肺鳞癌个体化治疗现状与前景教学课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,可编辑,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,可编辑,*,肺鳞癌个体化治疗：现状与前景,江西省肿瘤医院,陈颖兰,肺鳞癌个体化治疗：现状与前景,目录,肺鳞癌的治疗现状,-,晚期肺鳞癌治疗：一线化疗的崎岖之旅！,-,晚期肺鳞癌分子靶向治疗：曙光乍现！,肺鳞癌的未来方向,信号通路药物,抗肿瘤血管药物,免疫治疗,目录,肺鳞状细胞癌,组织学亚型与吸烟状态显著相关,近,20,年肺癌主要组织学类型已从鳞癌变为腺癌,组织学类型在非小细胞肺癌中作用日趋重要,免疫组化可协助疑难病例诊断,P40,P63,CK5/6,阳性，,TTF-1,粘蛋白阴性,肺鳞状细胞癌组织学亚型与吸烟状态显著相关P40,P63,CK,晚期肺鳞癌仍然是晚期,NSCLC,的一个重要类型,1250,9,例 NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约,占总体,NSCLC,的,39%,S,akurai H,et al.,J Thorac Oncol.2010;5(10):1594-601.,晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重要类型12509例 N,NSCLC,治疗经历的历程,80s,90s,20s,21s,铂类单药与含铂方案,含铂三代化疗药物两联方案,GP,，,NP,，,TP,培美曲塞肺腺癌治疗,方案,针对,EGFR,，,ALK,基因分子靶向治疗,NSCLC治疗经历的历程 80s90s20s21,晚期肺癌治疗,30,年回顾,1983-1994,1995-2004,2005-2008,2009-2013,分类,药物,分类,药物,分类,药物,分类,药物,SCL,EP,SCL,EP,SCL,EP,SCL,EP,肺鳞癌,GP NP,TP DP,肺鳞癌,GP NP,TP DP,GP,NP,TP,DP,NSCLC,含铂方案,NSCLC,非鳞,NSCLC,AP,EGFR/ALK w/unknown,AP,EGFR+,AP,TKI,Bev,ALK+/ROS1,AP,Criz,Bev,晚期肺癌治疗30年回顾1983-19941995-20042,以铂类为基础的化疗：,1980s 1990s,无数建立在以铂类为基础的治疗试图达到更进一步生存获益的尝试最后都以失败告终,-,改变剂量强度,-,改变联合方案,并未证实哪一种药物优于顺铂单药,Gandara JCO,Weick JCO;Sculier JCO 16:1388-1396,1998,以铂类为基础的化疗：1980s 1990s无数建立在,90,年代中期,铂类单药,/,旧方案联合化疗,vs.,新药两药联合化疗,1990s,中期：争论的问题主要为是否应该将新药加入目前的治疗方案中，如与顺铂单药联用,没有任何一个新药被证实在,OS,获益上优于铂类单药,Wozniak,JCO 16:2459-2465,1998;Sandler JCO 2000,18:122-130;Kubota JCO 22:254-261,2004,吉西他滨,长春瑞滨,多西他赛,90年代中期铂类单药/旧方案联合化疗 vs.新药两药联合,Study,Drugs,#Pts,%,St.IV,%,ORR,MST,%,1-YS,Kelly,2001,SWOG 9509,Vnr/Cis,Tax225/Cb,202,208,88,89,28,25,8,8,33,36,Schiller,2002,ECOG 1594,Tax135/Cis,Gem/Cis,Txt/Cis,Tax225/Cb,292,288,293,290,89,86,86,86,21.3,21,17.3,15.3,8.1,8.1,7.4,8.3,31,36,31,35,Scagliotti,2002,ILCP,Vnr/Cis,Gem/Cis,Tax225/Cb,201,205,201,81,81,82,30,30,32,9.5,9.8,9.9,37,37,43,Belani,2002,TAX 326,Vnr/Cis,Txt/Cis,TxT/Cb,404,408,402,67,67,67,25,32,24,10.1,11.3,9.4,41,46,38,8-10,月,30-40%,35%,Kelly K,et al.J Clin Oncol.2001;19(13):3210-18,；,Schiller JH,et al.N Engl J