中国药典凡例、附录中通用检测方法及指导原则和药用辅料主要增修订内容介绍-邓晓文

中国药典凡例、附录中通用检中国药典凡例、附录中通用检测方法及指导原那么和药用辅料测方法及指导原那么和药用辅料主要增修订内容介绍主要增修订内容介绍江苏省盐城药品检验所 邓晓文 1 药典的定义药典的定义v药典系国家对所编纂制定的药品标准的药典系国家对所编纂制定的药品标准的统一集成并对其中共性要求给予统一的统一集成并对其中共性要求给予统一的规定。药典已作为专有概念规定。药典已作为专有概念Pharmacopoeia为世界各国沿用至今为世界各国沿用至今2 主要报告内容中国药典附录中国药典附录中国药典附录中国药典附录?药用辅料药用辅料药用辅料药用辅料?的解析的解析的解析的解析 2021202120212021版中国药典凡例解析版中国药典凡例解析版中国药典凡例解析版中国药典凡例解析 2021202120212021年版中国药典附录通用检测方法和指年版中国药典附录通用检测方法和指年版中国药典附录通用检测方法和指年版中国药典附录通用检测方法和指导原那么增修订内容导原那么增修订内容导原那么增修订内容导原那么增修订内容 1 12 23 33凡 例增加内容：总那么一、?中华人民共和国药典?简称?中国药典?，依据?中华人民共和国药品管理法?组织制定和公布实施。?中国药典?一经公布实施，其同品种的上版标准或其原国家标准即同时停止使用。?中国药典?由一部、二部、三部及其增补本组成，内容分别包括凡例、正文和附录。除特别注明版次外，?中国药典?均指现行版?中国药典?。本部为?中国药典?一部。二、国家药品标准由凡例与正文及其引用的附录共同构成。本部药典收载的凡例、附录对药典以外的其他中药国家标准具同等效力。三、凡例是为正确使用?中国药典?进行药品质量检定的根本原那么，是对?中国药典?正文、附录及与质量检定有关的共性问题的统一规定。四、凡例和附录中采用的“除另有规定外这一用语，表示存在与凡例或附录有关规定不一致的情况时，那么在正文中另作规定，并按此规定执行。4五、正文中引用的药品系指本版药典收载的品种，其质量应符合相应的规定。六、正文所设各项规定是针对符合?药品生产质量管理标准?Good Manufacturing Practices，GMP的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合?中国药典?或按照?中国药典?没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。七、?中国药典?的英文名称为Pharmacopoeia of The Peoples Republic of China；英文简称Chinese Pharmacopoeia；英文缩写为Ch.P.。明确了药典的组成、内容、英文名；明确了凡例与附录的地位；明确中国药典的各项规定仅针对符合GMP的产品而言。5增加内容：正文八、品种项下收载的内容统称为正文，正文系根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、制法和运输、贮藏等条件所制定的、用以检测药品质量是否到达用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。九、正文项下根据品种和剂型不同，按顺序可分别列有：1品名；2来源；3处方；4制法；5性状；6鉴别；7检查；8浸出物；9特征图谱或指纹图谱；10含量测定；11炮制；12性味与归经；13功能与主治；14用法与用量；15注意；16规格；17贮藏；18制剂；19附注等。明确收载的标准为按批准的处方、工艺、贮藏条件所制定的技术要求；规定了正文的排序。6增加内容：附录十、附录主要收载制剂通那么、通用检测方法和指导原那么。制剂通那么系按照药物剂型分类，针对剂型特点所规定的根本技术要求；通用检测方法系各正文品种进行相同检查工程的检测时所应采用的统一的设备、程序、方法及限度等；指导原那么系为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性规定。明确附录的收载内容为制剂通那么、通用检测方法、指导原那么。7v修订内容：名称与编排v明确规定了药典中收载的药品名称命名原那么。v1、药品中文名称-法定名称：?中国药品通用名称?v2、英文名称：采用国际非专利药名INNv3、有机药物化学名称：?有机化学命名原那么?，母体选定与IUPAC的命名系统一致v4、药品化学结构式采用WHO推荐的“药品化学结构式书写指南书写v 2021版删去对正文的描述v 8v修订内容：工程与要求：按药品标准内容逐一规定各项下应该明确的内容。v2021版增加：制法项的规定：明确工艺应验证并经批准，生产过程符合GMP。v性状：外观、臭、味、溶解度、物理常数等v鉴别：根据反映该药品某些物理、化学或生物学特性所进行的药物鉴别试验，不完全代表对该药品化学结构确实证v检查：反映药品的平安性与有效性的试验方法和限度、均一性与纯度等制备工艺等内容。v2021版增加：明确生产过程引入的有机溶剂应能有效革除，如标准正文未明确规定，但生产中确有引入，应按附录相关规定执行v供直接分装成注射用无菌粉末的原料药，应按照注射剂项下相应的要求进行检查，并应符合规定。