铜绿假单胞菌诊治方法1

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,铜绿假单胞菌诊治方法,铜绿假单胞菌：,PA,本片仅代表个人学术观点,主要内容,PA,的微生物学特点,1,PA,与感染性疾病,2,革,兰阴性,杆菌,有鞭毛,无芽孢,葡萄糖非发酵菌,专性需氧,医院感染,主要病原,PA,的微生物特点,黏附因子,菌毛、鞭毛、外膜蛋白，黏附于呼吸道、泌尿道，抵御呼吸道纤毛运动，尿液冲洗、体液流动，定植感染,01,02,处于细胞外层，保护菌体、减少溶菌酶、补体、抗体等免疫。荚膜多糖具有亲水性且带负电荷，可阻滞吞噬细胞的表面吞噬,03,合成分泌多种侵袭性酶类，如碱性蛋白酶能水解补体成分,C1q,和,C3,，以及多种细胞因子和趋化因子，阻断免疫因子对细菌的作用,04,生物膜中的细菌处于多种代谢状态，生物膜内层的细菌代谢缓慢，易产生很强的耐药性，从而导致难治性感染,05,密度依赖性细菌细胞间信号传递的机制，细菌可以感知到周围同伴的存在，而表现出的行为,使菌体侵袭力增强,微荚膜,侵袭,性酶类,生物膜,群体感知系统,PA,的侵袭机制,完成黏附,抵抗、逃避或,克服,宿主的免疫防御功能,张帆 等，国际呼吸杂志,2010,年,10,月第,30,卷第,20,期,P1232-1235,生物膜的形成,耐药性,免疫逃逸,免疫原性,动态过程：黏附成菌落基底，密度感应系统开始启动，产生胞外基质，细菌黏结成菌落，细菌休眠，生物膜成熟。黏液型,PA,会产生藻酸盐,覆盖于细菌表面，增强细菌黏附性，促进生物膜,形成,，产生耐药性,直接抑制中性粒细胞、巨噬细胞趋化及吞噬作用，引起免疫逃逸,很强的免疫原性，刺激机体发生免疫反应，产生过量的,IL-8,IL-12,、,IFN-,及白三烯,B4,产物，这些细胞炎症因子对肺组织造成严重损伤,藻酸盐的作用,1.,高巧营 等，中国感染控制杂志,2011,年,3,月第,10,卷第,2,期,P158-160,2.,杨洋 等，国际呼吸杂志,2007,年第,27,卷第,18,期,P1399-1401,主要内容,PA,的微生物学特点,1,PA,与感染性疾病,2,PA,与感染性疾病,血,流,感染,呼吸系统,感染,皮肤黏膜,感染,泌尿系统,感染,结构性肺病急性加重,部分,CAP，HAP,烧伤、创伤、手术切口等部位局部化脓性炎症,菌血症、脓毒血症,复杂性尿路感染、急性细菌性前列腺炎（泌尿系统手术操作史）,李凡等，医学微生物学第,8,版，,P165,PA,在感染患者标本的检出率较高,百分比,%,中国,CHINET,细菌耐药性监测资料显示，,2005,年,-2014,年,PA,的分离率较高，占革兰阴性菌的,11.6%,至,16.9%,不等。居第,2-5,位。,2015,2016,年的最新数据显示，,PA,分离率分别占革兰阴性菌的,12%,和,11%,。,研究菌株分离自痰液等呼吸道标本，尿液，血液，伤口脓液，粪便，生殖道分泌物等。,1.,中华医学会呼吸病学分会感染学组 中华结核和呼吸杂志,2014,年,1,月第,37,卷第,1,期,P9-15,2.,胡付品等，中国感染与化疗杂志,2014,年,9,月,20,日第,14,卷第,5,期,P365-374,结构性肺病,PA,感染,社区获得性肺炎,医院获得性肺炎,Part1,Part2,Part3,PA,与呼吸系统感染,社区获得性肺炎,CAP,医院获得性肺炎,HAP,临床常见的主要结构性肺病有重叠与联系,结构性肺病主要包括慢性阻塞性肺疾病,(COPD),、支气管扩张、囊性肺纤维化,(CF),等，且三种结构性疾病存在一定重叠与联系,慢性阻塞,性肺疾病,囊性肺,纤维化,支气管,扩张,COPD,与,支气管扩张,1,重,度气流阻塞、有潜在的病原微生物感染以及过去的,1,年内因,COPD,加重