溶瘤病毒进展研究免疫疗法报告ppt课件

溶瘤病毒进展研究免疫疗法报告2018年溶瘤病毒进展研究免疫疗法报告2018年12018 年 07 月 06 日证券研究报告行业研究医药生物创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究溶瘤病毒，新一代抗癌利器助力肿瘤免疫疗法投资要点 溶瘤病毒是肿瘤免疫疗法重要方向，市场潜力巨大：肿瘤免疫疗法目前已成为 抗肿瘤药物市场的中坚力量，全球市场规模预计将会从 2016 年的 430 亿美元增长到 2022 年的近千亿美元，占据抗肿瘤药物市场超过一半的份额，年复合 增长率达到 14.6%。溶瘤病毒是肿瘤免疫疗法的重要分支，2015 年 T-vec 的获批标志着溶瘤病毒疗法的成熟。近期，溶瘤病毒联合用药的临床试验频传喜 讯，各大制药公司也在通过合作/并购等方式积极布局溶瘤病毒药物，十亿美元级并购频现。相较于其他肿瘤免疫疗法，溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等优势。溶瘤病毒有可能 成为继免疫检查点抑制剂药物之后的另一重大突破。销售限制性因素有望解除，市场或迎来爆发：目前已上市的安柯瑞和 T-vec 获 批上市后的销售额并不惊艳，两大主要限制因素为：（1）无颠覆疗效，获批适 应症有限；（2）给药途径（瘤内注射）限制临床使用。然而，近期溶瘤病毒联 合其他抗癌药物针对多种癌症的临床试验不断有显著疗效报道，通过静脉注射 给药的溶瘤病毒研究也不断取得新进展，最快产品即将进入 III 期临床。随着临 床研究的不断发展，这两项限制溶瘤病毒市场规模的因素有望解除，或为溶瘤 病毒药物市场的爆发奠定基础。国内公司通过自主研发与合作引进溶瘤病毒，前景光明：自 2005 年我国批准 第一个溶瘤病毒产品安柯瑞以来，我国溶瘤病毒的研究热情不减。目前已有超 200 种在研的溶瘤病毒，其中近 10 个自主研发的溶瘤病毒产品进入临床研究 阶段。另外，不断有大型药企通过合作引进国外较成熟的溶瘤病毒药物，在我 国进行临床研究和商业化。自主研发与合作引进共同促进了我国溶瘤病毒药物 的研究与商业化进程，紧跟全球研究与开发步伐，市场前景光明。投资策略与重点关注个股：参考临床研究成果及产业化能力，我们重点推荐关 注恒瑞医药（600276）、天士力（600535）、安科生物（300009）、乐普医疗（300003）以及李氏大药厂（0950.HK）。风险提示：药物研发失败风险、政策变化风险、替代疗法出现的风险、销售不 及预期风险。重点公司盈利预测与评级 300003 乐普医疗 33.57 买入 0.51 0.78 1.03 66.44 43.04 32.59-9%-3%3%9%15%21%17/7 17/9 17/11 18/118/318/5 18/7行业相对指数表现医药生物沪深300当前投资代码名称价格评级EPS（元）PE2017A 2018E 2019E 2017A 2018E 2019E600276恒瑞医药67.99买入0.871.091.4277.8362.2048.04600535天 士 力24.09买入1.271.471.7418.9716.3913.84300009安科生物16.8买入0.390.530.7343.0831.7023.012018 年 07 月 06 日溶瘤病毒，新一代抗癌利器助力2创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究目 录1 溶瘤病毒为肿瘤免疫疗法重要方向，市场潜力巨大 11.1 免疫疗法为肿瘤治疗革命性理念，2022 年市场将达千亿量级 11.2 溶瘤病毒为肿瘤免疫疗法新秀，已有代表性产品获批 21.3 溶瘤病毒联用获疗效突破，有望释放巨大市场潜力 41.4 溶瘤病毒或成 PD-1 抑制剂最佳伴侣，全球市场有望达百亿美元 71.5 十亿美元级并购频现，融瘤病毒市场潜力已获市场高度重视 82 溶瘤病毒：百年发展，商业化爆发在即 92.1 溶瘤病毒经历百年发展，目前技术成熟，疗效被认可 92.2 多种路径杀伤肿瘤细胞，溶瘤病毒是一种可编程的“活药”103 药物联用+给药途径突破，市场或将迎来爆发拐点 123.1 联合用药：与免疫检查点抑制剂联用，正广泛进行临床试验 123.2 给药途径：突破可期，静脉注射潜力最大 154 国际巨头纷纷布局溶瘤病毒产品 184.1 安进（Amgen）：生物药巨头，上市首款溶瘤病毒 184.2 SillaJen：变废为宝的韩国生物技术新秀 204.3 Merck：肿瘤免疫治疗时代的新王者，积极布局溶瘤病毒 234.4 Oncolytics Biotech：核心溶瘤病毒产品值得期待 255 自主开发与合作引进双翼齐飞，中国溶瘤病毒前景光明 286 国内投资标的推荐 306.1 恒瑞医药（600276）：积极布局创新药的国内研发巨头 306.2 天士力（600535）：中药巨头华丽转型创新药 306.3 安科生物（300009）：精准医疗龙头企业 316.4 乐普医疗（300003）：积极布局肿瘤免疫疗法的心血管龙头 326.5 李氏大药厂（0950.HK）：临床进展最快的国内溶瘤病毒企业 337 附录 347.1 其他处于临床 III 期溶瘤病毒产品的联合用药情况 347.2 其他几款在研静脉注射给药方式的溶瘤病毒产品 37创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究目 录3创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究图 目 录图 1：全球肿瘤新发和死亡人数逐年增加（单位：万人）1 图 2：全球肿瘤药物市场规模 1 图 3：全球肿瘤免疫治疗市场规模 2 图 4：四种溶瘤病毒品种的改造方式举例 3 图 5：T-vec 的销售情况 5 图 6：PD-1/PD-L1 抑制剂适应症的快速获批 7 图 7：截止 2015 年常用溶瘤病毒的临床试验个数 9 图 8：溶瘤病毒百年发展中的里程碑事件 9 图 9：溶瘤病毒百年发展历程 10 图 10：溶瘤病毒杀伤肿瘤的主要机制 11 图 11：溶瘤病毒通过多种途径激活机体抗肿瘤反应 11 图 12：安柯瑞在 PDB 样本医院的销售额增长趋势 12 图 13：免疫检查点抑制剂解除溶瘤病毒疗法限制 