v各类制剂，除另有规定外，均应符合各制剂通那么项下有关规定9v含量测定：测定原料及制剂中有效成分的含量，并应符合规定v类别：按药品的主要作用与主要用途或学科的归属划分，不排除在临床实践的根底上作其他类别药物使用v制剂规格：/支、/片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量或效价或含量%或装量v贮藏：为防止污染和降解而对药品贮存与保管的根本要求v制剂中使用的原料药和辅料，均应符合本版药典的规定；本版药典未收载者，必须制定符合药用要求的标准，并需经国务院药品监督管理部门批准v同一原料药用于不同制剂特别是给药途径不同的制剂时，需根据临床用药要求制定相应的质量控制工程。10v未修订内容 检验方法与限度v 本版药典正文收载的所有品种，均应按规定的方法进行检验，如采用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准。v 本版药典中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重装量差异，系包括上限和下限两个数值本身及中间数值。规定的这些数值不管是百分数还是绝对数字，其最后一位数字都是有效位。v明确药典收载方法为仲裁方法；对正文中提及的限度、数字进行了明确规定。11未修订内容：标准品、对照品 标准品、对照品系指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质。标准品与对照品不包括色谱用的内标物质均由国务院药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供给。对照品除另有规定外，均按枯燥品或无水物进行计算后使用 对照品与标准品的建立或变更批号，应与国际对照品、国际标准品或原批号对照品、标准品进行比照，并经过协作标定和一定的工作程序进行技术审定。标准品、对照品均应附有使用说明书、标明批号、用途、使用方法、贮存条件和装量等。明确了其定义、用途及标定和供给。删除了“使用期限12未修订内容：计量1、试验用的计量仪器均应符合国家技术监督部门的规定2、计量单位1法定计量2滴定液和试液的浓度mol/L3温度4符号“%表示百分比，系指重量的比例；但溶液的百分比，除另有规定外，系指溶液100ml中含有溶质假设干克；乙醇的百分比，系指在20时容量的比例 5缩写“ppm表示百万分比，系指重量或体积的比例 6缩写“ppb表示十亿分比，系指重量或体积的比例 7液体的滴，系指在20时，以1.0ml水为20滴进行换算 8溶液后记示的“110等符号，系指固体溶质1.0g或液体溶质1.0ml加溶剂使成10ml的溶液；未指明用何种溶剂时，均系指水溶液；两种或两种以上液体的混合物，名称间用半字线“隔开，其后括号内所示的“：符号，系指各液体混合时的体积重量比例 9本版药典所用药筛，选用国家标准的R40/3系列10乙醇未指明浓度时，均系指95ml/ml的乙醇 3、计算分子量以及换算因子等使用的原子量均按最新国际原子量表推荐的原子量13未修订内容：精确度 对取样量的准确度和试验精密度作出了明确规定。1试验中供试品与试药等“称重或“量取的量，均以阿拉伯数码表示，其精确度可根据数值的有效数位来确定，如称取“0.1g系指称取重量可为0.060.14g；称取“2g，系指称取重量可为1.52.5g；称取“2.0g，系指称取重量可为1.952.05g；称取“2.00g，系指称取重量可为1.9952.005g。“精密称定系指称取重量应准确至所取重量的千分之一；“称定系指称取重量应准确至所取重量的百分之一；“精密量取系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精确度要求；“量取系指可用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具。取用量为“约假设干时，系指取用量不得超过规定量的10 14未修订内容：精确度2恒重，除另有规定外，系指供试品连续两次枯燥或炽灼后的重量差异在0.3mg以下的重量；枯燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续枯燥1小时后进行；炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30分钟后进行。3试验中规定“按枯燥品或无水物，或无溶剂计算时，除另有规定外，应取未经枯燥或未去水、或未去溶剂的供试品进行试验，并将计算中的取用量按【检查】项下测得的枯燥失重或水分、或溶剂扣除。4试验中的“空白试验，系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果；【含量测定】中的“并将滴定的结果用空白试验校正，系指按供试品所耗滴定液的量ml与空白试验中所耗滴定液量ml之差进行计算。5试验时的温度，未注明者，系指在室温下进行；温度上下对试验结果有显著影响者，除另有规定外，应以252为准。15未修订内容：试药、试液、指示剂1、试验用的试药，除另有规定外，均应根据附录试药项下的规定，选用不同等级并符合国家标准或国务院有关行政主管部门规定的试剂标准。试液、缓冲液、指示剂与指示液、滴定液等，均应符合附录的规定或按照附录的规定制备。2、试验用水，除另有规定外，均系指纯化水。酸碱度检查所用的水，均系指新沸并放冷至室温的水。3、酸碱性试验时，如未指明用何种指示剂，均系指石蕊试纸。