肾上腺皮质类激素七年制1课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,肾上腺皮质类激素七年制,肾上腺皮质类激素七年制,1,（优选）肾上腺皮质类激素七年制,（优选）肾上腺皮质类激素七年制,2,肾上腺皮质类激素七年制1课件,3,肾上腺皮质激素 基本结构,-,甾核,化学结构和构效关系,肾上腺皮质激素 基本结构-甾核 化学结构和构效关系,4,肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团,基本结构为甾核,C3 的酮基,C45 的双键,C20 的羰基,肾上腺皮质类激素七年制1课件,5,盐皮质激素化学结构,C,17,上无,-OH,C,11,上无,O,或有,O,与,C,18,相联,盐皮质激素化学结构C17 上无-OH,C11 上无 O 或,6,糖皮质激素化学结构,C17 上有OH,C11 上有=O 或 OH；C12 为,双键，其抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,糖皮质激素化学结构 C17 上有OH,C11 上有,7,C9 引入 F,C16 引入 CH3 或 OH 则 抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,C9 引入 F,C16 引入 CH3 或 OH,8,【构效关系】,1)共同的结构是:C3 的酮基，C45 的,双键，C20 的羰基，C17 的羟基；,盐皮质素 C17 位上无羟基；,2)C11 上为酮基的属前体物，经肝还,原转化才具活性；,3)C12 为双键时，抗炎作用、对糖代,谢作用强；,4)C9 引入 F，C16 引入CH3，抗炎强，,H2O、NaCl 代谢弱；由此获得了多,种新型药物。,【构效关系】,9,第一节 糖皮质激素,(glucocorticoids,GCs),生理剂量,生理作用，即影响物质代谢及水盐,代谢，允许作用。,药理剂量,生理作用,+,四抗,(,抗炎症、抗免疫、,抗休克、抗毒素,),.,肾上腺皮质类激素七年制1课件,10,倍他米松(betamethasone;米松；,免疫性疾病也能发挥一定的近期疗效。,主要用于中毒性感染或同时伴有,多发性皮肌炎，GCs 为首选药。,长期应用 GCs,减量过快或突,肌肉、韧带或关节劳损。,肾上腺皮质类激素七年制,GCsGR 复合体易位进入细胞核 与,GR 存在 GR 和 GR 亚型。,(1)类肾上腺皮质功能亢进综合征,抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏 T,双键，C20 的羰基，C17 的羟基；,有较弱的盐皮质激素作用 保钠、,抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏 T,无活性的泼尼松(prednisone，强,用于急、慢性肾上腺皮质功能不全，,【,体内过程,】,po,、注射均可；肝转化，肾排泄。,无活性的可的松,(cortisone),氢化可的松,(hydrocortisone);,无活性的泼尼松,(prednisone,，,强,的松,),泼尼松龙,(prednisolone),.,严重肝功能不全的病人只宜用氢,化可的松或泼尼松龙。,倍他米松(betamethasone;米松；【体,11,无活性的可的松、泼尼松也不宜,局部应用或外用。,药物代谢酶诱导剂,(,苯巴比妥、,苯妥英、利福平等,),与,GCs,合用，,加快,GCs,分解，故需增加其剂量。,肾上腺皮质类激素七年制1课件,12,【,生理效应,】,1.,糖代谢,肝、肌糖原含量,血糖,.,机制 糖原异生；葡萄糖,(glucose,G),分解；组织对,G,的利用。,2.,蛋白质代谢,胸腺、肌肉、骨、皮肤等组织,蛋白质分解，抑制蛋白质合成。,【生理效应】,13,3.,脂肪代谢,分解，抑制合成血胆固醇,含量，脂肪重新分布。,4.,水和电解质代谢,有较弱的盐皮质激素作用 保钠、,排钾、降低血钙、利尿,(,增加肾小球,滤过率、拮抗,ADH),.,肾上腺皮质类激素七年制1课件,14,5.,核酸代谢,GCs,对各种代谢的影响，主要是通,过影响敏感组织中的核酸代谢来实现的。