13 图 14：溶瘤病毒疗法与免疫检查点抑制剂疗法协同互补 13 图 15：已上市和 III 期临床阶段溶瘤病毒药物的联合用药临床试验情况（试验个数，截至 2018 年 4 月）14 图 16：通过定向进化方式筛选获得 Enadenotucirev 17 图 17：美国黑色素瘤发病情况 19 图 18：美国黑色素瘤患者死亡情况 19 图 19：T-Vec 作用机制 20 图 20：JX-594 溶瘤作用原理 22 图 21：JX-584 基因工程设计 22 图 22：SillaJen 研发管线 22 图 23：J X594 临床疗效，一例病人肿瘤完全消失 23 图 24：J X594 可显著增加患者总生存率 23 图 25：CAVAT AK 治疗模式 24 图 26：Oncolytics Biotech 资产和负债（加元）26 图 27：公司自 2009 年以来的利润和研发投入（加元）26 图 28：Reolysin 促进抗癌免疫反应 27 图 29：我国溶瘤病毒相关报道占全球溶瘤相关报道比例变化 28 图 30：我国目前在研溶瘤病毒种类 28创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究图 目 录4创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究表 目 录表 1：肿瘤治疗方法的演进与不同治疗方式的特点 1 表 2：几种肿瘤免疫疗法的比较 2 表 3：目前已获批和处于 III 期临床的溶瘤病毒产品 4 表 4：溶瘤病毒联合用药的支持性结果汇总 5 表 5：PD-1 联合 T-vec 的早期临床试验数据优于联合 CTLA-4 和 IDO 抑制剂 6 表 6：重要的溶瘤病毒业务相关交易 8 表 7：目前处在临床 III 期的溶瘤病毒产品汇总 13 表 8：T-vec 登记注册的药物联用临床试验情况 14 表 9：Reolysin 临床试验汇总 15 表 10：Enadenotucirev 临床试验汇总 17 表 11：Amgen 核心品种、适应症及销售情况 18 表 12：美国黑色素瘤治疗指南 19 表 13：美国黑色素瘤治疗药物简况 19 表 14：Pexa-Vec（J X594）开发重要事件汇总 21 表 15：CAVAT AK 临床试验概况 25 表 16：美国 2018 年预计新增及死亡癌症病例 25 表 17：REOL Y SIN 已完成的临床实验 26 表 18：REOL Y SIN 正在进行的临床实验 26 表 19：FDA 审批时间表 27 表 20：我国正在进行的自主研发的溶瘤病毒的公开临床试验汇总 28 表 21：我国其他值得关注的在研品种和上市公司引进品种汇总 29 表 22：DNX-2401 联合用药临床试验汇总 34 表 23：T oca 511 联合用药临床试验汇总 34 表 24：JX594 联合用药临床试验汇总 35 表 25：Reolysin 联合用药临床试验汇总 35 表 26：ProsAtak 联合用药临床试验汇总 36 表 27：JX594 临床试验汇总 37 表 28：CAVAT AK 临床试验汇总 38 表 29：MG1-MAGEA3 临床试验汇总 38 表 30：GL-ONC1 临床试验汇总 39 表 31：TG6002 临床试验汇总 39创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究表 目 录5创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究1 溶瘤病毒为肿瘤免疫疗法重要方向，市场潜力巨大1.1 免疫疗法为肿瘤治疗革命性理念，2022 年市场将达千亿量级根据 WHO 报道，肿瘤目前已经是继心血管疾病的世界第二大死因，全球有近 1/6 的死 亡是由癌症造成的。2015 全球癌症统计数据显示，2012 年全球新增约 1410 万例癌症病 例，癌症死亡人数达 820 万。预计到 2025 年，全球每年新增癌症病例数将高达 2449 万例。相应的，根据 IMS 数据显示，抗肿瘤药物自 2007 年超过降血脂药物后，销售规模一直处于 全球医药市场的首位，从 2010 年的 564 亿美元增长到 2016 年的 912 亿美元，增速逐年增 长，2016 年同比增速达到 15.5%，预计未来仍会以超过 12%的增速持续增长，远高于处方 药市场的 6%增速。图 1：全球肿瘤新发和死亡人数逐年增加（单位：万人）图 2：全球肿瘤药物市场规模在目前的癌症治疗手段中，免疫疗法无疑是最受关注的癌症治疗方法。免疫疗法不同于 传统的手术、放疗、化疗和靶向药物对肿瘤的直接杀伤作用，而是通过激活机体自身的免疫 系统，利用免疫系统的抗肿瘤作用而消灭肿瘤细胞，具有疗效好，副作用小和防止复发等优 点。免疫疗法的出现不仅在革命性地改变癌症治疗的标准，同时也革命性地改变了治疗癌症 的理念，被称为继传统化疗药物、靶向治疗后肿瘤治疗的第三次革命。表 1：肿瘤治疗方法的演进与不同治疗方式的特点治疗方式产生时间特点1,2701,4071,6342,0162,4497608209571189146805001000150020002500200820122015E2020E新发病例 死亡病例2025E564586手术切除-切除效果有限，无法彻底清除，转移癌细胞无用放疗1900 年前后利用高能射线照射杀伤肿瘤，正常组织损伤严重，副作用大普通化疗1950 年前后正常组织损伤严重，副作用大，易产生耐药性靶向化疗药物2000 年只对特定突变肿瘤有用，易产生耐药性，复发率高免疫治疗1986 年 IFN-获批，2014 年 PD-1 抑制剂获 批迎来新一轮革命利用自身免疫系统杀伤肿瘤，对正常组织影响小对晚期肿瘤仍有效，理 论上可防复发，有治愈希望6166757547899120%5%10%15%20%020040060080010002010201120122013销售额（亿美元）20142015增长率（右轴）2016创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究1 溶瘤病毒为肿瘤免疫疗法6创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究1986 年第一个癌症免疫治疗药物 IFN-获批用于毛细胞白血病。