16未修订内容：动物试验v动物试验所使用的动物应为健康动物，其管理应按国务院有关行政主管部门公布的规定执行。动物品系、年龄、性别等应符合药品和生物制品检定要求。v随着药品纯度的提高，但凡有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物试验进行药品质量检测的。应尽量采用，以减少动物试验。17未修订内容：说明书、包装、标签1、药品说明书应符合?中华人民共和国药品管理法?及国务院药品监督管理部门对说明书的规定。2、直接接触药品的包装材料和容器应符合国务院药品监督管理部门的有关规定，均应无毒、洁净，与内容药品应不发生化学反响，并不得影响内容药品的质量。3、药品标签应符合?中华人民共和国药品管理法?及国务院监督管理部门对包装标签的规定，不同包装标签其内容应根据上述规定印制，并应尽可能多地包含药品信息。4、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、外用药品和非处方药品的说明书和包装标签，必须印有规定的标识。18?中国药典中国药典?2021年版附录年版附录通用检测方法和指导原那么通用检测方法和指导原那么主要增修订内容主要增修订内容19一、主要报告内容一、主要报告内容v1、附录增修订原那么、附录增修订原那么v2、拟增修订工程、拟增修订工程v3、主要增订工程内容、主要增订工程内容v4、主要修订工程内容、主要修订工程内容v5、评价与展望、评价与展望20二、附录增修订原那么二、附录增修订原那么v1、新增通用检测方法应是目前药品检验检测急需、新增通用检测方法应是目前药品检验检测急需v 的、能解决目前存在突出问题的，并能引导药的、能解决目前存在突出问题的，并能引导药v 品检验检测水平不断增高，能充分反映现阶段品检验检测水平不断增高，能充分反映现阶段v 国内和国际药品质量控制先进技术的成熟可靠国内和国际药品质量控制先进技术的成熟可靠v 的方法。的方法。v急需、前瞻、先进、成熟急需、前瞻、先进、成熟v2、指导原那么的增订，理由和意义要充分，应对药、指导原那么的增订，理由和意义要充分，应对药v 品质量标准和质量控制有实际指导意义。品质量标准和质量控制有实际指导意义。v3、修订内容应紧密围绕药品标准以及药品监督管、修订内容应紧密围绕药品标准以及药品监督管v 理工作，修订必须有充分的理由和科学依据，理工作，修订必须有充分的理由和科学依据，v 不轻易修改。不轻易修改。21三、拟增修订工程三、拟增修订工程v1、一部共、一部共16项，其中新增项，其中新增6项：项：v电泳测定法电泳测定法v渗透压摩尔浓度测定法渗透压摩尔浓度测定法 v等离子体发射光谱法等离子体发射光谱法v大孔树脂有机残留物测定法大孔树脂有机残留物测定法v聚合酶链式反响法聚合酶链式反响法v中药特征图谱指导原那么中药特征图谱指导原那么22三、拟增修订工程三、拟增修订工程v2、二部共、二部共45项，新增项，新增12项：项：v核磁共振波谱法核磁共振波谱法v离子色谱法离子色谱法v电导率测定法电导率测定法v锥入度检查法锥入度检查法v2-乙基己酸测定法乙基己酸测定法 v光学显微镜法光学显微镜法 v拉曼光谱法指导原那么拉曼光谱法指导原那么v溶出度测定指导原那么溶出度测定指导原那么 v药物多晶型研究指导原那么药物多晶型研究指导原那么v蛋白质含量测定法蛋白质含量测定法v合成多肽中醋酸测定法合成多肽中醋酸测定法v氨基酸测定指导原那么氨基酸测定指导原那么23四、主要增订工程内容四、主要增订工程内容v核磁共振波谱法核磁共振波谱法v 1、未知物的结构测定、未知物的结构测定v 2、物的结构确证、物的结构确证v 功能团分析功能团分析v 异构体分析异构体分析v 打假工作肝素钠中的掺伪物在打假工作肝素钠中的掺伪物在2.16ppmv 有特征信号有特征信号v 3、含量分析多组份抗生素、含量分析多组份抗生素24四、主要增订工程内容四、主要增订工程内容v离子色谱法离子色谱法v 1、有机、无机阴阳离子和低分子量亲水性、有机、无机阴阳离子和低分子量亲水性v 有机分子的别离测定有机分子的别离测定v 2、氨基酸不经衍生化直接测定、氨基酸不经衍生化直接测定v 3、某些抗生素的有关物质检查、某些抗生素的有关物质检查v 4、金属的形态与价态分析、金属的形态与价态分析25四、主要增订工程内容四、主要增订工程内容v拉曼光谱法指导原那么拉曼光谱法指导原那么v 1、与红外光谱一样，同为分子的振动光谱、与红外光谱一样，同为分子的振动光谱v IR 与偶极矩变化相关与偶极矩变化相关 v Raman 与极化率变化相关与极化率变化相关 v 2、两者互为补充、两者互为补充v 3、拉曼光谱测定快速、准确，样品制备简单甚至无需制备、拉曼光谱测定快速、准确，样品制备简单甚至无需制备v 4、拉曼光谱通常处于可见与近红外区、拉曼光谱通常处于可见与近红外区v 可以有效地用光导纤维将各光学元件联结可以有效地用光导纤维将各光学元件联结v 样品可以包封在对激光光源透明的玻璃、塑料中或将样品可以包封在对激光光源透明的玻璃、塑料中或将样样v 品溶于水中品溶于水中v 5、一些特殊的拉曼技术，如共振拉曼和外表增强拉曼光谱、一些特殊的拉曼技术，如共振拉曼和外表增强拉曼光谱v 可以使谱带强度增加可以使谱带强度增加103106倍，使痕量物质的结构倍，使痕量物质的结构研研v 究成为可能。究成为可能。