,6.,允许作用,(permissive action),GCs,对某些组织细胞虽无直接作用，,但可给其他激素发挥作用创造有利条件。,(1),增强儿茶酚胺的收缩血管作用；,(2),增强胰高血糖素升高血糖的作用。,5.核酸代谢,15,【,药理作用,】,1.,抗炎作用,强大，能对抗各种原因引起的炎症。,炎症早期 血管的紧张性，减,轻充血，毛细血管的通透性；抑制白,细胞浸润及吞噬反应；各种炎症因子,的释放渗出、水肿；缓解红、肿、,热、痛等症状。,【药理作用】,16,入血量，但其游走、吞噬、消化,倍他米松(betamethasone;米松；,(5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓。,减量，达到最小维持量后，维持数月。,慢反应物质、缓激肽等炎症介质的,直接抑制阳离子循环(不减少细胞,(1)退热作用:常用于严重的中毒性感染，,C17 上无-OH,C11 上无 O 或有 O 与 C18 相联,C3 的酮基,倍他米松(betamethasone;米松；,生理作用+四抗(抗炎症、抗免疫、,糖皮质激素化学结构,严重风湿热、风湿性心肌炎、风,佳者，可合用超大剂量 GCs.,(2)过敏性休克,时，GCs 作为辅助治疗。,免疫抑制作用与抗过敏作用,有角膜溃疡者禁用。,双键，其抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,炎症后期 GCs 抑制毛细血管,和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、,粘多糖的合成及肉芽组织的增生防,止粘连及瘢痕形成 减轻后遗症。,抗炎机制基本机制是基因效应。,GCs 易于通过细胞膜进入细胞，,与胞浆内的 GR(glucocorticoid receptor),结合。,入血量，但其游走、吞噬、消化,17,GR,存在,GR,和,GR,亚型。,GR,活化 激素效应；,GR,不具备与,GCs,结合的能力，,而是作为,GR,拮抗体而起作用。,未活化的,GR,在胞浆内与热休克,蛋白,90 (HSP,90,),等结合成一种大的复,合体 防止,GR,对,DNA,产生作用。,18,当复合体与 GCs 结合后 构象发,生变化 HSP90 等成分与 GR分离,GCsGR 复合体易位进入细胞核 与,核内特异性 DNA 位点，即靶基因的启动,子序列的 GRE 或 nGRE 相结合影响基,因转录 相应引起转录或转录,改变介质相关蛋白水平；进而对炎症细,胞和分子产生影响 抗炎作用。,当复合体与 GCs 结合后,19,对炎症细胞和分子的影响，具体表现如下,诱生炎症抑制蛋白脂皮素,l;,抑制诱,生型,NO,合成酶和环氧化酶,2;,抑制细胞因子及粘附分子的表达；,诱导炎细胞的凋亡。,肾上腺皮质类激素七年制1课件,20,GCs,-R,功能区示意图,GCs-R 功能区示意图,21,GR 由约 800 个氨基酸构成。,其 C 端与 GCs 结合；其中央有两,个锌指 (zinc finger),各结合 4 个半胱,氨酸；其 N 端的功能区1 涉及与 DNA,结合后的转录性基因转移活化以及与其,他转录因子的结合；人的 GR 的结合功,能区中还有2,它对受体进入核内有重,要作用。,22,GCs,作用机制示意图,GCs 作用机制示意图,23,G R,Hsp90,GC,Hsp90,G R,Hsp90,Hsp90,GC,Hsp90,Hsp90,G R,GC,GC,mRNA,Protein,Response,G R,Hsp90,GC,Hsp90,G R,Hsp90,Hsp90,GC,Hsp90,Hsp90,G R,GC,GC,GR,GC,Hsp90,Hsp70,IP,CBG,GC,CBG,GR,Hsp90,Hsp70,IP,GC,GR,Hsp90,Hsp70,IP,Protein,Response,GR,GC,GR,GC,nGRE GRE,转录,基因,nGRE GRE,mRNA,转录因子,(,如转录因子活性蛋白,-1,AP-1),与,DNA,上的,nGRE,结合后，通过,mRNA,的作用合成细胞因子而引起炎症反应。,GCS,与,GR,结合进入细胞核内，与,nGRE,结合使,AP-1,的作用受阻，细胞因子合成减少，缓解炎症。