Med.2002;346:92-98,Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2002;20(21):4285-91,；,Fossella F,et al.J Clin Oncol.2003;21(16):3016-24,以铂类为基础的三代化疗药是晚期,NSCLC,一线治疗基石,StudyDrugs#Pts%,St.IV%,OR,WCLC 2009-Tien Hoang,et al.Abstract#PD6.4.1.,方案,鳞癌,(N=224),腺癌,(N=647),大细胞癌,(N=74),其他,(N=194),P,值,mOS,(m),紫杉醇,/,顺铂,6.9,9.1,6.1,6,0.09,吉西他滨,/,顺铂,9.4,8.1,9.7,7.9,0.63,多西紫杉醇,/,顺铂,8.1,7.7,6.8,8.2,0.91,紫杉醇,/,卡铂,9.3,7.6,8.3,6.9,0.37,P,值,0.18,0.39,0.39,0.82,PFS,(m),紫杉醇,/,顺铂,2.6,3.7,3.5,2.8,0.43,吉西他滨,/,顺铂,4.4,4.4,4.5,3.4,0.43,多西紫杉醇,/,顺铂,3.1,3.7,4.2,3.6,0.54,紫杉醇,/,卡铂,3.7,3.5,3.9,2.2,0.25,P,值,0.2,0.19,0.56,0.68,ECOG 1594,显示三代化疗药疗效无差异,不受组织学类型影响,WCLC 2009-Tien Hoang,et al.,*,非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的,NSCLC,Scagliotti G.et al.J Thorac Oncol.2011;6(1):64-70.,NSCLC,组织学分组,一线治疗,Pem/Cis vs.Gem/Cis,维持治疗,Pem vs.Placebo,二线治疗,Pem vs.Doc,Pem+Cis,Gem+Cis,Pem,Placebo,Pem,Doc,非鳞癌,*,N=618,N=634,N=325,N=156,N=205,N=194,mOS(,月,),11.0,10.1,15.5,10.3,9.3,8.0,校对的,HR(95%CI),P,值,0.84(0.74,0.96),0.011,0.70(0.56,0.88),0.002,0.78(0.61,1.00),0.048,鳞癌,N=244,N=229,N=116,N=66,N=78,N=94,mOS(,月,),9.4,10.8,9.9,10.8,6.2,7.4,校对的,HR(95%CI),P,值,1.23(1.00,1.51),0.050,1.07(0.77,1.50),0.678,1.56(1.08,2.26),0.018,三大临床试验共同证明培美曲塞是晚期,NSCLC,非鳞癌患者,的优先选择,*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCSc,研究依据,白蛋白紫杉醇对比紫杉醇,III,期研究,:CA031,IIIb/IV,期,NSCLC,未经过针对转移性疾病的治疗,PS 0-1,N,=,1,052,白蛋白结合型紫杉醇,100 mg/m,2,第,1,8,15,天,卡铂,AUC 6,第,1,天,21,天为一周期,无需预处理,1:1,紫杉醇,200 mg/m,2,第,1,天,卡铂,AUC 6,第,1,天,21,天为一周期,地塞米松,+,抗组胺药预处理,分层因素,:,分期,(IIIb vs IV),年龄,(70 vs 70),性别,组织学,(,鳞癌,vs,非鳞癌,),地区,主要终点,:,独立审评的,ORR,次要终点,:,PFS,OS,疾病控制率,根据,NCI CTCAE v3,标准的安全性,患者在基线时无活动性脑转移或,2,级以上神经病变,Socinski MA,Bondarenko I,Karaseva NA,et al,.J Clin Oncol,2012,30(17):2055-62,研究依据白蛋白紫杉醇对比紫杉醇 III 期研究:CA0,主要终点,ORR-,组织学分层,缓解,比例,鳞癌,N=450,P,0.001,41%,24%,33%,25%,IIT,N=1052,P=0.005,Nab-P/C,P/C,67%,主要终点ORR-组织学分层缓解比例鳞癌P0.00141%,nab-P+C P+C RR/HR,P,值,鳞癌,n=229 n=221,ORR,41%24%1.680,10%,的药物相关不良事件,Soria JC,et al.2015 ASCO Abstract 