-解热镇痛药和非甾体抗炎药-药物化学课件

药物化学药物化学第六章第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药单连海单连海 1 1、阿司匹林、阿司匹林 2 2、对乙酰氨基酚、对乙酰氨基酚解热镇痛药解热镇痛药1解热镇痛药是作用于下丘脑的体温调节中解热镇痛药是作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常，并对正常体枢，使发热的体温降至正常，并对正常体温没有影响。近来研究表明：解热镇痛药温没有影响。近来研究表明：解热镇痛药可能抑制前列腺素（可能抑制前列腺素（PG）在下丘脑的生物）在下丘脑的生物合成。合成。主要类型：水杨酸类、苯胺类及吡唑酮类。主要类型：水杨酸类、苯胺类及吡唑酮类。白色结晶或结晶性粉末；白色结晶或结晶性粉末；无嗅或微带醋酸臭，味无嗅或微带醋酸臭，味微酸，遇湿气缓慢水解。微酸，遇湿气缓慢水解。乙醇中易溶，可溶于氯乙醇中易溶，可溶于氯仿、乙醚中，水中微溶。仿、乙醚中，水中微溶。弱酸性，弱酸性，PKa3.49.药物的历史：药物的历史：1、公元前、公元前15世纪，世纪，Hippocrates记录了柳树皮可以止疼。记录了柳树皮可以止疼。2、1838年，首次从植物中提取年，首次从植物中提取出水杨酸。出水杨酸。3、1860年，年，Kolbe首次合成了水首次合成了水杨酸。杨酸。4、1875年，水杨酸钠应用于临床。年，水杨酸钠应用于临床。5、1853年，乙酰水杨酸首次合成。年，乙酰水杨酸首次合成。6、1899年，开始作为药物应用。年，开始作为药物应用。现广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关现广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等。节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等。近年发现近年发现Aspilin为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂。还能抑制血小板中血栓素制剂。还能抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合）的合成，具有强效的抗血小板凝聚作用，现已用于心成，具有强效的抗血小板凝聚作用，现已用于心血管系统疾病的预防和治疗。血管系统疾病的预防和治疗。副作用：对胃粘膜有刺激作用。副作用：对胃粘膜有刺激作用。对策：制成盐、酰胺或酯。对策：制成盐、酰胺或酯。代谢：代谢：Aspirin水解生成水杨酸易被氧化，在空气中可逐水解生成水杨酸易被氧化，在空气中可逐渐变为淡黄，红棕甚至深棕色。碱、光线、升高温渐变为淡黄，红棕甚至深棕色。碱、光线、升高温度及微量铜、铁离子可促进反应进行。度及微量铜、铁离子可促进反应进行。Aspirin的水溶液加热放冷后，与的水溶液加热放冷后，与FeCl3溶液反应，溶液反应，呈紫堇色。呈紫堇色。合成：合成：药典检测不溶物：药典检测不溶物：扑热息痛扑热息痛白色结晶或结晶性粉末；无嗅，微苦。热水或乙白色结晶或结晶性粉末；无嗅，微苦。热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，水中略溶。醇中易溶，在丙酮中溶解，水中略溶。mp.168172。空气中稳定，水溶液稳定性与。空气中稳定，水溶液稳定性与PHPH值有值有关，关，PHPH为为6 6时最为稳定。时最为稳定。Paracetamol为苯胺类解热镇痛药。为苯胺类解热镇痛药。此类药物的早期代表为乙酰苯胺（此类药物的早期代表为乙酰苯胺（Acetanilide）。）。毒性大，高剂量时导致高铁血红蛋白和黄疸。毒性大，高剂量时导致高铁血红蛋白和黄疸。