26四、主要增订工程内容四、主要增订工程内容v重金属检查与测定法重金属检查与测定法v 1、重金属检查法化学法、重金属检查法化学法v 一法一法 硫代乙酰胺比色法硫代乙酰胺比色法 适用于溶于水、稀酸或乙醇等适用于溶于水、稀酸或乙醇等v 的药物的药物v 甲甲Pb 乙样品乙样品 加设监控管丙加设监控管丙Pb+样品样品v 要求丙甲乙要求丙甲乙 合格合格v 如丙甲如丙甲 采第二法采第二法v 二法二法 炽灼后的硫代乙酰胺比色法炽灼后的硫代乙酰胺比色法 适用于含芳环、芳适用于含芳环、芳杂杂v 环以及难溶于水、稀酸或有机溶剂的药物。配成环以及难溶于水、稀酸或有机溶剂的药物。配成溶溶v 液后同一法操作。液后同一法操作。v 三法三法 硫化钠比色法硫化钠比色法 适用于碱溶性药物，同原附录未适用于碱溶性药物，同原附录未加加v 监控管。监控管。27四、主要增订工程内容四、主要增订工程内容2、原子吸收与光焰光度法、原子吸收与光焰光度法 无实质修改无实质修改3、等离子体质谱、等离子体质谱 修订附录修订附录 完善了原附录完善了原附录 增加了干扰与校正，样品溶液的制备以及增加了干扰与校正，样品溶液的制备以及 测定方法中增加了标准参加法等段落。测定方法中增加了标准参加法等段落。本法是重金属测定中最灵敏的一个方法本法是重金属测定中最灵敏的一个方法10-1210-154、等离子体发射光谱、等离子体发射光谱 新增附录新增附录 本法灵敏本法灵敏10-910-12、准确、线性范围宽、元素覆盖、准确、线性范围宽、元素覆盖 范围宽、可实现多种元素同时测定。范围宽、可实现多种元素同时测定。5、离子色谱、离子色谱 新增附录新增附录 可实施金属的形态与价态分析可实施金属的形态与价态分析6、原子荧光、原子荧光 未收载未收载 与与ICP-MS和和ICP-AES比比 差差 与与AA比相仿比相仿28四、主要增订工程内容四、主要增订工程内容v制药用水制药用水v 1、生产工艺、生产工艺v 纯化水纯化水 饮用水经蒸馏、离子交换、反渗透等方法饮用水经蒸馏、离子交换、反渗透等方法v 注射用水注射用水 纯化水经蒸馏纯化水经蒸馏v 灭菌注射用水灭菌注射用水 注射用水按注射剂生产工艺制备注射用水按注射剂生产工艺制备v 2、修订后质量标准增二项检查、修订后质量标准增二项检查v 电导率检查电导率检查 新增附录用于检查各种阴阳离子的污染程度新增附录用于检查各种阴阳离子的污染程度v 总有机碳检查总有机碳检查 控制有机污染有机小分子、微生物控制有机污染有机小分子、微生物v 上述两项检查的在线检测可对制水系统进行实时流程监控上述两项检查的在线检测可对制水系统进行实时流程监控v总有机碳检查总有机碳检查 通过测定水中的通过测定水中的CO2，间接测量水被有机物污染的程度，间接测量水被有机物污染的程度v1方法与原理方法与原理 氧化氧化 检测检测 v2对对TOC测量的各种原理和方法不作任何褒贬，只强调技术测量的各种原理和方法不作任何褒贬，只强调技术v 要求要求29四、主要增订工程内容四、主要增订工程内容 a、能区分水中的有机碳与无机碳，并能排除无机碳的、能区分水中的有机碳与无机碳，并能排除无机碳的 干扰干扰 b、应满足系统适用性试验要求、应满足系统适用性试验要求 85%rss-rw/rs-rw100115%c、具有足够的灵敏度、具有足够的灵敏度0.05mg/L3TOC测量的意义测量的意义 控制化学污染与微生物污染控制化学污染与微生物污染 A TOC measurement is not a replacement test for endotoxin or microbiological control.While there can be a qualitative relationship between a food souce(TOC)and microbiological activity.there is no direct numerical correlation.30四、主要增订工程内容四、主要增订工程内容电导率检查1、对电导率仪器的一般要求：最小分辨率应到达0.1S/cm，读数精度为 0.1S/cm；定期进行校正2、影响电导率测定的因素：大气中CO2的溶入、pH值、温度等3、判断标准：1纯化水 表1 温度与电导率限度 采用内插法计算2注射用水 表2 温度与电导率限度 a、以小于测定温度的最接近温度所对应的电导率值即为限度值b、调水样不少于100ml调至25，剧烈搅拌，每隔5分钟测定一次，当变化 0.1S/cm时记录读数，2.1S/cm合格c、如b步读数2.1S/cm，那么依法测定水的pH值，由表3查得对应的电导率限度，并与b步实测值比较，如b读数不大于对应的限度值，那么为合格，如b读数大于限度值或pH值超出，那么不合格 表3 pH值和电导率的限度略31四、主要增订工程内容四、主要增订工程内容3灭菌注射用水a、温度25b、装量10ml，限度为25S/cmc、装量10ml，限度为5S/cm4、TOC和电导率检查用水1TOC检查TOC0.1ppm电导率1.0S/cm2电导率检查电导率0.1S/cm3可采用经超纯水装置制备并经检验合格的水，如仍不理想，建议再经全玻璃重蒸32五、主要修订工程内容五、主要修订工程内容v紫外紫外-可见分光光度法可见分光光度法v 1、波长校正、波长校正 增加了高氯酸钬溶液的校正以增加了高氯酸钬溶液的校正以10%v 高氯酸为溶剂，配制含高氯酸为溶剂，配制含4%氧化钬的溶液氧化钬的溶液v max nm：241.13，278.10，287.18，333.44，v 345.47，361.31，416.28，451.30，v 485.29，536.64，640.52nm。