8002.,AE,分类，,%,阿法替尼,N=392,厄洛替尼,N=395,所有级别,3,级,4,级,所有级别,3,级,4,级,腹泻,70,10,1,33,2,1,皮疹,/,痤疮,67,6,0,67,10,0,口腔炎,29,4,0,9,0,0,疲劳,15,2,0,12,2,0,恶心,13,1,0,7,1,0,食欲下降,13,1,0,10,1,0,甲沟炎,11,1,0,4,1,0,皮肤干燥,9,1,0,10,0,0,皮肤瘙痒,8,10%的药物相关不良事件Soria JC,et a,研究结论,LUX-Lung8,是鳞癌患者二线治疗规模最大的,III,期研究,在这项头对头研究中，阿法替尼较厄洛替尼显著降低死亡和疾病进展风险达,19%,阿法替尼的获益见于所有研究终点和亚组,阿法替尼在总体症状缓解和,QOL,方面有优势,两组不良事件类型与,EGFR,抑制剂一致，严重不良事件、严重程度和致命性不良事件发生率相似,阿法替尼可以成为鳞癌患者二线,TKI,治疗的选择,Soria JC,et al.2015 ASCO Abstract 8002.,研究结论LUX-Lung8是鳞癌患者二线治疗规模最大的III,Sandler,et al.NEJM 2006,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,06121824303642,生存期,(,月,),总生存率,HR=0.79,p=0.003(95%CI:0.670.92),10.3,12.3,贝伐珠单抗,+,卡铂,/,紫杉醇,(n=417;305,个事件,),卡铂,/,紫杉醇,(n=433;344,个事件,),E4599,疗效：总体人群,OS,显著延长,Sandler,et al.NEJM 20061.00,Sandler,et al.NEJM 2006,E4599,疗效：总体人群,PFS,显著延长,0612182430,4.5,6.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,无进展生存期,(,月,),无进展生存率,HR=0.66,p0.001(95%CI:0.570.77),贝伐珠单抗,+,卡铂,/,紫杉醇,(n=417;374,个事件,),卡铂,/,紫杉醇,(n=433;405,个事件,),Sandler,et al.NEJM 2006E4599,CP,(n=440),贝伐珠单抗,+CP,(n=427),级别,(%),级别,(%),3,4,5,3,4,5,p,值,所有出血事件,0.7,4.4,0.001,CNS,出血,0.7,鼻衄,0.2,0.7,呕血,0.5,咯血,0.2,0.5,0.2,1.2,黑便,/GI,出血,0.2,0.2,0.7,0.2,其它,0.2,0.2,Sandler,et al.NEJM 2006,E4599,安全性：,3,级以上出血事件发生率,CP贝伐珠单抗+CP级别(%)级别(%)345,大多数肿瘤抗血管生成药物，因为毒性在晚期肺鳞癌的临床试验中都,惨遭失败,药物,试验,结果,Bevacizumab,贝伐单抗,Phase II,AVF0757g,增加严重的肺出血发生几率,Sorafenib,索拉非尼,Phase III,ESCAPE,增加死亡风险,Motesanib,莫特沙尼,Phase III,MONET,增加咯血风险,Ceditranib,西地布尼,Phase II,BR24,未增加疗效及毒性,J Clin Oncol.2010;28(11):1835-1842；J Clin Oncol.2004;22(11):2184-91,J Clin Oncol.2012 Aug 10;30(23):2829-36,；,J Clin Oncol.2010 Jan 1;28(1):49-55.,大多数肿瘤抗血管生成药物，因为毒性在晚期肺鳞癌的临床试验中,Endostatin,：泛靶点抗血管生成药物,HIF1-,（,VEGF,关键触发因素）,MMPs,（血管芽生和肿瘤转移的关键）,VEGFA(,关键促血管生成因子,),neuropilin 1,（肿瘤细胞表面的,VEGFR,）,EGFR,（肺腺癌的驱动基因）,FGF-R1,（鳞状细胞癌的驱动基因）,FGF-R2,（鳞状细胞癌的驱动基因,）,Exp Cell Res.2006 Mar 10;312(5):594-607,1997 