肺癌的靶向治疗课件(同名1688)

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,编辑版ppt,*,肺癌的靶向治疗,1,编辑版ppt,2,编辑版ppt,3,编辑版ppt,4,编辑版ppt,靶点,Growth factors,Tumour,vasculature,Disseminating,tumour cells,Invasion,Cell cycle control,Proliferating,tumour cells,Angiogenesis,Signal transduction,5,编辑版ppt,6,编辑版ppt,靶向治疗的常见种类,小分子表皮生长因子受体（,EGFR,）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼,(Gefitinib,，,Iressa,易瑞沙,),；埃罗替尼（,Erlotinib,Tarceva,）；,抗,EGFR,的单抗，如西妥昔单抗（,Cetuximab,Erbitux,）；,抗,HER-2,的单抗，如赫赛汀（,Trastuzumab,Herceptin,）；,Bcr-Abl,酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（,Imatinib,）；,血管内皮生长因子受体抑制剂，如,Bevacizumab(Avastin),；,7,编辑版ppt,靶向治疗的常见种类,抗,CD20,的单抗，如利妥昔单抗（,Rituximab,）；,IGFR,1,激酶抑制剂，如,NVP,AEW541,；,mTOR,激酶抑制剂，如,CCI,779,；,泛素蛋白酶体抑制剂，如,Bortezomib,；,其他，如,Aurora,激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（,HDACs,）抑制剂等。,8,编辑版ppt,9,编辑版ppt,EGFR,the epidermal growth factor,transforming growth factor-,.,TK and secondary signaling pathways,10,编辑版ppt,EGFR,变异和过表达,60%to 80%,肺癌病人的,EGFR,变异或上调,EGFR,过表达：肺鳞癌,(84%),大细胞,(68%),腺癌,(65%),11,编辑版ppt,EGFR,途径药物,EGFR,单克隆抗体结合,(cetuximab,）,下游的小分子,TKIs(erlotinib,和,gefitinib Iressa).,12,编辑版ppt,Gefitinib,上市前,选择性,EGFR TK inhibitor,2003,年,5,月快速批准用于进展期,NSCLC,的治疗 起初的研究是满意的。,gefitinib,联合或序贯含铂方案没有提高,OS,、,PFS,和,TTP,Phase II trials,研究了单药解救治疗的疗效，对于,RR,、疾病控制、生存期有部分效果，毒性也适度。,13,编辑版ppt,Gefitinib,上市后,ISEL(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer),安慰剂对照随机的,Phase III trial,。,1,600,复治病人,结果没有统计学上的生存期的差异。,不再推荐使用。,上市后第二个试验,INTEREST,在,1,400,个复治的有转移或复发的病人中比较了,docetaxel,和,gefitinib,的疗效，,2007,年将公布结果,.,14,编辑版ppt,E,rlotinib,Erlotinib,另一种奎那唑啉类化合物,可选择性地直接抑制,EGFR,酪氨酸激酶并减少,EGFR,的自身磷酸化作用,从而导致细胞生长停止和走向凋亡,erlotinib,与标准化疗联合首次显示了生存优势,FDA,批准用于局部晚期或转移性的,NSCLC,（至少先前有一个化疗方案失败）,.,15,编辑版ppt,E,rlotinibTRIBUTE,研究,北美,TRIBUTE,研究，,Phase III,试验，,1059,初治病人，随机接受,erlotinib(150 mg/d),或者安慰剂联合,carboplatin-paclitaxel,OS,、,MTTP,、客观反应无差异,副作用相似，,erlotinib,组腹泻发生率稍高,(47.7%vs 43.2%).,16,编辑版ppt,E,rlotinibTRIBUTE,研究,TRIBUTE,研究亚组分析显示,不吸烟者联合,erlotinib,可以获得生存期的益处,(median