v 2、波长允差、波长允差 紫外区紫外区 1nmv 500nm 2nm33五、主要修订工程内容五、主要修订工程内容v红外光谱红外光谱v 1、原料药鉴别、原料药鉴别 遇多晶干扰遇多晶干扰v 1按规定对样品进行预处理重结晶与枯燥按规定对样品进行预处理重结晶与枯燥v 2采用对照品平行操作采用对照品平行操作v 3采用溶液法采用溶液法v 2、制剂鉴别、制剂鉴别v 通常采用溶剂提取法进行前处理通常采用溶剂提取法进行前处理v 辅料无干扰，晶型不变辅料无干扰，晶型不变 直接与标准光谱比对直接与标准光谱比对v 辅料无干扰，晶型有变辅料无干扰，晶型有变 与对照品同法处理后比对与对照品同法处理后比对v 辅料有干扰，晶型不变辅料有干扰，晶型不变 在指纹区选择在指纹区选择35个特征谱个特征谱带带v 波数允差为波数允差为0.5%v 辅料有干扰，晶型有变辅料有干扰，晶型有变 不宜采用红外鉴别不宜采用红外鉴别34五、主要修订工程内容五、主要修订工程内容3、多组份原料药的鉴别、多组份原料药的鉴别 可借鉴制剂鉴别的可借鉴制剂鉴别的 方法方法4、晶型、异构体限度检查或含量测定、晶型、异构体限度检查或含量测定 按各品种项下有关规定操作按各品种项下有关规定操作35五、主要修订工程内容五、主要修订工程内容v高效液相色谱法高效液相色谱法v 1、色谱柱、色谱柱v 1常用色谱柱填料粒径常用色谱柱填料粒径310mv 2微径柱填料粒径微径柱填料粒径 约约2mUPLC或或UFLCv 硬件须匹配硬件须匹配v 色谱条件可适当调整色谱条件可适当调整v 以品种正文规定条件的测定结果为准以品种正文规定条件的测定结果为准v 2、柱温、柱温v 1通常为室温通常为室温v 2以硅胶为载体的普通色谱柱，最高使用温度不得超以硅胶为载体的普通色谱柱，最高使用温度不得超过过v 60，HTLC36五、主要修订工程内容五、主要修订工程内容 3、有些色谱条件可适当调整，但流动相比例的调整有明确规 定。组分比例较低者50%相对于自身的改变量不 超过30%，相当于总量的改变量不超过10%。如 30%的相对改变量超过总量的10%时，那么以后者为准。4、系统适用性试验 1理论板数n n=16 2或n=5.54 2 2别离度R关键指标 R=2 或R=5、拖尾因子 必要时，应规定拖尾因子37五、主要修订工程内容五、主要修订工程内容vpH值测定法值测定法v 1、pH的含义的含义 pH=-log aH+v 2、pH值的测定值的测定 pH=pHs-E-Es/kv k=0.05916+0.000198t-25v 影响影响pH值测定的因素值测定的因素v 表观表观pH值值v 3、弱缓冲液的、弱缓冲液的pH测定测定 除另有规定外，按下法测定除另有规定外，按下法测定v 先用苯二甲酸盐缓冲液先用苯二甲酸盐缓冲液pH4.01校正仪器，校正仪器，1min内内v pH改变改变0.05时读数，再用硼砂缓冲液时读数，再用硼砂缓冲液pH9.18校校v 正仪器，正仪器，1min内内pH改变改变0.05时读数，取二次读数时读数，取二次读数的的v 平均值。平均值。v 4、水的、水的pH值测定值测定 加加KCl适量由制药用水正文自行规适量由制药用水正文自行规定定38五、主要修订工程内容五、主要修订工程内容v电位滴定电位滴定v 1、作图法、作图法v 零阶零阶 EV曲线突跃部的中点或拐点曲线突跃部的中点或拐点所所v 对应的滴定液体积对应的滴定液体积v 一阶导数一阶导数 一级微商一级微商E/V的极值的极值v 所对应的滴定液体积所对应的滴定液体积v 二阶导数二阶导数 二级微商二级微商2E/V2等等于于v 零时所对应的滴定液体积零时所对应的滴定液体积39五、主要修订工程内容五、主要修订工程内容v2、计算法、计算法 二阶导数法较一阶导数法更准确，故最常用二阶导数法较一阶导数法更准确，故最常用 采用线性内插法采用线性内插法 V0=V+V 式中式中 V0：终点时的滴定液体积：终点时的滴定液体积 a：二级微商为零前的二级微商值：二级微商为零前的二级微商值 b：二级微商为零后的二级微商值：二级微商为零后的二级微商值 V：二级微商为：二级微商为a时的滴定液体积时的滴定液体积40V0=V+(a/a+b)V=34.30+1100/(1100+3600)0.10=34.32mlV（ml）E(mv)EVE/V2E/V233.00405100.402533.404153370.203533.604225090.204533.8043175120.206034.00443400120.1012034.10455300150.1015034.204702900440.1044034.305141100550.1055034.40569-3600190.1019034.50588-800110.1011034.60599-40070.107034.7060641五、主要修订工程内容五、主要修订工程内容v不溶性微粒检查法不溶性微粒检查法v 1、应用对象、应用对象 由溶液型静脉注射液扩大至溶液型静脉注射由溶液型静脉注射液扩大至溶液型静脉注射v 液，注射用无菌粉末、注射用浓溶液及注射用无菌原液，注射用无菌粉末、注射用浓溶液及注射用无菌原料料v 药药v 2、统一了操作方法、统一了操作方法v 1取样体积取样体积 大于大于5ml取取5mlv 小于小于5ml根据实际装量取或合并成不少于根据实际装量取或合并成不少于25ml，每，每v 次取次取5mlv 2有效读数不少于有效读数不少于3个，取平均值计算个，取平均值计算v 3、仪器校正、仪器校正v 1标准粒子标准粒子 10m 相对标准偏差不大于相对标准偏差不大于5%v 28m与与10 m或或10 m与与12 m两个通道的差值计两个通道的差值计数数 v 68%v 10 m通道的累计计数通道的累计计数42五、主要修订工程内容五、主要修订工程内容v可见异物检查法可见异物检查法v 1、合并原附录、合并原附录H及及?