年发现于Folkman实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白,含有184个氨基酸，分子量为20KD,具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性,2006,年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素,（,恩度、,Endostar,）,FDA,批准,成功上市,Endostatin：泛靶点抗血管生成药物HIF1-（V,THANK YOU,SUCCESS,2024/8/9,29,可编辑,THANK YOUSUCCESS2023/8/229,30,ASCO2005,恩度,III,期临床试验,Results of Phase III trial of EndostarTM(rh-endostatin,YH-16)in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)patients,恩度联合,NP,方案治疗晚期,NSCLC,随机、双盲、对照、多中心,期临床研究,Sub-category:,Non-Small Cell Lung Cancer,Category,:,Lung Cancer,Meeting,:,2005 ASCO Annual Meeting,Session Type and Session Title,:,General Poster Session,Lung Cancer,Abstract No,:,7138,Citation,:,Journal of Clinical Oncology,2005 ASCO Annual Meeting Proceedings.Vol 23,No.16S,Part I of II(June 1 Supplement),2005:7138,Author(s),:,Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao,30ASCO2005恩度III期临床试验Results o,恩度III期临床研究,资料与方法,NSCLC,初治或复治,493,例,PS 0-2,期,NVB 25mg/m,2,d1,d8,；,CDDP 30mg/m,2,d2-4,恩度,7.5mg/m,2,d1-14,；每,21d,为,1,周期,326,例,167,例,R,NVB25mg/m,2,d1,d8,；,CDDP30mg/m,2,d2-4,每,21d,为,1,周期,组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心,(24,家,),临床试验,初治：复治,=2,：,1,；试验组：对照组,=2,：,1,恩度III期临床研究资料与方法NSCLCNVB 25mg/m,恩度,+NP,方案显著提高鳞癌患者的,ORR,P=0.0086,P=,P=,0.,0067,（,%,）,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志,2005,；,8:283-290,Thoracic Cancer,2013,，,4(4):440448.,III,期临床研究中，试验组鳞癌患者,129,例,(,占试验组总患者的,40.1%),恩度+NP方案显著提高鳞癌患者的ORRP=0.0086P=P,NP+,恩度显著延长晚期肺鳞癌,TTP,肿瘤无进展率,3.45m,6.45m,NP+,恩度,NP,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志,2005,；,8:283-290,Thoracic Cancer,2013,，,4(4):440448.,NP+恩度显著延长晚期肺鳞癌TTP肿瘤无进展率3.45m6.,34,恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌,期临床研究,34恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究,开放、大样本、多中心单臂试验,晚期,NSCLC,FAS,集（,2717,例,）,临床分期,a,：,145,例,(5.34%),b,：,674,例,(24.81%),：,1898,例,(69.86%),均为不能,/,不愿手术或放疗患者,联合用药,NP,：,34.06%,GP,：,35.82%,DP,：,16.18%,TP,：,12.40%,病理类型,鳞癌,841(30.95%),腺癌,1669(61.43%),其他,207(7.62%),主要终点,:,安全性、,OS,、,TTP,次要终点：,RR,、,CBR,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598,恩度,IV,期临床研究,开放、大样本、多中心单臂试验晚期NSCLC