截至 2017 年，已有26 个肿瘤免疫治疗药物获批。近几年，几款临床效果显著的免疫治疗药物，尤其是肿瘤免疫 检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA-4 等）、细胞治疗和靶向 CD3 的双向抗体的获批，促进 了肿瘤免疫治疗市场规模的迅速增长。Zion Market Research 数据显示，2016 年全球肿瘤免疫治疗药物市场规模达到 430 亿 美元，随着新的免疫治疗药物不断进入市场和现有免疫治疗药物新适应症的不断获批，保守 估计，该市场仍将以 14.6%的增速增长，预计 2022 年将达到近千亿美元，占据抗肿瘤药物 市场超过一半的份额。图 3：全球肿瘤免疫治疗市场规模1.2 溶瘤病毒为肿瘤免疫疗法新秀，已有代表性产品获批近十几年，溶瘤病毒可以通过诱导机体的抗肿瘤免疫反应来杀伤肿瘤的机制逐渐明确。自 2011 年德国科学家 Jean Rommelaere 第一次在文章中将溶瘤病毒疗法称作肿瘤免疫治疗 以来，溶瘤病毒目前已经被大众接受作为肿瘤免疫治疗的重要分支。而相较于其他肿瘤免疫 疗法，溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成 本低廉等优势。表 2：几种肿瘤免疫疗法的比较治疗方式已获批代表性产品优势劣势靶向 T 细胞的 免疫调节剂Ipilimumab Nivolumab Atezolizumab疗效显著，抗肿瘤效果持久应答率低，诱发自身免疫病等免疫调节剂Interferon alfa(IFN-)Aldesleukin(IL2)Interferon beta（IFN-）广谱，诱发全身抗肿瘤反应疗效差，应答率低癌症疫苗BCG Live ImmuCyst可针对各类肿瘤，最优可做到终身免疫单品治疗范围窄，操作复杂，很难找 到强免疫原性的抗原细胞疗法Kymriah疗效显著，对晚期肿瘤效果佳价格昂贵，操作复杂，适应症少，细创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究1986 年第一个癌症免疫治7创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究由于病毒基因组小，相对易于通过基因工程手段进行多种改造，且病毒的改造和包装是 生物医学常规试验手段，技术相对成熟，价格也相对低廉。因此，溶瘤病毒更容易利用自身 的特征和癌细胞与正常细胞的不同来做相应的改造，做到特异性靶向癌细胞。由于大部分癌细胞自身清除病毒的机制受损（如正常细胞清除病毒的关键因子蛋白激酶 R(PKR)在癌细胞中缺失），所以病毒更容易在癌细胞中复制扩散。另外，近几十年，随着研 究的不断深入，科学工作者们利用癌细胞和正常细胞中很多信号通路和代谢等的不同，通过 筛选特异病毒品种和改造病毒基因组，不断提高溶瘤病毒对肿瘤的靶向性，降低其对正常细 胞的危害，提高安全性。例如：已获批的 T-vec 敲除了 HSV-1（单纯疱疹病毒 1 型）的34.5 基因，34.5 基因可以 抑制正常细胞对病毒的清除机制，34.5 基因敲除后，病毒不能在正常细胞中复制；而癌细 胞中这一机制缺失，34.5 基因敲除后不影响病毒在癌细胞中的复制。目前处于 III 期临床的 JX594(Pexa-Vec)敲除了牛痘病毒（vaccinia viruses）的 TK（胸 苷激酶，thymidine kinase）基因，而病毒的复制与细胞中 TK 水平有关，所以敲除了 TK 的 JX594 仅能在 TK 活性高的癌细胞中进行复制，不能在正常细胞中复制（正常细胞 TK 活性 低）。CG0070 是在腺病毒主管复制的基因 E1A 前加了 E2F-1 启动子，E2F-1 受视网膜母细 胞瘤抑制蛋白（Rb）的调控，而 Rb 在膀胱癌中缺失，Rb 的缺失激活 E2F-1 的转录活性，使得 E1A 基因表达，病毒可以特异性在膀胱癌中复制。Reolysin 是未经改造的野生型呼肠孤病毒，其增值依赖 Ras 信号通路的激活，所以仅 能在 Ras 激活的癌细胞中特异性增值。图 4：四种溶瘤病毒品种的改造方式举例治疗方式已获批代表性产品优势劣势Yescarta胞因子风暴等副作用溶瘤病毒T-vec广谱，可用于多种癌症；靶向性高，安全性好；廉价；持续稳定作用；多种作用机制，不易耐药病毒扩散，抗体中和问题靶向 CD3 的双抗Blinatumomab特异性高非广谱，不稳定，半衰期短，细胞因 子风暴创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究由于病毒基因组小，相对易于通8创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究另外，随着对癌症特征的不断研究和病毒改造技术的不断成熟，靶向性更好、杀伤效率 更高的新的溶瘤病毒品种也在不断涌现。例如，柯萨奇病毒 CAVATAK（CVA21）可特异性 结合高表达 ICAM-1（intercellular adhesion molecule-1）蛋白的癌细胞；改造的腺病毒 Ad5/3-24，可以特异性结合卵巢癌中高表达的整合素（integrins）；SG7011let7T 将腺病毒复 制蛋白 E1A 带上在正常细胞中高表达而肿瘤细胞中低表达的 microRNA 的靶标序列使 E1A 在正常细胞中被降解，在癌细胞中特异高表达，从而达到在癌细胞中特异性复制等。表 3：目前已获批和处于 III 期临床的溶瘤病毒产品目前已有 3 个溶瘤病毒产品获批上市，其中 T-vec(Talimogene laherparepvec,Imlygic)是目前 FDA 批准上市的唯一一个溶瘤病毒产品，在 2015 年 10 月获批上市用于晚期黑色素 瘤的治疗。另外有 6 个溶瘤病毒产品处于 III 期临床研究阶段。1.3 溶瘤病毒联用获疗效突破，有望释放巨大市场潜力2015 年 10 月，FDA 批准 T-vec（Talimogene laherparepvec,Imlygic）用于手术切除 后复发的黑色素瘤的不可切除病灶的局部治疗，是 FDA 批准的第一个溶瘤病毒疗法。但由 于（1）仅有不到 10%的黑色素瘤患者适合 T-vec 的治疗。