survival,23 vs 10 months;hazard ratio,0.49;95%confidence interval,0.28-0.85),17,编辑版ppt,E,rlotinibTALENT,研究,TALENT,研究，国际,Phase III trial,，,1172,个初治进展期,NSCLC,病人随机接受,erlotinib,（,150 mg/d,）或安慰剂 联合,6,周期,GP,方案,Erlotinib,GP,没有改善,OS,、,TTP,和,QOL,毒性相似，,erlotinib,组,3/4,度腹泻,(6%vs 1%),和,3/4,度皮疹,(10%vs 1%),发生率稍高,.,18,编辑版ppt,EGFR-Targeted Therapies and Chemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC,19,编辑版ppt,西妥昔单抗,(C-225),是免疫球蛋白,IgG1,的人源化嵌合单抗,可以阻断,EGF,和,TGF,与,EGFR,的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。,结直肠癌和头颈部鳞癌,(Median survival 54m vs.28m,P,=0.02),有效,20,编辑版ppt,Cetuximab,临床研究,NSCLC,研究正在进行。,一线转移性,NSCLC,中，研究了,cetuximab,联合,PC,GCb,and VC.,二线治疗中,报道了,docetaxel(75mg/m2 I.V.every 3 weeks),联合,cetuximab(400mg/m2 I.V.week 1,then 250 mg/m2 weekly thereafter),治疗,EGFR-positive,肿瘤,.,化疗失败的病人中仍有,25%-30%,的,RR.,一个,Phase III trial,正在比较,docetaxel,或,pemetrexed cetuximab,的疗效,21,编辑版ppt,EGFR,靶向治疗的疗效预测标志,EGFR,治疗效果不同？,亚组分析现实了 在日本人种中女性、不吸烟、支气管肺泡癌的总有效率高，,其存在高频的,EGFR mutations,22,编辑版ppt,EGFR,靶向治疗疗效的标志,EGFR,变异可以作为,EGFR,靶向治疗的预测指标,TK domain of the EGFR,变异,gefitinib,有效,TK domain of the EGFR,无变异,gefitinib,不反应,EGFR mutations,erlotinib,有效,EGFR,无变异,erlotinib,无效,23,编辑版ppt,EGFR,靶向治疗疗效的标志,K-ras,变异,EGFR,下游的,MAPK,（,mitogen-activated protein kinase),信号通路,预后差,肺腺癌中，吸烟与,K-ras,变异有关,TRIBUTE,研究中，,K-ras,变异者生存期和,TTP,短,24,编辑版ppt,VEGF Signaling Pathway,血管生成的作用,VEGF(Vascular endothelial growth factor),及其变异体,VEGFR,25,编辑版ppt,bevacizumab,重组人源化,VEGF,单抗,Bevacizumab,与标准化疗联合首次显示了生存优势,E4599,试验表明贝伐单抗,+,紫杉醇,+,卡铂治疗,B,期和,期的非鳞癌与单纯化疗相比,可使有效率从,10%,提高到,27%,中位无进展生存期从,4.5,个月提高到,6.4,个月,中位生存时间从,10.2,个月提高到,12.5,个月。,但在贝伐单抗治疗组,15%,25%,有不同程度的高血压,3%,到,5%,出现蛋白尿。,26,编辑版ppt,ZD6474(AstraZeneca),范得他尼,(vandetanib,ZD6474,商品名,Zactima),合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,(TKI),可同时作用于,EGFR,、,VEGFR,和,RET,酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶,(,如,Flt-1,、,PDGFR,、,Tie-2,、,FGFR-1,、,erbB2,、,IGF-1R,等,),以及丝氨酸苏氨酸激酶,(,如,CDK2,、,AKT,、,PDK,等,),。