住院次数,1,的,COPD,患者较易合并支扩,支气管扩张与囊性肺,纤维化,2,CF,是支扩的病因,之一,CF,所致支扩在肺部主要表现为弥漫性支气管扩张,汪俊,等,.,中华临床医师杂志,.2013;7(13):6093-6096.,李惠萍,等,.,中华结核和呼吸杂志,.2004;27(9):627-629,.,PA,可存在于结构性肺病各阶段,1,稳定期定植,2,细菌感染引起急性加重,PA,定植率,3-20%,1,PA,定植率,30.6%,2,PA,定植率,40%,3,COPD,支气管,扩张,CF,结构性肺病,PA,定植率,高,，,对疾病及预后的影响？,生成生物膜，逃避免疫,增加气道炎症,疾病频繁加重,肺,功能恶化,死亡率增加,结构性,肺病,中稳定期的,PA,定植,*,PA(Pseudomonas aeruginosa):,铜绿假单胞菌,1.Parameswaran GI,Future Microbiol.2012 Oct;7(10):1129-32,2.W-J Wang et al,Int J Tuberc Lung Dis 19(5):610-619,3.Hector A et al,J Cyst Fibros.2016 May;15(3):340-9,国外,AECOPD,患者的病原体检出情况,微生物,在急性加重期的作用,微生物,在急性加重期的作用,细菌,病毒,流感嗜血杆菌,导致,20-30%,的,COPD,加重,鼻病毒,导致,20-25%,的,COPD,加重,肺炎链球菌,导致,10-15%,的,COPD,加重,副流感病毒,导致,5-10%,的,COPD,加重,卡他莫拉菌,导致,10-15%,的,COPD,加重,流感病毒,导致,5-10%,的,COPD,加重,铜绿假单胞菌,导致,5-10%,的,COPD,加重，,且多发于重症,呼吸道合胞体病毒,导致,5-10%,的,COPD,加重,肠杆菌,分离于重症，但其重要性无法鉴定,冠状病毒,导致,5-10%,的,COPD,加重,非典型病原体,腺病毒,导致,3-5%,的,COPD,加重,肺炎衣原体,导致,3-5%,的,COPD,加重,人类偏肺病毒,导致,3-5%,的,COPD,加重,肺炎支原体,导致,1-2%,的,COPD,加重,真菌,肺孢子菌,不确定,流感嗜血杆菌，肺炎链球菌，卡他莫拉菌,是,AECOPD,细菌感染,患者的主要,致病菌,铜绿假单胞菌,多见于重症,Sethi S,Murphy TF.N Engl J Med.,2008;359(22):2355-2365,.,我国,COPD,患者急性加重的病原体检出情况,检出率,(%),研究显示：,884,例,AECOPD,患者分离出,359,株病原菌，其中最常见的为,铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌,及,肺炎链球菌,在中国革兰阴性菌为引起,AECOPD,的主要病原菌,一项我国研究，纳入,2006,年,11,月至,2008,年,4,月中国,5,个地区的,884,例,AECOPD,患者，对其病原学特点进行研究分析,Ye F et al,Chin Med J(Engl).2013 Jun;126(12):2207-14,国内外病原体检出率不同原因,不同地区生活习惯、饮食习惯及抗生素使用等差异影响病原体分布,A,不同研究中,AECOPD,疾病严重程度不同，革兰阴性菌常见于重症患者中。