因为黑色素瘤患者进展到不可 切除但又不需要激进系统治疗的病人并不常见；（2）T-vec 用于上市申请的 III 期临床试验疗效并不显著，仅比对照组提高了 4.4 个月 的中位生存期；（3）2015 年后治疗黑色素瘤临床效果更好的新药 Yervoy、Opdivo、Keytruda 等连 续获批;（4）医护人员对于基因工程改造病毒这一全新的癌症治疗方法的接受需要时间；（5）Amgen 的团队并不擅长销售此类产品。使得 T-vec 每年的实际销售额并不高。T-vec 上市后经过半年的推广，2016 年第二季度 后销售趋稳。2017 年 T-vec 的销售额仅为 4233 万美元。名称病毒类型备注RIGVIR人肠道细胞病变孤儿病毒2004 年在拉脱维亚获批用于治疗黑色素瘤Oncorine（安柯瑞）腺病毒2005 年在中国获批用于治疗头颈癌T-vec（Imlygic）单纯疱疹病毒2015 年 FDA 获批用于治疗晚期黑色素瘤CG0070腺病毒III 期终止状态DNX-2401腺病毒获得 FDA 孤儿药资格Toca 511逆转录病毒载体FDA 突破性疗法/孤儿药认证Pexa-VecVV（牛痘）病毒瘤内注射Reolysinreovirus（呼肠孤病毒）获 FDA 孤儿药认证ProsAtak腺病毒（表达 TK）+valacyclivirGMCI 疗法创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究另外，随着对癌症特征的不断研9创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究图 5：T-vec 的销售情况但是，溶瘤病毒疗法由于其良好的安全性和多途径杀伤肿瘤的机制，使得其在肿瘤联合 用药领域存在巨大的市场潜力。近期溶瘤病毒与其他抗癌药物的联合用药的实验结果接连公 布，溶瘤病毒在联合免疫检查点抑制剂等方面都显现出良好的抗肿瘤效果。甚至在 PD-1 抑 制剂治疗效果不佳的三阴性乳腺癌和脑瘤中也显示出良好的抗肿瘤效果（在临床前研究中对 三阴性乳腺癌的治愈率达 90%），颠覆了业内对溶瘤病毒治疗效果不看好的传统认识。表 4：溶瘤病毒联合用药的支持性结果汇总1 5 59 0 07 2 91 8 0%6 0 01 2 2 11 0 5 71 0 7 91 0 0 81 1 0 41 0 5 9 1 0 6 2-2 0%8 0%2 8 0%3 8 0%03 0 01 2 0 01 5 0 0销 售 额（万 美 元）增 长 率（右 轴）临床试验完 成时间临床试 验编号试验 阶段用药溶瘤病毒 给药方式针对癌种结果涉及机构2017 年 10 月NCT017 40297I/II 期 临床Imlygic(T-VEC)和 CTLA-4 抑制剂 Yervoy(Ipilimumab）瘤内注射黑色素瘤好的安全性；联合用药 ORR 为 39%(n=38/98)，Yervoy 单独的 ORR 为 18%(n=18/100)；联合组有 13 例患者完全缓解，Yervoy 组有 7 例完全缓解。Amgen 和百 时美施贵宝2017 年 9 月NCT022 63508Ib 期 临床Imlygic(T-VEC)和 PD-1 抑制剂 Keytruda(Pembrolizumab）瘤内注射黑色素瘤好的安全性；增加肿瘤 T 细胞浸润，PD-L1 和 IFN-表达；联合用药 ORR 为 62%，CR 为 33%,ORR高于之前报道的 Keytruda 或 T-vec单独的 30%-40%Amgen 和MERCK2017 年底（部分完成）NCT020 43665Ib 期 临床CVA21（CAVATAK，柯萨奇病毒）和 PD-1 抑制剂Keytruda(Pembrolizumab）静脉注射黑色素瘤有效率为 61%，疾病控制率为 78%，其中 6 位患者疗效已经维持超过 1 年Viralytics 和 默沙东2017 年 5 月NAI 期 临床细小病毒 H1 ParvOryx+Avastin；细小 病毒 H1 ParvOryx+Avastin+PD-1 抑制剂静脉注射+转移瘤 内注射多形性胶 质母细胞 瘤（GBM）联用 Avastin 比单用 ParvOryx 的 mOS 延长（10 个月），显著降低瘤 荷 45-96%Oryx GmbH&Co.KG（非上市公 司）2017 年 5 月-临床牛痘病毒腹腔注射结肠癌和增加肿瘤的 T 细胞浸润；增加肿瘤美国匹兹堡创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究图 5：T-vec 的销售情10创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究以具有相对可比临床数据的晚期恶性黑色素瘤的治疗为例，T-vec 与 PD-1 抑制剂联合 用药可使有效率翻倍，达 62%，疾病控制率达到 76%，并且副作用小。表 5：PD-1 联合 T-vec 的早期临床试验数据优于联合 CTLA-4 和 IDO 抑制剂临床试验完 成时间临床试 验编号试验 阶段用药溶瘤病毒 给药方式针对癌种结果涉及机构前研 究（vvDD-CXCL11，表达 T细胞趋化因子 CXCL11）+PD-L1 抗体卵巢癌模 型细胞和免疫细胞的 PD-L1 表达；联 用产生协同作用，显著增强抗肿瘤 效果。减小肿瘤 80%以上，其中超 过 40%的小鼠体内肿瘤完全消失。大学2018 年 1 月-临床 前研 究Maraba virus（Maraba MG1，G 蛋白和 M 蛋白突 变的单链 RNA 病毒）+PD-L1 抗体/CTLA-4 抗体静脉注射/瘤内注射三阴性乳 腺癌可增强肿瘤对免疫检查点抑制剂更 敏感，罹患三阴乳腺癌的小鼠的治 愈率高达 90。渥太华医院 研究所/AbbVie/Turnstone Biologics,2018 年 1 月-临床 前研 究/临 床研 究REOLYSIN静脉注射脑瘤静脉注射溶瘤病毒能增加脑肿瘤细 胞中的 T 细胞浸润，增加 IFN 介导 的 PD-1/PD-L1 表达英国利兹大学/Oncolytics Biotech Inc.2018 年 1 月-临床 前研 究富马酸二甲酯(Dimethyl Fumarate,DMF)/各种富 马酸和马来酸酯(FMAEs)与溶瘤病毒（多种）-肉瘤、骨肉 瘤、结肠 癌、乳腺 癌、黑色素 瘤和卵巢 癌等DMF 和其他 FMAE 通过抑制细胞 中 I 型干扰素来抑制抗病毒基因的 表达，增强病毒的感染能力。