,27,编辑版ppt,范得他尼,期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的,QT,间期延长。毒副作用与剂量相关,最大耐受剂量,(MTD),为,300 mg,。,2006,年,2,月批准范得他尼为治疗甲状腺癌快速通道药物。,28,编辑版ppt,范得他尼,003,号研究,003,号研究比较范得他尼和吉非替尼治疗一线或二线化疗失败的,168,例晚期,NSCLC,的疗效。,与吉非替尼相比,范得他尼明显地延长了有效率和,PFS(,分别为,8%,和,1%,11.9,周和,8.1,周,P=0.011),。,试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率为,14%,而用范得他尼代替吉非替尼治疗的病人疾病控制率达到,32%,预计中位总生存由范得他尼吉非替尼为,6.1,个月,而由吉非替尼范得他尼为,7.4,个月,(HR=1.19,95%CI=0.84-1.68),29,编辑版ppt,范得他尼,006,号研究,006,号研究比较,TXT 75 mg/m2+,范得他尼,(100 mg,或,300 mg),或,TXT+,安慰剂对,127,例,B-,期一线铂类化疗失败的,NSCLC,患者的疗效和毒副作用。,结果表明范得他尼,300 mg,组的有效率,疾病控制率和生存明显优于范得他尼,100 mg,组和,TXT,单药组,(,有效率分别为,18%,26%,和,11%;,疾病控制率各组分别为,64%,、,83%,和,56%;,存活时间分别为,18.7,周,17.0,周和,12,周,),。,30,编辑版ppt,范得他尼,其他,研究,评价范得他尼联合紫杉醇,(200 mg/m2)+,卡铂,(AUC=6),一线治疗,B-,期,NSCLC,的初步试验结果可以看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗,NSCLC,没有明显增加,3/4,度的不良反应。,目前仍在进行的,期临床试验有单药范得他尼治疗化疗,放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌,;,启动或即将启动的,期临床试验有范得他尼对比艾罗替尼二线治疗,NSCLC,等。,31,编辑版ppt,Trials of Angiogenesis Inhibitors in NSCLC,32,编辑版ppt,其他,VEGF,途径药物,口服多受体,TKIs,，对,VEGF,、血小板生长因子蛋白受体均有显著的抑制作用。,期临床试验研究,对细胞因子难控制的肾细胞癌的治疗效果确切，患者对治疗的耐受性良好，副反应易处理,AG-013736,33,编辑版ppt,其他,VEGF,途径药物,口服小分子药物,能够抑制,VEGF-R2,、,-R3,和,-R1,以及血小板衍生生长因子,(PDGFR-),、,KIT,、,FLT-3,和,RET,的酪氨酸激酶活性,通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。,由于目前临床上除了格列卫以外,没有治疗晚期胃肠间质细胞瘤的药物。治疗肾癌的药物也很少,所以,sunitinib,的,II/III,临床试验结果令人鼓舞。,Sunitinib(Sutent,SU11248),34,编辑版ppt,AZD2171,口服药物,它主要抑制,VEGFR-1,、,EGFR-2,、,VEGFR-3,和,PDGFR,。,其他,VEGF,途径药物,35,编辑版ppt,MAPK/Ras/Raf Pathway,FTIs(,法尼基转移酶抑制剂,),是表达,ras,变异基因的关键酶,.,FTIs,包括,SCH66336(lonafarnib;Sarasar,Schering-Plough),R115777(tipifarnib;Zarnestra,Janssen Pharmaceuticals),and BMS-214662(Bristol-Myers Squibb).,临床前研究中,FTIs,对头颈部鳞癌和,NSCLC,细胞均有抑制作用。,大量,Phase I trials,证明了,FTIs,的安全性和有效性,但,Phase II/III trials,非常失望,36,编辑版ppt,R115777,Phase II trial,：单药一线治疗进展期,NSCLC,没有客观,CR,、,PR,出现,37,编辑版ppt,Sorafenib,索拉菲尼,BAY 43-9006,一种新颖的多靶点的抗肿瘤药物。