1887年合成了非那西丁（年合成了非那西丁（Phenacetin），对头痛、），对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经效果显著。对肾有持续发热、风湿痛、神经痛及痛经效果显著。对肾有持续性毒性，对视网膜产生毒性，可导致胃癌。性毒性，对视网膜产生毒性，可导致胃癌。1893年，年，Paracetamol上市，具有良好的解热镇痛效上市，具有良好的解热镇痛效果，临床应用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经果，临床应用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等。无抗炎作用，但可应用于对等。无抗炎作用，但可应用于对Aspilin过敏的患者。过敏的患者。是前两种药物的体内代谢产物。是前两种药物的体内代谢产物。1、水解产物对氨基酚可经重氮化偶合反应后，、水解产物对氨基酚可经重氮化偶合反应后，生成红色的重氮化合物沉淀。生成红色的重氮化合物沉淀。2、水溶液与、水溶液与FeCl3溶液反应，呈蓝紫色。溶液反应，呈蓝紫色。合成：合成：1 1、羟布宗、羟布宗 2 2、甲芬那酸、甲芬那酸 3 3、吲哚美辛、吲哚美辛 4 4、吡罗昔康、吡罗昔康 5 5、塞来昔布、塞来昔布非甾体抗炎药非甾体抗炎药2炎症是机体对感染的一种防御机制，表现为红肿，炎症是机体对感染的一种防御机制，表现为红肿，疼痛等。疼痛等。前列腺素（前列腺素（Prostaglandins）是被认为产生炎）是被认为产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便释放出前列症的介质，当细胞膜受到损伤时，便释放出前列腺素。体内的花生四烯酸（腺素。体内的花生四烯酸（Arachidonic Acid）经环氧化酶（）经环氧化酶（Cyclooxygenase,COX）的作用转化为前列腺素。的作用转化为前列腺素。非甾体抗炎药的作用机制主要是抑制非甾体抗炎药的作用机制主要是抑制COX，减，减少了少了Prostaglandins的合成，从而起到抗炎的的合成，从而起到抗炎的作用。作用。白色结晶性粉末；无嗅，味苦，几乎不溶于水，白色结晶性粉末；无嗅，味苦，几乎不溶于水，易溶于乙醇、丙酮，能溶于氯仿、乙醚，易溶易溶于乙醇、丙酮，能溶于氯仿、乙醚，易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中。于氢氧化钠和碳酸钠溶液中。mp.96。属于吡唑酮类药物。属于吡唑酮类药物。1、1884年合成了安替比林（年合成了安替比林（Phenazone），），受吗啡结构中有甲胺基的启发，在受吗啡结构中有甲胺基的启发，在Phenazone分子中引入了二甲胺基，合成了氨基比林分子中引入了二甲胺基，合成了氨基比林（Aminophenazone）,两个药物都具有镇痛、两个药物都具有镇痛、解热和抗风湿作用，效果与解热和抗风湿作用，效果与Aspirin相当。副作相当。副作用是引起白细胞减少及粒细胞缺乏症。用是引起白细胞减少及粒细胞缺乏症。2、在、在Aminophenazone分子中引入水溶性基团亚甲分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到基磺酸钠，得到Metamizole sodium (安乃安乃近近)，主要用于解热，也用于头痛、急性关节炎、，主要用于解热，也用于头痛、急性关节炎、风湿性神经痛、牙痛及肌肉痛。风湿性神经痛、牙痛及肌肉痛。优点优点在于在于水溶水溶性高性高，制成注射剂。制成注射剂。缺点缺点在于能引起粒细胞缺在于能引起粒细胞缺乏症，并且不稳定。乏症，并且不稳定。3、为提高镇痛效果，、为提高镇痛效果，1946年合成了具有年合成了具有3，5吡吡唑烷二酮结构的保泰松（唑烷二酮结构的保泰松（Phenylbutazone），抗），抗炎作用强，被认为是关节炎治疗的一大突破。