联合 用药比溶瘤病毒单一疗法，显著延 长了小鼠生存期，并有特异性和长 效抗肿瘤免疫的产生渥太华医院 研究所联合用药患者数疗效副作用进展PD-1 抑制剂+CTLA-4 抑制剂95 位，晚期恶性（III/IV 期）不能手术的黑色素瘤患者有效率（CR+PR）为 59%；完全缓 解率为 22%；疾病控制率为 72%3-4 级副作用发生率54%2016 年获批用于晚期恶性 黑色素瘤的一线用药PD-1 抑制剂+IDO 抑制剂54 位，晚期恶性（III/IV 期）不能手术的黑色素瘤患者（45 人未经前期治疗）有效率（CR+PR）56%；完全缓解 率 14.8%；疾病控制率达到了 78%3-4 级副作用发生率17%III 期临床，目前项目暂停PD-1 抑制剂+T-vec21 位患者，晚期恶性（III/IV 期）不能手术的黑色素瘤（不 排除经过前期治疗的患者）有效率 62%（CR+PR）；完全缓解 率 33%；疾病控制了 76%3-4 级副作用发生率14.3%III 期临床创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究以具有相对可比临床数据的晚期11创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究1.4 溶瘤病毒或成 PD-1 抑制剂最佳伴侣，全球市场有望达百亿美 元目前已上市的 T-vec 的年平均费用约为 5.4 万美元：单价：4872.45 美元（100 百万个 PFU/ml）；57.20 美元（1 百万个 PFU/ml）用量：首次注射 3 周后进行第二次注射，然后每两周注射一次，持续至少 6 个月，首次注射 1 百万 PFU/ml，后续每次 100 百万 PFU/ml年平均治疗费用：53654.15 美元=114872.45+157.2 美元PD-1 抑制剂的年平均治疗费用约 15 万美元，预计全球峰值销售额为 300 亿美元，假设 溶瘤病毒单用及联用可以实现与 PD-1 抑制剂覆盖同样数量的患者，则溶瘤病毒未来的峰值 销售额可达 100 亿美元。同样，预计中国 PD-1 抑制剂的峰值销售额约 300 亿人民币，则溶瘤病毒在中国的峰值 销售额也约为 100 亿元。未来随着溶瘤病毒疗法在癌症联合用药潜能的不断释放、适应症的不断扩大和医护人员 接受程度的提高，溶瘤病毒联合用药有望复制 PD-1 抑制剂的发展路径，迎来市场潜力的大 爆发。图 6：PD-1/PD-L1 抑制剂适应症的快速获批创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究1.4 溶瘤病毒或成 PD-12创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究1.5 十亿美元级并购频现，融瘤病毒市场潜力已获市场高度重视近几年，大型制药公司都在通过积极并购、参股与合作开发等方式布局溶瘤病毒治疗药 物。表 6：重要的溶瘤病毒业务相关交易时间交易交易金额收购时阶段2011 年 1 月Amgen 收购 BioVex4.25 亿美元首付款，5.75 亿美 元里程碑付款T-vec（OncoVEX）临 床 III 期2013 年 11 月SillaJen 收购 Jennerex1.5 亿美元（包含里程碑款）JX594 临床 II 期结束2016 年 9 月安科生物获得上海希元生物 20%股权3000 万元临床前2016 年 9 月Boehringer Ingelheim 与 ViraTherapeutics 合作开发 VSV-GP，并有权在临床 I 期结束时，收购 ViraTherapeutics潜在交易价值 2.36 亿美元临床前2016 年 11 月恒瑞医药获得 Oncolys 研发的溶瘤腺病毒产品 OBP-301 在中 国大陆、香港、和澳门特别行政区的开发、生产及商业化的独 家许可权1.02 亿美元（50 万美元首付款，1.015 亿美元里程碑款）临床 I/II 期2016 年 12 月天士力购买法国 TRANSGENE SA 痘病毒溶瘤病毒载体TG6002 的知识产权1789 万元即将进入临床 I 期2016 年 12 月Bristol-Myers Squibb 获得 Psioxus Therapeutics 开发的溶瘤 病毒 NG-348 的全球商业许可9.36 亿美元（0.5 亿美元首付款，8.86 亿美元的里程碑款）临床 I/II 期2017 年 10 月AbbVie 与 Turnstone Biologics 达成合作协议-临床 I/II 期2017 年 11 月阿诺医药（870946）获得 Oncolytics Biotech 的 Reolysin(pelareorep)在中国大陆、香港、澳门、台湾，新加坡和韩国的 商业化许可8660 万美元（2120 万美元首付 款，6540 万美元里程碑款）临床 II 期结束2018 年 2 月Merck 收购 Viralytics3.94 亿美元临床 II 期2018 年 5 月强生 JNJ 收购 BeneVir10.4 亿美元（1.4 亿美元首付款，最高 9 亿美元里程碑金）临床前创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究1.5 十亿美元级并购频现，13创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究2 溶瘤病毒：百年发展，商业化爆发在即溶瘤病毒是指一类天然的或经过基因改造后可特异性的攻击和破坏癌细胞、而对正常细 胞损伤较小的病毒。很多病毒都有溶瘤作用，但大多数病毒病具有较强的病原性，并不能直 接用来治疗肿瘤。目前临床研究较多的大部分是经过基因改造的溶瘤病毒，如腺病毒、单纯 疱疹病毒、痘病毒、柯萨奇病毒。也有少数天然的未经改造的溶瘤病毒，如呼肠孤病毒。其 中以基因改造后的腺病毒和单纯疱疹病毒研究最广。图 7：截止 2015 年常用溶瘤病毒的临床试验个数2.1 溶瘤病毒经历百年发展，目前技术成熟，疗效被认可利用病毒治疗肿瘤的概念已有 100 多年的历史，早在 1904 年，就有报道一位 42 岁换白血病的女性因感染流感而使肿瘤有所消退。