FAS集（271,恩度,IV,期试验：不同病理类型客观疗效,21.23%,29.26%,81.06%,79.91%,ORR,CBR,鳞癌与腺癌患者具有一致的近期疗效,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598,恩度IV期试验：不同病理类型客观疗效21.23%29.26%,腺癌,(95%CI),鳞癌,(95%CI),TTP,7.57,7.04,，,8.26,7.34,6.74,，,8.32,MST,19.28,17.37,20.92,15.99,14.24,17.66,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598,鳞癌患者同样受益,恩度,IV,期试验：肺鳞癌生存同样获益,腺癌(95%CI)鳞癌(95%CI)TTP7.577.04,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598,（,%,）,841,例肺鳞癌患者保持一致的安全性，,未发生重度咯血，,度的咯血仅为,2.73%,恩度,IV,期试验,:,未增加鳞癌患者咯血发生率,Results of phase IV clinical t,恩度治疗晚期NSCLC的启示,恩度,期临床研究、,IV,期临床研究临床试验结果互相验证：恩度联合第三代含铂两药化疗能突破单纯化疗瓶颈，能明显提高肺鳞癌患者的,RR,、,TTP,，延长患者生存。,分层分析显示对肺鳞癌保持一致的安全性。令人关注的出血问题，其中鳞癌未见重度咯血报道，,度的咯血仅为,2.73%,。,恩度为晚期肺鳞癌患者提供了一种新的治疗选择！,Thoracic Cancer,2013,，,4(4):440448.,J Thorac Oncol.2011;6:11041109.,J Clin Oncol.2002,20(21):4285-91.,恩度治疗晚期肺鳞癌：安全有效！,恩度治疗晚期NSCLC的启示恩度期临床研究、IV期临床研究,持续静脉泵注恩度,（重组人血管内皮抑制素）联合吉西他滨,+,顺铂方案一线治疗晚期肺鳞癌的,I/II,期临床试验,研究目的：,持续静脉泵注恩度联合,GP,方案一线治疗晚期肺鳞癌的疾病无进展生存时间,（,PFS,）、耐受性、安全性及疗效探讨恩度最合适的临床有效剂量。,探索性研究目的：,本研究将留取治疗前后外周血标本进行生物标志物相关转化研究,胸部,CT,灌注扫描观察肿瘤血管正常化研究。,持续静脉泵注恩度（重组人血管内皮抑制素）联合吉西他滨+顺铂,初治晚期肺鳞癌,PS评分：0-2,有可测量病灶,年龄18-75岁,性别不限,GP方案,q21d*,4-6周期,吉西他滨,(GEM)1000 mg/m,2,d1,8,顺铂,(DDP)75 mg/m,2,分,3d,给药,GP方案,+,恩度持续静脉泵注,q21d*,4-6周期,吉西他滨,(GEM)1000 mg/m,2,d1,8,顺铂,(DDP)75 mg/m,2,分,3d,给药,NS 250ml+,恩度,15mg,11ml/h,，持续静脉泵注,恩度维持至PD,GP,方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗晚期肺鳞癌的临床观察,主要观察指标：,ORR,DCR,TTP,PFS，毒性反应,未PD,初治晚期肺鳞癌GP方案,q21d*4-6周期GP方案+恩度持,静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例,恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有,1,例发生），安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒副反应，但无统计学意义,(P,0.05),组别,N,（例）,白细胞减少,血小板减少,心脏毒害,恶心呕吐,乏力,肝肾功能损害,过敏反应,恩度组,27,6,1,1,5,2,0,0,对照组,26,7,1,0,7,3,1,0,2,0.158,0.001,0.981,0.534,0.264,1.058,p,0.69,0.98,0.32,0.47,0.60,0.30,静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例恩度主要不良反应心,两组患者近期疗效比较,n(%),GP+,恩度：,RR,51.9%,、,DCR,81.5%,历史数据：,全国,IV,期研究初治,GP+,恩度,555,例，,RR,：,30.63%,，,DCR,：,85.77%,组别,n,CR,PR,SD,PD,ORR,DCR,恩度组,27,0,14(51.9%),8(29.6%),5(18.5%),14(51.9%),22(81.5%),对照组,26,0,9(34.6%),10(38.5%),7(26.9%),9(34.6%),19(73.1%),2,1.602,0.461,0.534,1.602,0.534,p,0.206,0.497,0.465,0.206,0.465,恩度联合,GP,治疗晚期肺鳞癌有效率提高，,TTP,延长。