,GCS,与,GR,结合进入细胞核内，与,GRE,结合使脂皮素,-1,合成增加，抑制了磷脂酶,A,2,，许多炎症因子的生成减少，因而发挥抗炎作用。,G RHsp90GCHsp90G RHsp90Hsp90GC,24,尼松),羟氢化泼尼松；,氢化考的松；,原转化才具活性；,时，GCs 作为辅助治疗。,2.,(1)增强儿茶酚胺的收缩血管作用；,非经典作用机制 快速效应,C17 上无-OH,C11 上无 O 或有 O 与 C18 相联,(2)抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症,局部应用或外用。,主要是用 ADR 激动药和抗组胺药抗,症伤寒、急性粟粒性肺结核及败血症.,佳者，可合用超大剂量 GCs.,谢作用强；,状缓解后再缓慢减量、停药。,自身免疫性疾病、器官移植排斥反应,可诱发感染或使体内潜在病灶扩散。,向心性肥胖；,对炎症细胞和分子的影响，具体表现如下,且随动物种属不同而有很大差异。,尼松),25,非经典作用机制,快速效应,非基因受体介导效应,快速、短暂，数分钟起效,(,如大剂,量抗过敏,),；,与细胞膜类固醇受体有关，不通过,胞浆受体。,生化效应,改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸,化耦联解离,;,直接抑制阳离子循环,(,不减少细胞,内,ATP,产生,),.,非经典作用机制 快速效应,26,2.,免疫抑制作用与抗过敏作用,(1),对免疫系统的抑制作用,GCs,对免疫系统有多方面的抑制作,用；且随动物种属不同而有很大差异。,27,其抑制作用是通过干扰淋巴组织在,抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏,T,淋巴细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞,的聚集等，从而抑制组织器官的移植排,异反应和皮肤迟发型过敏作用。对自身,免疫性疾病也能发挥一定的近期疗效。,肾上腺皮质类激素七年制1课件,28,抑制免疫的机制,诱导淋巴细胞 DNA 降解；,影响淋巴细胞的物质代谢；,诱导淋巴细胞凋亡。,(2)抗过敏作用,GCs 能组胺、5HT、过敏性,慢反应物质、缓激肽等炎症介质的,产生，抑制因过敏反应而产生的病,理变化，减轻过敏症状。,抑制免疫的机制,29,3.,抗休克,常用于严重休克，尤其是感染中,毒性休克的治疗；常用大剂量。,4.,抗毒素,机体对内毒素的耐受力，对抗,内毒素对机体的刺激作用，减轻细胞,损伤，减少内热原的释放，缓解毒血,症症状。但不能中和、破坏内毒素，,且对细菌外毒素无效。,3.抗休克,30,5.,其他作用,(1),退热作用,:,常用于严重的中毒性感染，,具有迅速而良好的退热作用。但诊断,未明前，不可滥用，以免掩盖症状。,(2),血液与造血系统,刺激骨髓造血机能，,RBC,、,Hb;,大剂量,血小板、纤维蛋白,原浓度，缩短凝血时间；中性粒细胞,入血量，但其游走、吞噬、消化,及糖酵解功能；淋巴细胞,.,5.其他作用,31,(3)CNS:中枢的兴奋性.,(4)消化系统使胃酸和胃蛋白酶的分,泌,提高食欲，促进消化；但大,剂量应用可诱发或加重溃疡病。,(5)骨骼长期、大量可出现骨质疏松，,甚至骨坏死。,32,常用,GCs,类药物,可的松,(cortisone;,考的松；皮质素,),氢化可的松,(hydrocortisone;,皮质甾醇；,氢化考的松；氢化皮质素；氢化,皮质酮,),泼尼松,(prednisone;,强的松；去氢可的松,),泼尼松龙,(prednisolone;,强的松龙；氢化,泼尼松；氢化强的松；氢泼尼松,),甲泼尼龙,(m,ethylprednisolone,;,甲基泼尼,松；甲泼尼松龙；甲强松；甲氢泼,尼松,),常用 GCs 