可见异物检查法补可见异物检查法补充充v 规定规定?v 2、10ml及以下规格，每次手持不超过及以下规格，每次手持不超过2支支v 3、目视检测时间不超过、目视检测时间不超过20秒秒v 4、所检样品必须系随机抽取、所检样品必须系随机抽取43五、主要修订工程内容五、主要修订工程内容v渗透压摩尔浓度测定法渗透压摩尔浓度测定法v 1、供试溶液的浓度、供试溶液的浓度v 1由仪器可测定范围改为不大于由仪器可测定范围改为不大于700mOsv mol/v 2经稀释的供试液，其渗透压摩尔浓度不经稀释的供试液，其渗透压摩尔浓度不能能v 简单地用实测值乘以稀释倍数表示，而简单地用实测值乘以稀释倍数表示，而应应v 将实测值和稀释倍数完整表述将实测值和稀释倍数完整表述v 2、扩大了应用范围，在制剂通那么的注射剂和、扩大了应用范围，在制剂通那么的注射剂和眼用眼用v 制剂项下有明确规定。制剂项下有明确规定。v 3、各类制剂的渗透压摩尔浓度范围暂不作统一、各类制剂的渗透压摩尔浓度范围暂不作统一规规v 定，原那么要求与血液等渗或接近等渗定，原那么要求与血液等渗或接近等渗285v 310mOs mol/44五、主要修订工程内容五、主要修订工程内容v酸败度检查法酸败度检查法v 羰基值的原计算公式有误羰基值的原计算公式有误v 羰基值羰基值=v v1、854为各种醛的毫摩尔吸收系数的平均值为各种醛的毫摩尔吸收系数的平均值v2、V1 供试品稀释总体积供试品稀释总体积v V2 测定用供试品稀释液体积测定用供试品稀释液体积v 25mlv 5mlv 25mlv 3、修改为、修改为v 羰基值羰基值=vA为吸光度，为吸光度，W为油脂重量为油脂重量g，854为各种羰基化合物的为各种羰基化合物的2，4-二硝基二硝基苯肼衍生物的摩尔吸收系数平均值苯肼衍生物的摩尔吸收系数平均值S45六、评价与展望六、评价与展望v1、新版药典就采用的技术手段而言，已完全实现与国际接、新版药典就采用的技术手段而言，已完全实现与国际接v 轨；各附录的技术要求也已到达或接近国际水平轨；各附录的技术要求也已到达或接近国际水平 v2、农药残留量测定法与重金属检查法的增、修订使中药安、农药残留量测定法与重金属检查法的增、修订使中药安v 全性检查的技术水准得以大大提升，不仅实现了方法全性检查的技术水准得以大大提升，不仅实现了方法学学v 与国际接轨，而且所涉及的农药品种和重金属种类也与国际接轨，而且所涉及的农药品种和重金属种类也涵涵v 盖了国际上主要控制的品种盖了国际上主要控制的品种v3、总有机碳和电导率检查法的增修订以及在制药用水质量、总有机碳和电导率检查法的增修订以及在制药用水质量v 标准中的实施，使制药用水的化学污染与微生物污染标准中的实施，使制药用水的化学污染与微生物污染得得v 以有效控制以有效控制v4、PCR扩增技术在中药鉴别中的应用扩增技术在中药鉴别中的应用46六、评价与展望六、评价与展望v5、离子色谱在重金属的形态与价态分析以及、离子色谱在重金属的形态与价态分析以及v 氨基酸分析中的应用氨基酸分析中的应用v6、溶出度的计量法判定、溶出度的计量法判定v7、重量装量差异的计量法判定、重量装量差异的计量法判定v8、渗透压摩尔浓度用于中药注射剂的检查、渗透压摩尔浓度用于中药注射剂的检查v9、新技术新方法在品种各论中的推广应用、新技术新方法在品种各论中的推广应用47附一附一v农药残留量测定法农药残留量测定法v 1、方法学、方法学 由单一由单一GC法扩大为法扩大为GC、HPCL、GC/MS和和v LC/MSv 2、农药品种、农药品种 由由24种其中有机氯种其中有机氯9、拟除虫菊酯、拟除虫菊酯3和有和有机机v 磷磷12扩充为色谱法扩充为色谱法124种其中有机氯和拟除虫菊种其中有机氯和拟除虫菊57、v 有机磷有机磷54和氨基甲酸酯和氨基甲酸酯13，按色，按色-质联用法统计那质联用法统计那么为么为v 128种。种。v 3、测定方法分两个层次：、测定方法分两个层次：v 一为色谱法一为色谱法GC、HPLCv 方法包括样品前处理提取、净化、色谱测定、方法包括样品前处理提取、净化、色谱测定、v 色谱验证和质谱确证色谱验证和质谱确证v 二为色二为色-质联机法质联机法GC/MS、LC/MSv 方法包括样品前处理提取、净化、色方法包括样品前处理提取、净化、色-质联机质联机测定测定48附二附二v溶出度与释放度测定法溶出度与释放度测定法 1、合并溶出度与释放度测定法两个附录、合并溶出度与释放度测定法两个附录 2、新增流池法、新增流池法 3、溶出介质体积删去、溶出介质体积删去900ml的规定，通常为的规定，通常为 5001000ml，由正文自行规定，由正文自行规定 4、先投样再启动仪器、先投样再启动仪器 5、取液时间与规定时间的差异小于、取液时间与规定时间的差异小于2%49附二附二6、只有当各论中有明确规定者，才可使用沉、只有当各论中有明确规定者，才可使用沉 降篮或相应装置降篮或相应装置 7、结果判定采用国际通行的三阶段法、结果判定采用国际通行的三阶段法 以普通制剂为例以普通制剂为例 16片片 每片每片d1Q+5%26片片 D12Q，d1Q-15%312片片 D24Q，低于，低于Q-15%不过不过 2片，片，d1Q-25%50附三附三v含量均匀度检查法含量均匀度检查法v 1、扩大适用范围、扩大适用范围v 1剂型剂型 片剂、硬胶囊、注射用无菌粉末以及内容物为非均一溶液片剂、硬胶囊、注射用无菌粉末以及内容物为非均一溶液的的v 软胶囊、单剂包装的口服混悬剂、透皮贴剂、吸入剂和栓软胶囊、单剂包装的口服混悬剂、透皮贴剂、吸入剂和栓剂。