之后在 1912 年，意大利医生发现注射狂犬病 毒疫苗可以引起宫颈癌消退，由此诞生了溶瘤病毒疗法这一新兴概念和一系列相关研究。上 世纪 50 年代到 70 年代，研究人员开展了大量的利用野生型病毒治疗肿瘤的临床试验，但是 由于当时技术和临床试验研究所限，虽然溶瘤病毒在临床试验展示出一定的抗肿瘤效果，但 由于无法有效控制病毒的病原性，溶瘤病毒一直处于癌症疗法的次要地位。图 8：溶瘤病毒百年发展中的里程碑事件5950403 126241 885201020306070190419121950-1970s1991199620052015狂热期1950-1970质疑期1970-1985复苏期1985-1995成熟期1995-至今第一例报道：意大利医生大量用野生第一个基因基因改造的CFDA批准腺FDA批准单42岁白血病注射狂犬病型病毒治疗改造的溶瘤腺病毒病毒H101纯疱疹病毒女性因感染毒治疗宫颈肿瘤的临床病毒在小鼠ONYX-015（Oncorine）T-vec用于流感病毒导癌，抑制肿试验开展内抑制胶质进入I期临床用于治疗晚期晚期黑色素致肿瘤消退。瘤生长瘤生长试验鼻咽癌瘤的治疗创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究2 溶瘤病毒：百年发展，商14创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究直到上世纪 80 年代，基因工程技术的出现使改造病毒基因组成为可能，随后基因工程 改造的减毒和高选择性的病毒出现。1991 年，临床前动物实验报道了胸苷激酶(Thymidine kinase,TK)敲除的基因改造人单纯疱疹病毒 I（HSV-1）可以在小鼠体内抑制胶质瘤的生长，延长小鼠生存期，并且具有良好的安全性。1996 年，基因改造的腺病毒 ONYX-015 进入 I 期临床试验。2004 年，RIGVIR，一款 非致病性的人肠道细胞病变孤儿病毒（enteric cytopathic human orphan virus）在拉脱维亚 获批用于治疗黑色素瘤，成为第一款获得监管机构批准的用于癌症治疗的溶瘤病毒。2005 年，改造的腺病毒 H101（Oncorine，重组人 5 型腺病毒注射液，安柯瑞）在中国 获批上市，但临床疗效目前还未得到国际认可。2015 年 10 月，FDA 批准 T-vec（Talimogene laherparepvec,Imlygic）的上市，2016 年又分别在欧洲和加拿大获批上市，标志溶瘤病毒技术的成熟和对溶瘤病毒治疗癌症的正式 认可。图 9：溶瘤病毒百年发展历程2.2 多种路径杀伤肿瘤细胞，溶瘤病毒是一种可编程的“活药”溶瘤病毒是一种可编程的“活药”，可以通过多种路径来杀伤肿瘤，有效避免耐药性。目前认为溶瘤病毒杀伤肿瘤主要有三方面作用机制：（1）在肿瘤细胞中特异繁殖，直接裂解癌细胞。一直到 2000 年左右，科研人员还大多 以为这是病毒杀伤肿瘤的主要方式，溶瘤病毒被认为是一种单纯的病毒疗法，相关工作也都 集中在提高病毒裂解效率和肿瘤细胞选择性上。（2）2000 年后，科研人员才逐渐发现，病毒可以通过多种途径（增加肿瘤抗原暴露、调节肿瘤微环境、增加肿瘤微环境免疫细胞浸润、活化免疫细胞、通过携带的免疫调节因子 刺激机体免疫系统等）来诱导全身系统的抗肿瘤免疫反应来杀伤肿瘤。因此，溶瘤病毒疗法已经从一种单纯的肿瘤病毒疗法归类为一种新型的肿瘤免疫治疗药 物，基因改造思路也发生变化，比如，开始在溶瘤病毒基因组中加入一些免疫调节因子的基 因（如 T-vec 的 GM-CSF）。创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究直到上世纪 80 年代，基因15创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究（3）另外，还有报道表明，有些病毒可以通过感染肿瘤相关的血管内皮细胞，阻止肿 瘤血管生成，导致肿瘤细胞坏死而间接杀死肿瘤细胞。图 10：溶瘤病毒杀伤肿瘤的主要机制图 11：溶瘤病毒通过多种途径激活机体抗肿瘤反应此外，溶瘤病毒还可以做多种改造，作为载体插入治疗性基因，通过多种途径协同作用 杀伤肿瘤细胞，可以有效避免目前单一靶点抗癌药物普遍存在的耐药性问题。目前有近百种 在研的外源基因，主要分四类：（1）细胞死亡相关分子（cell death related），可以直接诱导肿瘤细胞的死亡。如肿瘤 坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），抑癌基因 P53 等；（2）抗血管生成的分子（anti-angiogenic），抑制肿瘤组织血管生成。如内皮抑素、血 管内皮细胞生长抑制因子（VEGI）；（3）免疫调节因子（immunomodulatory），如免疫相关细胞因子（GM-CSF，IL-2，干 扰素），趋化因子（CCL5，CCL20，CCL21），其他可诱导抗肿瘤免疫反应的因子（病毒膜 蛋白，HSP70）等；（4）抑制肿瘤相关基因的小 RNA 分子（small RNA），如 miRNA，siRNA，shRNA 和lncRNA 等。创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究（3）另外，还有报道表明，有16创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究3 药物联用+给药途径突破，市场或将迎来爆发拐点溶瘤病毒作为一种新型的肿瘤治疗方式一直广受关注，但是目前获批的有的两款溶瘤病 毒安柯瑞和 T-vec 的销售并不惊艳。PDB 样本医院中安柯瑞 2016 年的销售额仅为 770 万元，Bloomberg 数据显示 2017 年 T-vec 的销售额也仅为 4233 万美元。我们认为销售受限的主 要原因在于（1）无颠覆疗效，获批适应症有限；（2）给药途径（瘤内注射）限制临床使用 但随着临床研究的不断发展，近两年溶瘤病毒在联合用药方面不断有颠覆性临床疗效报道，尤其与 PD-1 抑制剂的联合用药方面，证明有颠覆性临床效果，副作用少且可控，并且 联用协同效应产生的机制也逐渐清晰。另外，溶瘤病毒给药方式也不断有新的突破，使得其他更便捷的给药方式（如静脉注射给药等）成为可能，有利于溶瘤病毒用药范围的扩大。