类药物,33,曲安西龙(triamcinolone;去炎松；氟,羟氢化泼尼松；氟羟强的松龙),地塞米松(dexamethasone;德沙美松；,氟甲强的松龙；氟甲去氢氢化可,的松；氟美松；甲氟烯索),倍他米松(betamethasone;米松；,美松；倍氟米松；倍他美松),氟氢可的松(fludrocortisone;9氟,氢可的松),氟轻松(fluocinonide;丙酮氟新龙；,肤轻松；氟西奈德；仙乃乐),曲安西龙(triamcinolone;去炎松,34,类,别,药物,对受体,的亲和,力,*,水盐,代谢,(,比值,),糖代谢,(,比值,),抗炎,作用,(,比值,),等效,剂量,(mg),半衰期,(min),半效期,(h),一次口服,常用量,(mg),短,效,氢化可的松,1,1.0,1.0,1.0,20,90,8,12,10,20,可的松,0.01,0.8,0.8,0.8,25,90,8,12,12.5,25,中,效,泼尼松,0.05,0.6,3.5,3.5,5,200,12,36,2.5,10,泼尼松龙,2.2,0.6,4.0,4.0,5,200,12,36,2.5,10,甲泼尼龙,11.9,0.5,5.0,5.0,4,200,12,36,2.0,8,曲安西龙,(,去炎松,),1.9,0,5.0,5.0,4,200,12,36,2.0,8,长,效,地塞米松,7.1,0,30,30,0.75,300,36,54,0.75,1.5,倍他米松,5.4,0,30,35,25,35,0.60,300,36,54,0.6,1.2,外,用,氟氢可的松,3.5,125,12,氟轻松,1,40,常用,GCs,类药物的比较,注：*胎儿肺细胞,类药物对受体水盐 糖代谢抗炎等效半衰期半效期一次口服短氢,35,【,临床应用,】,1.,严重急性感染或预防炎症后遗症,(1),严重急性感染,主要用于中毒性感染或同时伴有,休克者，如中毒性菌痢、爆发型流行,性脑膜炎、中毒性肺炎、猩红热、重,症伤寒、急性粟粒性肺结核及败血症,.,方法,:,有效抗菌药物,+,GCs,.,【临床应用】,36,原因,提高机体对有害刺激的耐,受性，减轻中毒反应，为抢救争取到,时间。由于目前缺乏有效抗病毒药物，,因此，病毒性感染一般不用,GCs;,以,免用后机体防御能力减低而使感染扩,散、加剧。,对流行性腮腺炎、麻疹,、,SARS,、,严重传染性肝炎和乙型脑炎等，有缓,解症状作用。,原因 提高机体对有害刺激的耐,37,(2),抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症,结核性脑膜炎、脑炎、心包炎或风,湿性心瓣膜炎，,GCs,可减少炎性渗出，,减轻增生及粘连，防止后遗症的发生。,对眼科的某些炎性疾病也有效。,有角膜溃疡者禁用。,38,2.,自身免疫性疾病、器官移植排斥反应,和过敏性疾病,(1),自身免疫性疾病,严重风湿热、风湿性心肌炎、风,湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑,狼疮、自身免疫性贫血和肾病综合征，,应用,GCs,后可缓解症状。,多发性皮肌炎，,GCs,为首选药。,39,(2)过敏性疾病,一般过敏性疾病和过敏性休克等，,主要是用 ADR 激动药和抗组胺药抗,过敏治疗。,严重病例或应用上述两类药无效,时，GCs 作为辅助治疗。,(3)器官移植排斥反应,肾上腺皮质类激素七年制1课件,40,3.抗休克治疗,(1)感染性休克有效抗菌药+GCs.,(2)过敏性休克,首选肾上腺素，次选 GCs.,(3)低血容量性休克,补液、补电解质或输血后效果不,佳者，可合用超大剂量 GCs.,3.抗休克治疗,41,4.,血液病,急淋白血病,抗肿瘤药,+,GCs;,另可,用于粒细胞减少症、再障、血小板减少。,5.,局部应用,接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮,癣；肌肉、韧带或关节劳损。,4.血液病,42,6.,替代疗法,用于急、慢性肾上腺皮质功能不全，,脑垂体前叶功能减退及肾上腺全切或次,全切除。,7.,恶性肿瘤,GCs,也是控制晚期和转移性乳腺癌,的重要药物。,6.替代疗法,43,【,不良反应,】,1.,长期大剂量应用引起的不良反应,(1),类肾上腺皮质功能亢进综合征,向心性肥胖；女性男性化；水,钠潴留；血糖升高。,(2),诱发或加重感染,可诱发感染或使体内潜在病灶扩散。,【不良反应】,44,经症状).,(3)器官移植排斥反应,甲泼尼龙(methylprednisolone;甲基泼尼,主要用于中毒性感染或同时伴有,免疫抑制作用与抗过敏作用,散、加剧。