中国患者往往在病情发展为重度时才就诊，导致铜绿假单胞菌等革兰阴性菌检出率高,B,不同研究中痰培养及病原体鉴别方法不同,C,Ma X et al.J Int Med Res.2015 Oct;43(5):699-710.,支气管扩张症急性加重的病原体检出情况,检出率,(%),革兰阳性菌,研究显示：,124,例患者中有,53,例痰培养阳性，占,42.7%,，共培养出,77,株病原菌，其中革兰阴性菌,50,株，占,64.9%,，革兰阳性菌,8,株，占,10.4%,，真菌,19,株，占,24.7%,革兰阴性菌中,铜绿假单胞菌,居首位,一项我国研究，对,2009,年,1,月至,2012,年,10,月入住的,124,例支气管扩张症急性加重期的患者的痰培养和药敏试验结果进行分析,张盛斌等，中国感染与化疗杂志,2013,年,9,月,20,日第,13,卷第,3,期,P380-383,革兰阴性菌,真菌,支气管扩张急性加重的危险因素,痰培养中,PA,检出率,%,痰培养中检测出,PA,是支气管扩张症发生急性加重的危险因素,P=0.021,连续入选,2008,年,1,月至,12,月首度医科大学北京安贞医院因支气管扩张急性加重入院的患者,254,例，出院后随访一年，根据,1,年内是否再次发生急性加重将病例资料分为急性加重组和非急性加重组，以分析相关危险因素,焦瑞等，中华医学杂志,2015,年,1,月,27,日第,95,卷第,4,期,P273-276,囊性肺纤维化加重的病原流行病学,CF,的加重原因不是新菌株的获得，而是,定植菌的扩增,2004,年囊性纤维化患者注册基金会数据：呼吸道病原菌,伴随患者年龄增加,的变化趋势，总体检出以,铜绿假单胞菌,最为常见，占,57.3%,。,Goss CH et al,Thorax 2007,Apr;62(4):,360-7,囊,性肺纤维化患者每年加重的比例和次数,Goss CH et al,Thorax 2007 Apr;62(4):360-7,随着年龄的增加，每年,CF,加重的患者比例和次数也增加,，,另外，有数据显示对于小于,6,岁的急性加重患者有,23%,需要静脉抗生素治疗，而对于大于,18,岁的加重患者，则有,63%,需要静脉抗生素治疗,结构性肺病引起肺部防御功能下降,可能是易感染,PA,的主要原因,持续感染模型,目前对结构性肺病患者中,PA,检出率为何较高，暂无定论,1.Williams,BJ,et al.Respirology.2010 Oct;15(7)1037-56,.,2.,张盛斌等，中国感染与化疗杂志,2013,年,9,月,20,日第,13,卷第,5,期,P380-383,分析易感,PA,可归因于,：,PA,的高致病性和高度,适应性：广泛存在于病房及环境中，本身具有,鞭毛,和,黏多糖,，对呼吸道粘膜上皮黏附性强,宿主,长期免疫防御缺陷,：反复住院，肺功能差，病情重，长期使用抗生素，机体抵抗力低下,纤毛和鞭毛,介导的结合,细胞侵袭,生物膜发展,细胞死亡,采集黏液,生物膜发展,瞬态感染模型,PA,感染的模型,17/29,p,0.04,出院,3,年后患者死亡率,(%),PA,感染的,AECOPD,患者在,出院三年后的总体死亡率高，达,58.6%,，显著高于对照组,FEV,1,%,PA,感染,无,PA,感染,P,0.05,PA,感染的支气管扩张患者的,FEV,1,%,(45.418.5)%,，,显著低于对照组，肺功能更差,治疗失败率,(%),多重耐药和泛耐药,PA,显著增加,CF,发作期患者的治疗失败率,，分别为,45.5%,、,61.1%,p=0.006,p=0.003,结构性肺病,PA,感染的危害：,增加患者死亡率、,增加临床治疗失败率,使患者,FEV,1,显著降低,结构性肺病,PA,感染患者预后差，病情严重,Almagro P,et al.Respiration.2012;84:36-43.,田欣伦,等,.,中国呼吸与危重监护杂志,.2013;12(6):576-580.,Parkins MD,et