图 12：安柯瑞在 PDB 样本医院的销售额增长趋势3.1 联合用药：与免疫检查点抑制剂联用，正广泛进行临床试验肿瘤异质性下，联合用药为行业趋势。肿瘤不是大量孤立增殖的癌细胞，而是彼此之间 相互参与异质性作用的、由多个不同类型细胞构成的复合组织。研究报道，即使同一处肿瘤 的不同区域也具有多种遗传模式，而且癌细胞还会不断改变其遗传组成。肿瘤的这种异质性 是引发通过单一途径起作用的药物产生抗药性和疗法失败的主要原因，而多靶点、不同抗癌 机制的药物联用有望改善这一问题，是目前抗肿瘤药物的研发热点。抗癌药物联用的临床试 验占所有抗癌药物临床试验的比例远高于联合用药在其他疾病领域的比例。溶瘤病毒因其良好的安全性和多种途径的抗癌机制，成为肿瘤联合用药的良好选择。近 期不断有溶瘤病毒联合用药的临床前和临床研究数据公布，证明溶瘤病毒联合用药具有好的 安全性和颠覆性疗效。溶瘤病毒尤其在与免疫检查点抑制剂的联合用药中体现了非常好的疗效：溶瘤病毒在快 速裂解肿瘤细胞的同时会释放肿瘤特异性抗原（tumor cell lysis and antigen release），诱发4.93.72.34.67.78.4-4 0%-2 0%0%2 0%4 0%6 0%8 0%1 0 0%024681 02 0 1 22 0 1 32 0 1 4销 售 额（百 万 元）2 0 1 52 0 1 62 0 1 7 M 1-9增 长 率（右 轴）创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究3 药物联用+给药途径突破17创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究全身性的抗肿瘤反应，增加肿瘤组织处的天然免疫系统细胞（如 NK 细胞、吞噬细胞）浸润（Innate cell infiltration）和 T 细胞浸润（T cell infiltration ），但肿瘤微环境会通过增加调节 性 T 细胞（“汉奸细胞”）或提高肿瘤自身 PD-L1 的表达来抑制这种系统性的抗肿瘤反应。而免疫检查点抑制剂（CTLA-4 抗体、PD-1/PD-L1 抗体）可以通过清除调节性 T 细胞、抑 制 PD-1/PD-L1 的抑制作用而打破这种肿瘤微环境对抗肿瘤免疫的抑制，起到协同增强的效 果。另外，在肿瘤裂解释放的肿瘤特异性抗原对 T 细胞的激活过程中（在淋巴结中进行，lymph node），免疫检查点抑制剂还可以放大抗原递呈细胞对 T 细胞的激活作用，产生更多 活性的 T 细胞。图 13：免疫检查点抑制剂解除溶瘤病毒疗法限制图 14：溶瘤病毒疗法与免疫检查点抑制剂疗法协同互补溶瘤病毒的联合用药有望释放溶瘤病毒巨大的市场潜力。目前除了已获批的 T-vec 之外，其他 6 个处于 III 期的溶瘤病毒产品中，有 5 个（除 CG0070）都在进行联合用药的临床试 验。表 7：目前处在临床 III 期的溶瘤病毒产品汇总名称病毒类型给药方式公司备注早期的联合用药主要都是与传统肿瘤治疗方式（放、化疗等）的联合用药，随着免疫检 查点抑制剂的获批，近两年与免疫检查点抑制剂的联合用药开始广泛进行。限制 70-80%的肿瘤PD-L1表达低；肿瘤浸润性细胞毒 性T细胞少。限制 增加肿瘤细 胞的PD-L1的表达，抑 制免疫系统的抗肿瘤反 应优点 副作用轻微可控；增加循环系统的杀伤性T细胞和非注射处肿瘤的T 细胞浸润；增加T细胞浸润，调节肿瘤微环境能力，同时增强 PD-L1的表达。优点 肿瘤杀伤效果好；有效解除肿瘤细胞高表达 PD-L1对免疫系统的抑制；溶瘤病毒 疗法免疫检查点 抑制剂疗法CG0070腺病毒瘤内注射Cold Genesys IncIII 期终止状态DNX-2401腺病毒瘤内注射DNAtrix,Inc获得 FDA 孤儿药资格Toca 511逆转录病毒载体瘤内注射TocaGen（上市公司）FDA 突破性疗法/孤儿药认证Pexa-VecVV（牛痘）病毒瘤内注射SillaJen Biotherapeutics（上市公司）Reolysinreovirus（呼肠孤病毒）静脉注射OncolyticsBiotech（上市公司）获 FDA 孤儿药认证ProsAtak腺病毒（表达 TK）+valacyclivir瘤内注射AdvantageneGMCI 疗法创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究全身性的抗肿瘤反应，增加肿瘤18创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究以安进的 T-vec 为例，T-vec 目前在 clinicaltrials.gov 登记的 33 个有效的临床试验中，有 16 个是与其他药物联用的临床试验，其中 8 项是与免疫检查点抑制剂的联合用药。表 8：T-vec 登记注册的药物联用临床试验情况其他 5 个处于临床 III 期溶瘤病毒产品的联合用药情况见附录 6.1。图 15：已上市和 III 期临床阶段溶瘤病毒药物的联合用药临床试验情况（试验个数，截至 2018 年 4 月3 53 052 0051 51 02 02 53 0联 合 化 疗联 合 放 疗联 合 免 疫 疗 法联用药物试验状态临床试验个数适应症Radiation/CisplatinIII 期，结束1晚期头颈癌，鳞状细胞癌Pembrolizumab2014 年开始，III 期招募中，已公布部分结果；2015 年，I 期招募中；2015 年，I 期中；2016 年，II 期招募中；2017 年 II 期招募中5黑色素瘤，肝癌，复发转移鳞状细 胞癌，晚期肉瘤放疗2015 年 I/II 期招募中；2016 年 II 期招募中；2016 年 II 期补注册材料中3肉瘤，黑色素瘤，Merkel 细胞癌，其他实体瘤，新发软组织肉瘤Ipilimumab2012 年开始 I/II 期1黑色素瘤达拉非尼(dabrafenib，BRAF 抑制剂)和曲美替尼（trametinib，MEK 抑制剂）2017 年开始，I 期，招募中1晚期黑色素瘤新辅助化疗，紫杉醇(Paclitaxel)2016 年，I/II 期招募中1三阴性乳腺癌Nivolumab2016 年，II 