,具有双重的抗肿瘤作用,:,一方面通过抑制,RAF/MEK/ERK,信号传导通路直接抑制肿瘤生长,另一方面通过抑制,VEGF,和,PDGF,受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。,38,编辑版ppt,Sorafenib,2005,年,12,月,20,日快速批准了索拉菲尼作为晚期肾细胞癌的治疗药物。这是美国,FDA 10,年来第一次批准治疗肾癌的药物。,此外,临床研究的初步结果表明,索拉菲尼对肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤有潜在的抗肿瘤效应。,39,编辑版ppt,mTOR,Mammalian Target of Rapamycin,，,哺乳类雷帕霉素靶蛋白,调控细胞存活、增殖和血管生成的信号转导途径中起到重要作用的调控蛋白。,活性受到,P13,激酶,/Akt,途径的调控，这途径在许多人类肿瘤中处于异常的激活状态。,mTOR,是许多信号传导途径的重要“限速”瓶颈，因此已经作为研究肿瘤治疗的重要靶目标。,CCI-779(Temsirolimus,Wyeth Laboratories),mTOR,抑制剂，,Phase I/II,肾癌、乳腺癌、小细胞肺癌和套细胞淋巴瘤,其他,mTOR,抑制剂：,RAD001(Novartis),和,AP23573(ARIAD).,40,编辑版ppt,Cyclooxygenase-2(COX-2),COX-2,作为体内前列腺素合成的限速酶,COX-2,的表达增加,可促进癌细胞转移,降低细胞之凋亡,增加癌的血管新生（,NSCLC,、头颈部鳞癌和结直肠腺癌）,COX-2,上调,预后差,41,编辑版ppt,COX-2,在肺腺癌高表达，鳞癌和小细胞癌低表达,癌前病变的表达有所增加,临床前研究证明对肺、乳腺、肠、前列腺癌预防和治疗有效,42,编辑版ppt,二、三线治疗的其他途径,Bexarotene(,维甲酸类,),TLK286(,Telik,公司,),由,GST P1-1,进行活化，,GST P1-1,是一种酶，在人体肿瘤中的水平往往高于相应的正常组织。,GST P1-1,水平升高也与化疗药物耐受有关。一旦活化,TLK286,将启动细胞内的凋亡过程。,LY317615,一种蛋白激酶,Cb,抑制剂,43,编辑版ppt,问题与展望,同样是,EGFR,阻断剂的单克隆抗体,Cetuximab,和小分子化合物,Gefitinib,和,Tarceva,在与化疗药物联合使用时表现出完全不一样的结果。,前者在结肠癌和头颈部肿瘤中与化疗药表现出协同作用，甚至能逆转化疗的耐药；而后者在晚期非小细胞肺癌的治疗中完全不能增加当前最好的化疗药物（如,GC,和,TCb,）的疗效，国际上四个大型,期随机临床研究均以失望结果而告终。,44,编辑版ppt,问题与展望,同样是小分子化合物的,ZD6474,与多西紫衫醇联合在二线治疗晚期,NSCLC,中就具有协同作用。,同样是奎纳唑啉类小分子化合物的,EGFR,阻断剂,Gefinitib,和,Tarceva,在治疗同一种病，即晚期非小细胞肺癌中也有完全不同的表现。最近刚刚结束的,0709 ISEL,研究对,1692,名病人的总结，未看到,Gefinitib,与安慰剂组在中位生存和一年生存率上的差别，而同时期的,BR21,研究却肯定了,Tarceva,的疗效。,45,编辑版ppt,问题与展望,Gefinitib,在,NSCLC,的,ISEL,研究中，对东方人和西方人的疗效就完全不同。对于女性和男性、吸烟与非吸烟者，腺癌和非腺癌的疗效也有所不同。,46,编辑版ppt,问题与展望,新的特异性分子靶点？分子靶向药物筛选模型？,现有分子靶向药物的特异性？潜能？,分子靶向治疗方案和疗效评价标准？费用？,47,编辑版ppt,问题与展望,肿瘤的分子诊断学。,单基因突变，随着肿瘤生长，带来新的基因突变。,多基因靶向药物。,48,编辑版ppt,问题与展望,单克隆抗体的人源化,鼠源性单抗产生人抗鼠抗体,(HAMA),反应，,通过基因工程技术制备嵌合抗体,(chimeric antibody),的,HAMA,反应率较鼠源性单抗低,完全的人源抗体,噬菌体抗体库技术和转基因小鼠技术是制备完全人源单抗的两种方法,49,编辑版ppt,Schematic illustrating the potential for combining optimal treatment strategies for patients with advanced NSCLC.,2004,2006,50,编辑版ppt,