剂。v 2规格规格 每个标示量不大于每个标示量不大于25mg或主药含量小于每片重量或主药含量小于每片重量25%原原v 10mg，5%v 2、修改统计参数以普通制剂为例、修改统计参数以普通制剂为例v 10个个 合格合格 A+2.10S15.0，不合格，不合格A+1.15S15.0v 复试条件复试条件 A+2.10S15.0及及A+1.15S15.0v 30个个 合格合格 A+1.70S15.0，不合格，不合格A+1.70S15.0v 式中式中A=100-X，S=标准差标准差v 3、批允许废品率：、批允许废品率：v 85年版年版 计数法计数法 22%v 90-05年版年版 计量法计量法 9.5%v 新版新版 计量法计量法 5.5%51?中国药典?2021年版药用辅料的解析52v?中国药典?2021年版首次把对药用辅料的通用要求放到附录中。v?中国药典?2021年版新增药用辅料品种几乎翻了一番。v?中国药典?2021年版对药用辅料标准总体要求大幅度提高。53v一、中国药典2021年版药用辅料内容介绍v二、药用辅料增修订总体思路和过程v三、药典药用辅料内容解析v四、药典药用辅料未完成尚需继续的工作v五、展望54v1、内容汇总v2、新增内容v3、修订内容55内容汇总1、凡例要求二十二、制剂中使用的原料药和辅料，均应符合本版药典的规定；本版药典未收载者，必须制定符合药用要求的标准，并需经国务院药品监督管理部门批准。2、附录收载药用辅料章节对药用辅料进行定义、分类，对药用辅料生产、贮存、应用等作原那么性要求。3、正文收载药用辅料品种共收载药用辅料品种132个。涵盖了31种类别。56新增内容v1、新增附录v附录 药用辅料v2、新增药用辅料品种v新增62个药用辅料品种57修订内容v修订品种v共修订品种52个v尚有18个品种未作修订58内容汇总内容汇总新增新增修订修订删除删除移到正文第一部移到正文第一部分分附录：药用辅料新增品种：132个625211?中国药典?2005年版收载药用辅料72个59v1、本版药典药用辅料增修订特点v2、附录中增加药用辅料单章的思路v3、大幅度增加药用辅料收载数量的思路v4、增修订过程60增修订特点v1 1、收载数量大幅增加、收载数量大幅增加v本版药典大幅度增加收载了药用辅料数本版药典大幅度增加收载了药用辅料数量，量，20052005年版药典收载辅料年版药典收载辅料7272个，本版药个，本版药典共收载药用辅料总数为典共收载药用辅料总数为132132个，其中新个，其中新增增6262个，另有个，另有2 2个品种个品种1 1个本版药典不再收个本版药典不再收载，另载，另1 1个转收入药典正文第一局部品种个转收入药典正文第一局部品种中。中。61增修订特点2、标准体例更为标准1在品种正文中增加CAS号工程。95个品种有CAS号新增48个，修订47个2对“类别工程进行标准。类别项下均在药用辅料后给出12种主要的用途。如：卡波姆，类别药用辅料，软膏基质和释放阻滞剂等。3尽可能收载“来源与制法内容。如：白凡士林，本品系从石油中得到的经脱色处理的多种烃的半固体混合物62增修订特点v3 3、标准水平明显提高、标准水平明显提高v1 1检测技术和分析方法不断提高。检测技术和分析方法不断提高。v高效液相色谱法应用比例大幅度增高效液相色谱法应用比例大幅度增加加v2 2注重同系列品种的协调与统一。注重同系列品种的协调与统一。v如：氧化铁系列、聚山梨酯系列、如：氧化铁系列、聚山梨酯系列、司盘系列、聚乙二醇系列、磷酸盐系司盘系列、聚乙二醇系列、磷酸盐系列等列等v3 3质量控制工程大幅增加。质量控制工程大幅增加。v如：硬脂酸增加气相色谱法测定含如：硬脂酸增加气相色谱法测定含量；倍他环糊精增加红外光谱鉴别、量；倍他环糊精增加红外光谱鉴别、光吸收杂质、环己烷、微生物限度；光吸收杂质、环己烷、微生物限度；甜菊素增加比旋度、杂质吸光度、砷甜菊素增加比旋度、杂质吸光度、砷盐盐63增修订特点v4、注重加强平安控制v如：对明胶空心胶囊质量标准重新进行了修订和完善，重点对平安性工程进行控制，规定铬的含量不得过2ppm。同时增加了亚硫酸盐、环氧乙烷、对羟基苯甲酸酯类、氯乙醇等杂质检查工程。2000年版的空心胶囊质量标准，由于缺乏针对性工程，难以控制非法厂商用劣质原料投料生产v2005版收载的药用辅料三氯甲烷为毒性有机溶剂，大量研究数据说明其肝毒性非常强，本版药典从平安性角度考虑，未予继续收载。v聚山梨酯80增加对毒性原料和中间体环氧乙烷与二氧六环的控制。增加砷盐检查。64增修订特点v5、总体要求药用辅料v本版药典为适应药品监督管理的需要，附录首次收载药用辅料单章，新增了对药用辅料的总体要求，对药用辅料进行定义、分类，对药用辅料生产、贮存、应用等作原那么性要求。