期招募中1复发性淋巴瘤，非黑色素瘤皮肤癌Atezolizumab2017 年开始，I 期，招募中1三阴性乳腺癌和肝转移性结直肠癌卡培他滨（Capecitabine）和放化疗2017 年 I 期招募中1晚期直肠癌TTI-621(SIRP-IgG1 Fc 融合蛋白)2016 年开始，I 期招募中1各种实体瘤（黑色素瘤，Merkel 细 胞癌，鳞状细胞癌，乳腺癌，HPV 相关恶性肿瘤，软组织肉瘤等），肉 芽肿创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究以安进的 T-vec 为例，19创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究3.2 给药途径：突破可期，静脉注射潜力最大目前溶瘤病毒的给药途径主要为瘤内注射，因为（1）人体内广泛存在这些常用病毒的膜受体，病毒感染过程并无肿瘤特异性；（2）人血清中也存在这些常见病毒的特异抗体，会很快的中和移除这些病毒；（3）血液对病毒的稀释作用、肿瘤微环境抑制病毒对肿瘤组织的有效浸润等原因，导 致溶瘤病毒很难特异性的聚集在肿瘤组织处并达到有效浓度。这一给药方式的限制，使得目前溶瘤病毒主要应用在离体表近的、便于手术的癌症类型 中，开发更有效的给药方式才能扩大溶瘤病毒的应用范围。有大量的临床前研究在尝试溶瘤病毒的静脉给药方式，如寻找新型的病毒、用纳米材料 包裹病毒等方式。目前已有近 10 种进入临床研究阶段并取得初步结果的可通过静脉给药的 溶瘤病毒产品，其中 Reolysin 已经完成静脉给药的 II 期临床试验，并取得良好的临床疗效，即将进入临床 III 期，有望成为第一个通过静脉给药的溶瘤病毒产品。Enadenotucirev 也是 一款以静脉注射给药的溶瘤病毒产品，正在进行的 I 期临床试验取得良好效果。另外，部分 瘤内注射的溶瘤病毒也在静脉注射给药的临床前和临床研究。ReolysinReolysin 是由 Oncolytics Biotech 公司开发的目前进展最快的可通过静脉注射给药的天 然溶瘤病毒（呼肠孤病毒，Reovirus）。2017 年 11 月，阿诺医药购买了其亚洲权益。目前注册的 26 个临床试验中 24 个是通过静脉注射方式给药。Reolysin 在 2015 年获得美国 FDA的孤儿药认定，用于治疗卵巢癌、胰腺癌、输卵管瘤和恶性胶质瘤。公司 2017 年公布的治 疗晚期转移性乳腺癌的临床 II 期数据中，Reolysin 与紫杉醇(Paclitaxel)联合用药可以有效延 长患者总生存期（从 10.4 个月延长到 17.4 个月），因此获得了 FDA 用于转移性乳腺癌治疗 快速通道的指定。公司目前正在积极开展 Reolysin 用于转移性乳腺癌的 III 期临床试验。表 9：Reolysin 临床试验汇总NCT 编号试验开始/状态临床时期适应症说明NCT006022772008 年，已完成I 期卵巢癌，输卵管癌和腹腔肿瘤静脉注射和腹腔给药NCT005286842007 年，已完成I 期复发性胶质瘤瘤内注射NCT027238382016 年，撤回I 期非肌肉侵袭性的膀胱移行细胞癌瘤内注射，与 Gemcitabine 及 Cisplatin 联用NCT016225432012 年,已发表部分结果II 期转移性结直肠癌静脉注射和腹腔给药,与 FOLFOX6 方案/贝伐 珠单抗（bevacizumab）联用NCT005032952007 年，已完成II 期肺转移的骨或软组织肉瘤-NCT006511572008 年，已完成II 期复发、晚期黑色素瘤OS，5.4 个月；TDP，45 天。无效果不理想。NCT015331942012 年，已完成I 期复发多发性骨髓瘤-NCT009983222009 年，已完成II 期胰腺癌与吉西他滨 Gemcitabine 联用，联合用药能够 增加患者的总体中位生存期，患者 1 年生存率和 2 年生存率分别提高近 2 倍和 5 倍NCT007530382008 年，已完成II 期头颈癌与卡铂 Carboplatin，紫杉醇(Paclitaxel)联用NCT009981922009 年，已完成II 期肺鳞状细胞癌与卡铂 Carboplatin，紫杉醇(Paclitaxel)联用创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究3.2 给药途径：突破可期，20创新药系列报告-溶瘤病毒进展研究Enadenotucirev（ColoAd1）Enadenotucirev（ColoAd1）是由 PsiOxus Therapeutics Ltd 开发的可通过静脉注射 给药的溶瘤病毒，Enadenotucirev 是一种通过定向进化筛选的、具有更强抗肿瘤效果和血 液稳定性的非天然存在的 B 组 Ad11p/Ad3 嵌合腺病毒，由于其经过在新鲜血液存在情况下 的杀伤肿瘤效果筛选，理论上具有更好的静脉注射稳定性，可通过静脉注射方式给药。NCT 编号试验开始/状态临床时期适应症说明NCT009844642009 年，已完成II 期转移性黑色素瘤与卡铂 Carboplatin，紫杉醇(Paclitaxel)联用NCT008616272009 年，已完成II 期有 KRAS 或 EGFR 活性的非小 细胞肺癌与卡铂 Carboplatin，紫杉醇(Paclitaxel)联用NCT011665422010 年，已完成III 期顺铂（Platinum）治疗后复发的 头颈癌与卡铂 Carboplatin，紫杉醇(Paclitaxel)联用NCT012800582011 年，已完成II 期复发转移性胰腺癌与卡铂 Carboplatin，紫杉醇(Paclitaxel)联用，PFS 和 OS 都没有延长NCT016565382012 年，已完成II 期晚期转移性乳腺癌与紫杉醇(Paclitaxel)联用NCT012405382010 年，已完成I 期复发性实体瘤与化疗药 cyclophosphamide 联用NCT017089932012 年，已完成II 期非小细胞性肺癌与 多 西 他 赛（Docetaxel）/培 美 曲 塞(pemetrexed)联用NCT016198132012 年，已完成II 期前列腺癌与 Docetaxel and 强的松（Prednisone）联用NCT012746242011 年I