促进炎作用强，被认为是关节炎治疗的一大突破。促进尿酸排泄，临床用于类风湿性关节炎、痛风。尿酸排泄，临床用于类风湿性关节炎、痛风。副副作用：胃肠道的副作用及过敏反应，对肝及血象有作用：胃肠道的副作用及过敏反应，对肝及血象有不良影响。不良影响。4、1961年，其代谢产物羟布宗具有消炎抗风湿作年，其代谢产物羟布宗具有消炎抗风湿作用，并且毒性低，副作用小。用，并且毒性低，副作用小。5、后来发现磺吡酮具有较强的排除尿酸作用，用、后来发现磺吡酮具有较强的排除尿酸作用，用于治疗痛风和风湿性关节炎。于治疗痛风和风湿性关节炎。构效关系：构效关系：OHOH活性增加，甲基，氯原子，活性增加，甲基，氯原子，氨基取代也有活性。氨基取代也有活性。吡咯、异噁唑环替代吡唑环有吡咯、异噁唑环替代吡唑环有活性，环戊烷、环戊烯烷无活活性，环戊烷、环戊烯烷无活性。性。丙基、烯炳基也有抗炎丙基、烯炳基也有抗炎作用，作用，羟基正丁基羟基正丁基无活性，无活性，酮基正丁酮基正丁基活性增加。基活性增加。H H，具有活性，甲基取代活性消失。，具有活性，甲基取代活性消失。对乙酰氨基酚与布洛芬的比较对乙酰氨基酚与布洛芬的比较甲芬那酸（甲芬那酸（Mefenamic Acid）为邻氨基苯甲酸类消炎镇痛药为邻氨基苯甲酸类消炎镇痛药的代表。临床用于风湿性和类的代表。临床用于风湿性和类风湿性关节炎。此类药物是采风湿性关节炎。此类药物是采用生物电子等排体原理设计的用生物电子等排体原理设计的以氮原子取代水杨酸中的氧原以氮原子取代水杨酸中的氧原子的衍生物。子的衍生物。由于空间位阻效应，苯环与邻氨基苯甲酸不共平由于空间位阻效应，苯环与邻氨基苯甲酸不共平面。面。N原子如果以其电子等排体原子如果以其电子等排体O,S,CH2置换，置换，则活性降低。若将氨基移到苯核的对位或间位，则活性降低。若将氨基移到苯核的对位或间位，与水杨酸结构相似性降低而活性降低。与水杨酸结构相似性降低而活性降低。强力的镇痛消炎药，通过强力的镇痛消炎药，通过抑制抑制Prostaglandins的生的生物合成起作用。药效为物合成起作用。药效为Phenylbutazone的的25倍，倍，解热作用强于解热作用强于Aspirin和和Paracetamol，镇痛作用，镇痛作用为为Aspirin的的10倍，用于治倍，用于治疗风湿性和类风湿性关节疗风湿性和类风湿性关节炎。毒副作用严重。炎。毒副作用严重。以叠氮取代氯原子得到以叠氮取代氯原子得到齐多美辛，抗炎作用强齐多美辛，抗炎作用强于吲哚美辛，且毒性较于吲哚美辛，且毒性较低。低。芳基烷酸类药物。芳基烷酸类药物。1、在研究芳烷酸类化合物结构、在研究芳烷酸类化合物结构与抗炎作用结构的关系时，发现与抗炎作用结构的关系时，发现苯环上增加疏水基团增加抗炎作苯环上增加疏水基团增加抗炎作用。用。4异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸（Ibufenac）是本类药物中首先）是本类药物中首先应用于临床的抗炎镇痛药，大剂应用于临床的抗炎镇痛药，大剂量应用，谷草转胺酶增高。量应用，谷草转胺酶增高。2、在乙酸基的在乙酸基的-碳原子上引入甲碳原子上引入甲基，得到布洛芬（基，得到布洛芬（IbuprofenIbuprofen），），不但消炎作用增强，且毒性也有不但消炎作用增强，且毒性也有所降低。适用于治疗风湿性及类所降低。适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎。炎及支气管炎。具有光学活性，临床用其具有光学活性，临床用其S（）异构体，通过抑制前列（）异构体，通过抑制前列腺素生物合成起作用。腺素生物合成起作用。1、6-位氧甲基移至其他位置，抗炎作用减弱；位氧甲基移至其他位置，抗炎作用减弱；2、以较小的亲脂基团如以较小的亲脂基团如Cl、CH3等取代仍保持抗炎等取代仍保持抗炎活性。