,恩度未增加鳞癌出血风险，心脏不良反应安全可控。,恩度与化疗联合一线治疗肺鳞癌值得进一步尝试。,两组患者近期疗效比较n(%)GP+恩度：RR 51.9%、,取得晚期肺鳞癌疗效突破的出路在哪里？,针对关键驱动基因,的靶向治疗以及免疫靶向治疗,选择敏感细胞毒药物,针对关键驱动基因选择敏感细胞毒药物,目录,肺鳞癌的治疗现状,-,晚期肺鳞癌化疗一线化疗的崎岖之旅！,-,晚期肺鳞癌分子靶向治疗屡战屡败！,肺鳞癌的未来方向,-,肺鳞癌的遗传学特点,信号通路药物,抗肿瘤血管药物,免疫治疗,目录,从组织学分型到分子学分型的演变,J Clin Oncol.2013 Mar 10;31(8):1039-49,腺癌,基于组织学的亚型,其他,11%,鳞癌,34%,腺癌,55%,鳞癌,NSCLC,ALK,HER2,BRAF,PIK3CA,AKT1,MAP2K1,NRAS,ROS1,RET,EGFR,KRAS,未知,EGFRvlll,PI3KCA,EGFR,DDR2,FGFR1Amp,未知,从组织学分型到分子学分型的演变J Clin Oncol.2,肺鳞癌基因组特点,Nature,，,2012,71,肺鳞癌病人标本,NGS,和定量,PCR,检测突变和基因扩增,基因名称,突变频率,TP53,59.2%,PI3KCA,19.7%,FGFR2,1.4%,HRAS,2.8%,APC,1.4%,KRAS,1.4%,MET,1.4%,EGFR,4.2%,AKT1,1.4%,PTEN,1.4%,SMAD4,1.4%,KIF5B-RET,1.4%,FGFR3,1.4%,40.9%的鳞癌患者存在联合基因突变，表明了鳞癌患者基因型的复杂性,2013 ASCO,肺鳞癌基因组特点Nature，201271肺鳞癌病人标本基因,肺鳞癌新发现的致癌基因靶点,致癌靶点,发病率,(%),临床相关性,潜在的激酶抑制剂,PIK3CA,突变,3.6-6.5,未发现相关性,GDC-0941,、,XL147,、,BKM120,FGFR1,扩增,9.7-21,曾吸烟,Brivanib(BMS-582664),Dovitinib(TKI258),Ponatinib(AP24534),E3810,DDR2,突变,2.2,未发现相关性,达沙替尼、伊马替尼、尼洛替尼,Oxnard GR,et al.,J Clin Oncol.,2013;31:1097-1104,肺鳞癌新发现的致癌基因靶点致癌靶点 发病率(%)临床相关,Clin Cancer Res.2012;18:2443-51,药物研究期别,靶点,单药/联合,研究期别,针对,FGFR1,BGJ398,Pan FGFR,单药,I,期,AZD4547,Pan FGFR,单药,I,期,E-3810,Pan FGFR,VEGFR,单药,I,期,FP1039,FGF,单药,I,期,TK1256,FGFR,VEGRR,PDGFR,单药,I,期,针对,DDR2,Dasatinib,BCR/ABL,SRC,c-Kit,DDR1-2,单药,II,期,针对,BRAF,G5K2118436,BRAF,单药,II,期,针对,PI3KCA,PF-04691502,PI3K,mTOR,联合,I,期,BKM120,PI3K,单药,II,期,针对,AKT1,MK2206,Pan AKT,联合,I,期,针对,MET,Crizotinib,MET,，,ALK,单药,I,期,联合,XL184,MET,RET,VEGFR2,单药,II,期,MetMab,MET,联合,III,期,目前肺鳞癌正在进行的研究,Clin Cancer Res.2012;18:2443-,CheckMate017,：比较,Nivolumab,和多西他赛治疗经治的晚期或转移性肺鳞癌的,III,期临床研究,研究设计：,一次预设,OS,的期中分析,在,DBL,时,(2014,年,12,月,15,日,),，发生,199,个死亡事件,(,最终分析所需要的,86%),预设中期分析时优效性,OS,边界,P0.03,分层因素：地理区域、既往紫杉醇的使用,IIIB/IV,期,SQ NSCLC,既往,1,次含铂双药化疗,ECOG PS 0-1,PD-L1,分析需要的既往治疗,(,存档或现制,),肿瘤样本,N=272,Nivolimab,3mg/kg IV Q2W,直至,PD,或出现,不可接受的毒性,N=135,多西他赛,75mg/kg IV Q3W,直至,PD,或出现,不可接受的毒性,N=137,主要终点：,OS,其他终点：,研究者评估,ORR,研究者评估,PFS,PD-L1,相关表达和疗效,安全性,LCSS,R,Spigel RD,et al.2015 ASCO Abstract 8009.,CheckMate017：比较Nivolumab和多西他赛治,OS,和,PFS,Spigel RD,et al.2015 ASCO Abstract 8009,.,0,20,40,60,80,100,0,3,6,9,12,15,18,21,24,OS(%),Nivolumab(n=135),中位,9.2,个月；,1,年,21%,多西他赛,(n=137),中位,6.0,个月；,1,年,6.4%,HR=0.59,95%CI:0.44-0.79;,P=0.00025,时间,(,月,),0,20,40,60,80,100,0,3,6,9,12,15,18,21,24,PFS(%),Nivolumab(n=135),中位,3.6,个月；,1,年,21%,多西他赛,(n=137),中位,2.8,个月；,1,年,6.4%,HR=0.62,95%CI:0.47-0.81;,P=0.00004,时间,(,月,),OS和PFSSpigel RD,et al.2015 A,治疗和安全性总结,Nivolumab,组和多西他赛组中位给药次数为,8(1-48),和,3(1-29),Spigel RD,et al.2015 ASCO Abstract 8009.,Nivolumab,N=131,多西他赛,N=129,所有级别,3-5,级,所有级别,3-5,级,治疗相关,AEs,，,%,58,7,86,57,治疗相关,AE,致停药，,%,3,2,10,7,治疗相关,AE,致死，,%,0,2,治疗和安全性总结Nivolumab组和多西他赛组中位给药次数,研究结论,Nivolumab,是第一个证实较标准多西他赛治疗复治晚期肺鳞癌患者有生存获益的,PD-1,抑制剂,死亡风险降低,41%(HR=0.59;P=0.00025),1,年,OS,：,42%vs.24%,中位,OS,：,9.2 vs.6.0,个月,Nivolumab,较多西他赛的优势见于所有次要疗效终点,ORR,：,20%vs.9%(P=0.0083),1,年,PFS,：,21%vs.6.4%,；中位,PFS,：,3.5 vs.2.8,个月,(HR=0.62;P=0.0004),Nivolumab,的获益与,PD-L1,表达无关,Nivolumab,的安全性较多西他赛有利且与既往研究一致,2015,年,3,月,4,日，,Nivolumab,获得美国,FDA,批准用于铂类化疗期间或治疗后进展的转移性肺鳞癌,Spigel RD,et al.2015 ASCO Abstract 8009,.,研究结论Nivolumab是第一个证实较标准多西他赛治疗复治,发病率约占肺癌的,30%,，仍然是很重要肺癌类型之一。,晚期肺鳞癌标准治疗目前仍是第三代含铂双药方案,疗效进入平台期。,晚期肺鳞癌敏感性突变比率低，正致力于寻找驱动基因及靶向治疗药物。第二代,TKI,似乎有一定疗效。免疫靶向治疗,nivolumab,初现曙光。,大多数抗血管生成药物,(,索拉非尼和贝伐珠单抗等,),由于安全性问题禁用于晚期肺鳞癌的治疗；,恩度联合化疗在肺鳞癌的远近期疗效较好,晚期肺鳞癌仍然存在大量未尽的医疗需求！,小结,J Thorac Oncol.2010;5(10):1594-601.J Clin Oncol.2002 Nov 1;20(21):4285-91.,N Engl J Med 2002;346:9298.J Clin Oncol 2001;19:32103218.J Clin Oncol 2003;21:30163024.,J Clin Oncol.2004;22(11):2184-91,。,J Clin Oncol.2010;28(11):1835-1842,。,J Clin Oncol.2013;31:1097-1104.,发病率约占肺癌的30%，仍然是很重要肺癌类型之一。小结J T,肺鳞癌个体化治疗现状与前景教学课件,THANK YOU,SUCCESS,2024/8/9,56,可编辑,THANK YOUSUCCESS2023/8/256,