al.CHEST.2012;141(2):485-493.,53/152,(45.418.5)%,(58.2,27.4),%,多重耐药,PA,感染,泛耐药,PA,感染,结构性肺病,PA,感染,社区获得性肺炎,医院获得性肺炎,Part1,Part2,Part3,PA,与呼吸系统感染,社区获得性肺炎,CAP,医院获得性肺炎,HAP,铜绿假单胞菌引起的,CAP,重,症,CAP,比例,(%),PA,引起的,CAP,发病率低，占,4%,（,77/2023,），,临床预后差,30,天死亡率,(%),住院天数（天,),PA,引起的,CAP,其他病原菌引起的,CAP,研究共纳入,5384,例,CAP,患者，其中,2023,例患者得到了病原学诊断。由,PA,引起的,CAP,共,77,例，占,4%,。,PA,中,32%,为多重耐药菌，,68%,为非多重耐药菌。,Cilloniz C et al,Chest 2016 Aug;150(2):415-25,CAP,患者特点,其他病原菌,(n=1946),铜绿假单胞菌,(n=77),P,值,平均年龄（,y,）,65.2,71.4,0.008,既往抗生素使用人数（,%,）,400,（,21.5,）,24,（,34.3,）,0.012,吸入性皮质激素人数（,%,）,360(18.8),33(44.6),.001,COPD,患者人数（,%,）,341,（,17.9,）,29,（,38.7,）,.001,既往肺炎史患者人数（,%,）,268(14.3),21(28.0),=0.001,PA,引起的,CAP,的临床流行病特点,PA,引起,CAP,患者多为老年男性，既往抗生素使用史比例，吸入性皮质激素使用比例，,COPD,患者的比例,，既往肺炎史比例较其他病原体引起,CAP,患者高。,Cilloniz C et al,Chest 2016 Aug;150(2):415-25,.,MDR,铜绿引起,CAP,的危险因素,变量,单变量,多变量,OR,95%CI,P,值,OR,95%CI,P,值,既往抗生素使用史,3.44,1.11-10.64,0.032,3.32,1.07-10.31,0.038,既往肺炎史,3.24,1.06-9.87,0.039,-,-,-,白细胞数,1010,9,/L,3.66,1.13-11.82,0.030,-,-,-,Cilloniz C et al,Chest 2016 Aug;150(2):415-25,铜绿导致,CAP,的多变量分析显示，,既往抗生素使用史,是唯一与,MDR PA,相关的危险因素,MDR PA,导致,CAP,的单变量多变量,Logistic,回归分析,PA,在,HAP,中的流行病学特点,18.1%,2003,年,9.6%,1975,年,PA,在,HAP,中比例增加,美国疾病预防控制中心（,CDC,）的全国医院感染研究数据显示：,PA,导致感染的总病死率,42.1%-87.0%,直接病死率,32.0%-42.8%,中华医学会呼吸病学分会感染学组,.,中华结核和呼吸杂志,.2014;37(1)9-15,HAP,中,PA,的分离率,居高,不下,分离菌株数,在北京、上海和广州,6,所大学教学医院回顾调查,2001,年,1,月至,2003,年,12,月间呼吸道标本培养致病菌阳性的,HAP,病例。共有,562,例患者入选，分离出致病菌,918,株，前五位分别为：,胡必杰等 中华结核和呼吸杂志,2005,年,2,月第,28,卷第,2,期,P112-116,NO.1,不同发病时间的,HAP,中病原体构成差异,细菌名称,早发,HAP,中发,HAP,晚发,HAP,P,值,菌株,构成比（,%,）,菌株,构成比（,%,）,菌株,构成比（,%,）,铜绿假单胞菌,24,14.6,77,16.6,70,24.2,0.012,金黄色葡萄球菌,19,11.6,71,15.3,58,20.0,0.050,MRSA,13,7.9,68,14.7,56,19.3,0.005,克雷伯菌属,30,18.3,67,14.4,35,12.1,0.192,嗜血杆菌属,7,4.3,8,1.7,0,0,0.003,肺炎链球菌,4,2.4,2,0.4,0,0,0.006,胡必杰等 中华结核和呼吸杂志,2005,年,2,月第,28,卷第,2,期,P112-116,早发性,HAP,以克雷伯菌最常见，肺炎链球菌和嗜血杆菌占一定比例,晚发,性,HAP,以铜绿假单胞菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌为主,黏液,型,PA,会产生藻酸,盐，容易产生耐药性，免疫逃逸和免疫原性。,PA,与呼吸系统感染包括,结构性肺病,PA,感染，,CAP,感染，,HAP,感染。,PA,存在于结构性肺病的各阶段，包括稳定期，细菌感染引起急性加重期,1.,对于,AECOPD,最,常见的为铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯,菌,及,肺炎,链球菌,2.,支气管扩张症,急性加重的,病原体最常见的为,PA,3.,囊,性肺纤维化,加重的原因不是新菌株获得，而是定植菌的扩增。,4.,结构性,肺病引起肺部防御功能,下降可能,是易感染,PA,的主要,原因,PA,引起的,CAP,发病率低,，但临床,预后,差,。,不同发病时间的,HAP,中病原体构成,差异，,PA,检出率高，尤其在晚发性,HAP,中,PA,更常见。,小结,PA,感染的治疗,充分的疗程,1,2,2,3,选择有抗,PA,活性的抗菌药物,，通常需要联合治疗,根据,PK/PD,理论,选择正确的给药剂量和用药方式,4,5,消除危险因素,重视抗感染外的综合治疗,宿主因素,，如基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气与否及时间等,正接受非抗,PA,抗菌药物治 疗的患者如果,病情一度好转，复又加重,，在时间上与,PA,的出现相符合，并排除其他因素引起的病情加重,从标本采集方法、标本质量、细菌浓度、涂片所见等，综合评价阳性培养结果的临床意义，如,痰培养多次提示,PA,优势生长,则具有较大的临床意义,有,与下呼吸道感染相符合的临床症状、体征,和影像学上出现新的、或持续的、或加重的,肺部渗出、浸润、实变,中华医学会呼吸病学分会感染学组,.,中华结核和呼吸杂志,.2014;37(1)9-15.,治疗指征,PA,感染药物选择,中华医学会呼吸病学分会感染学组,.,中华结核和呼吸杂志,.2014;37(1)9-15.,2012,年,CHINET,显示,PA,对磷霉素的敏感率为,53.6%,，与其他药物联用,.,磷霉素：,亚胺培南、美罗培南、帕尼培南和比阿培南,抗铜绿假单胞菌碳青霉烯类：,头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟，头孢,哌酮,/,舒巴坦,抗PA头孢菌素,及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂：,如哌,拉西,林,/,他唑巴坦，是治疗,PA,的基础用药之一,抗PA青霉素及其与-内,酰胺酶抑制剂复合制剂：,多粘菌素,B,，多粘菌素,E,，主要应用于,XDR-PA,菌株或联合治疗应用于,PDR-PA,菌株。此类药物肾毒性明显,多粘菌素：,氨曲南可试用于对青霉素及头孢菌素过敏及产金属酶,G-,感染者，多联用抗,PA,噻肟单酰胺菌素类：,环丙沙星和,左氧氟沙星,，左氧氟沙星口服吸收率更高，肺组织浓度高,.2014CHINET,显示,PA,对左氧的敏感率为,81%,抗,PA,喹诺酮类,：,阿米卡星的活性,最,强，不单独用于肺部感染，耳肾毒性反应不依赖于血药浓度，主张单次给药，疗程不超过,1,周,氨基糖苷类：,谢 谢！,