGFR,基因突变检测率迫在眉睫。,对于实在无法明确突变状态的患者，特别是腺癌患者，作为潜在的,EGFR,突变患者，在后续治疗中不应错失,TKI,治疗的机会。,中国复治腺癌患者推荐进行,TKI,的治疗。,小结（三）目前提升我国EGFR基因突变检测率迫在眉睫。,43,总 结,我们从一个“化疗,+,靶向治疗”的时代进入到了“靶向治疗,+,化疗”的时代。,肺癌靶向治疗的策略：,所有患者，常规检测,突变患者，靶向先行,潜在患者，不能错失,总 结我们从一个“化疗+靶向治疗”的时代进入到了“靶向治疗,44,谢 谢！,谢 谢！,45,