,诱导淋巴细胞 DNA 降解；,严重风湿热、风湿性心肌炎、风,其他不良反,肤轻松；,粘多糖的合成及肉芽组织的增生防,GCs 能组胺、5HT、过敏性,但不能中和、破坏内毒素，,GR 活化 激素效应；,抑制细胞因子及粘附分子的表达；,补液、补电解质或输血后效果不,允许作用(permissive action),泼尼松；,(5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓。,mRNA,经症状).,45,其他不良反,应还有：负氮,平衡、骨质疏,松、食欲增,加、低血钾、,高血糖倾向、,消化性溃疡。,长期服用,GCs,后的不良反应示意图,其他不良反长期服用GCs后的不良反应示意图,46,(3)消化系统并发症,诱发或加重消化道溃疡、出血或穿,孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。,(4)心血管系统并发症,钠、水潴留、血脂 高血压和动,脉粥样硬化。,(5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓。,(6)其他青光眼、中枢兴奋(精神、神,经症状).,(3)消化系统并发症,47,2.,停药反应,(1),医源性肾上腺皮质功能不全,长期应用,GCs,减量过快或突,然停药可引起。,防治方法 停药缓慢减量,不,可骤停。,2.停药反应,48,(2),反跳现象,病人可能对,GCs,产生依赖或,病情尚未完全控制，突然停药或,减量过快而致原病复发或恶化。,处理,GCs,再行治疗，待症,状缓解后再缓慢减量、停药。,(2)反跳现象,49,【,禁忌症,】,严重精神病和癫痫、活动性溃疡,病、新近胃肠手术、骨折、创伤愈合,期、角膜溃疡、严重高血压、糖尿病、,肾上腺皮质机能亢进、孕妇、抗菌药,物不能控制的细菌、病毒及真菌感染。,肾上腺皮质类激素七年制1课件,50,【,用法和疗程,】,1.,大剂量冲击疗法,适用于急性、危及生命的疾病抢,救；氢化可的松,iv,给药，首剂,200,300 mg,日剂量可超过,1 g,后逐渐减,量；疗程,35d,.,肾上腺皮质类激素七年制1课件,51,2.,一般剂量长期疗法,用于慢性迁延不愈的疾病。如结缔,组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮,喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、,淋巴细胞性白血病。,常用泼尼松口服；获疗效后，逐渐,减量，达到最小维持量后，维持数月。,2.一般剂量长期疗法,52,肾上腺皮质激素 基本结构-甾核,抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏 T,(2)诱发或加重感染,直接抑制阳离子循环(不减少细胞,散、加剧。,细胞浸润及吞噬反应；,理变化，减轻过敏症状。,羟氢化泼尼松；,解症状作用。,(1)医源性肾上腺皮质功能不全,转录因子(如转录因子活性蛋白-1,AP-1)与DNA上的nGRE结合后，通过mRNA的作用合成细胞因子而引起炎症反应。,(1)类肾上腺皮质功能亢进综合征,及糖酵解功能；,尼松),(3)CNS:中枢的兴奋性.,可的松(cortisone;考的松；,(1)增强儿茶酚胺的收缩血管作用；,用于慢性迁延不愈的疾病。,GCs 易于通过细胞膜进入细胞，,(3)低血容量性休克,用于慢性迁延不愈的疾病。,C9 引入 F,C16 引入 CH3 或 OH 则 抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,抑制免疫的机制,(6)其他青光眼、中枢兴奋(精神、神,一般过敏性疾病和过敏性休克等，,松；,组织对 G 的利用。,原转化才具活性；,狼疮、自身免疫性贫血和肾病综合征，,强大，能对抗各种原因引起的炎症。,(3)CNS:中枢的兴奋性.,入血量，但其游走、吞噬、消化,GR 存在 GR 和 GR 亚型。,(1)对免疫系统的抑制作用,GR 由约 800 个氨基酸构成。,肾上腺皮质激素 基本结构-甾核,GR 活化 激素效应；,肾上腺皮质机能亢进、孕妇、抗菌药,能区中还有2,它对受体进入核内有重,允许作用(permissive action),糖皮质激素分泌的周期节律性,肾上腺皮质激素 基本结构-甾核C9 引入 F,C16,53,