大基团取代活性降低。活性。大基团取代活性降低。3、羧基被醇、醛、酮基取代仍有抗炎活性。、羧基被醇、醛、酮基取代仍有抗炎活性。为非酸性非甾体抗炎药，为非酸性非甾体抗炎药，对胃肠道刺激性小，体内对胃肠道刺激性小，体内代谢成代谢成6甲氧基萘乙酸而甲氧基萘乙酸而激活，从而抑制关节中前激活，从而抑制关节中前列腺素的合成。列腺素的合成。Naproxen的合成：的合成：本品淡黄色结晶，本品淡黄色结晶，无嗅；易溶于水，无嗅；易溶于水，易溶于乙醇。易溶于乙醇。1974年首先在日本上市，具有抗炎、镇痛和年首先在日本上市，具有抗炎、镇痛和解热功能。三种作用机制：解热功能。三种作用机制：抑制花生四烯抑制花生四烯酸环氧酶系统，导致前列腺素和血小板生成酸环氧酶系统，导致前列腺素和血小板生成减少；减少；抑制脂氧酶，该酶能导致白三烯生抑制脂氧酶，该酶能导致白三烯生成，特别是对白三烯成，特别是对白三烯B4B4的抑制作用；的抑制作用；抑制抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再吸花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再吸入，导致花生四烯酸数量的减少。入，导致花生四烯酸数量的减少。苯乙酸类药物苯乙酸类药物抗炎活性比抗炎活性比Phenylbutazone和和Naproxen强，与强，与Indometacin相似，镇痛作用比相似，镇痛作用比Ibuprofen,Naproxen强，与强，与Aspirin相似，相似，低于低于Indometacin。Proxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移核抑能抑制多核白细胞向炎症部位迁移核抑制这些细胞中溶酶体酶的释放，它也能抑制诱导制这些细胞中溶酶体酶的释放，它也能抑制诱导血小板聚集和抑制花生四烯酸环化酶的活性，从血小板聚集和抑制花生四烯酸环化酶的活性，从而抑制而抑制Prostaglandins的生物合成。的生物合成。昔康类药物通式：昔康类药物通式：R1为甲基时活性最强；为甲基时活性最强；R可为芳环或芳杂环。可为芳环或芳杂环。上述四种在吡罗昔康结构基础上进行结构修饰上述四种在吡罗昔康结构基础上进行结构修饰后的药物，抗炎作用均强于后的药物，抗炎作用均强于Indometacin。典型的典型的COX-2抑制剂，为根据其抑制剂，为根据其COX酶的特征酶的特征运用现代药物设计的方法设计的新药。运用现代药物设计的方法设计的新药。1990年，年，Gans等研制了药物等研制了药物DUP60，该药，该药的抗炎、镇痛、解热作用强，并且无胃肠道的抗炎、镇痛、解热作用强，并且无胃肠道和肾脏的毒副作用，对其进行研究改造，得和肾脏的毒副作用，对其进行研究改造，得到到COX-2酶抑制剂塞利西布和罗非昔布。酶抑制剂塞利西布和罗非昔布。与缬氨酸结合。与缬氨酸结合。4位以氟取代最佳。位以氟取代最佳。此部分变化最大，多数为五元此部分变化最大，多数为五元环，以平面结构为多，环上连环，以平面结构为多，环上连一吸电取代基。一吸电取代基。1、分子中两个苯核极为重要，苯核的、分子中两个苯核极为重要，苯核的4位以磺酰位以磺酰胺基或甲磺酰基活性强，另一苯核对位应有取代胺基或甲磺酰基活性强，另一苯核对位应有取代基，氟取代活性最强；基，氟取代活性最强；2、五元环部分易变，五元环可为噻吩、噻唑、吡、五元环部分易变，五元环可为噻吩、噻唑、吡咯、噁唑、咪唑、环戊烯，存在与其共平面取代咯、噁唑、咪唑、环戊烯，存在与其共平面取代基时，活性强。基时，活性强。临床应用：临床应用：临床用于治疗急性或慢性期骨关节炎和类临床用于治疗急性或慢性期骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征。风湿关节炎的症状和体征。