65附录中增加药用辅料单章的思路v目前国内用于药品生产的药用辅料特点：v1、缺乏统一的药用辅料标准。v2、具有药用辅料质量标准的品种较少。v3、辅料的分类比较笼统，不利于管理和使用；v2005版共分为15类v4、辅料的质量标准尚有许多需要完善之处。v5、辅料的适用范围给药途径不明确。v有必要在附录中增加单章，制定药用辅料的通用要求，对药用辅料正确定义、分类，对质量控制工程做出根本要求。66大幅度增加药用辅料收载数量的思路v药用辅料的质量影响和制约了我国制剂的水平。v据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约500多种，在2005版中国药典中仅收载了72种。v美国大约有1500种辅料在使用，大约50%已经收载于USP/NF中v欧洲有药用辅料约3000种在使用，在各种药典中收载也已经到达50%。v加大我国药典中药用辅料的收载具有重要意义。67大幅度增加药用辅料收载数量的思路v新增品种的遴选原那么为：v1、国内已生产的常用辅料品种；v2、国内制药企业广泛应用的进口辅料品种；v3、已有食品或化工行业标准、国内制药企业广泛应用且标准较为成熟的辅料品种，可参照USP、JP、EP、BP适当增加；v4、开发新剂型所需要的的重要辅料品种且国外药典USP、JP、EP、BP已收载品种。68增修订过程v增修订流程：v工程落实v标准起草v实验复核v专业审核 v网上公示v统稿审定69附录制订过程沿用的原那么1、参考国外药典与IPEC的情况。2、掌握近年来相关部门召开有关辅料质量控制及管理工作会议精神。3、遵循法规对药用辅料的要求。4、综合分析近年来收集的药检部门、辅料生产部门及应用部门的意见，并大量查阅参考文献5、充分利用已有的药用辅料标准工作根底。70质量标准增修订工作沿用的原那么在制定药用辅料标准时既要考虑药用辅料自身的平安性，也要考虑其影响制剂生产、质量、平安性和有效性的性质。试验内容主要包括两局部：1、与生产工艺及平安性有关的常规试验，如性状、鉴别、检查、含量测定等工程；2、影响制剂性能的功能性试验，如粘度等。71v1、对“附录 药用辅料的解析v2、新增品种质量标准的内容概况v3、局部品种增修订内容72对“附录 药用辅料的解析v关于定义：v药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在平安性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。73对“附录 药用辅料的解析v关于分类：v药用辅料可从来源、作用和用途、给药途径等进行分类。v来源:可分为天然物、半合成物和全合成物。v作用和用途:可分为溶媒、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、pH 调节剂、增塑剂、外表活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂等。v给药途径:可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等。v同一药用辅料可用于不同给药途径的药物制剂,且有不同的作用和用途。74对“附录 药用辅料的解析v关于原那么性要求：v对药用辅料生产、贮存、应用等作原那么性要求。v v生产药品所用的药用辅料必须符合药用要求；注射剂用药用辅料应符合注射用质量要求。75对“附录 药用辅料的解析 平安性要求：经平安性评估对人体无毒害作用；稳定性要求：化学性质稳定，不易受温度、pH值、保存时间等的影响；“惰性要求：与主药及辅料之间无配伍禁忌，不影响制剂的检验，或可按允许的方法除去对制剂检验的影响。76对“附录 药用辅料的解析v质量要求：药用辅料的质量标准应建立在经主管部门确认的生产条件、生产工艺以及原材料的来源等根底上，上述影响因素任何之一发生变化，均应重新确认药用辅料质量标准的适用性；药用辅料可用于多种给药途径，同一药用辅料用于给药途径不同的制剂时，其用量和质量要求亦不相同。77对“附录 药用辅料的解析 标准制定要求：制定药用辅料质量标准时既要考虑药用辅料自身的平安性，也要考虑影响制剂生产、质量、平安性和有效性的性质。根据不同的生产工艺及用途，药用辅料的残留溶剂、微生物限度或无菌应符合要求；注射用药用辅料的热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求。药用辅料的包装上应注明为“药用辅料，且药用辅料的适用范围给药途径、包装规格及贮藏要求应在包装上予以明确。78对“附录 药用辅料的解析v包装要求：药用辅料的包装上应注明为“药用辅料，且药用辅料的适用范围给药途径、包装规格及贮藏要求应在包装上予以明确7962个新增品种质量控制工程设置情况项目名称目名称项目数目数CAS号48来源制法36鉴别项136检查项457其中杂质控制检查项348含量测定项39采用GC或HPLC进行控制质量的品种数30采用对照品控制质量的品种数358052个修订品种工程修订情况修修订项目目修修订情况情况增订CAS号47修订来源制法或性状39新增或修订鉴别项36新增或修订检查项137新增或修订含量测定项20新增对照品控制质量的品种数1581v1、收载辅料品种量未到达目标v2、尚需收载类别更广的辅料品种v3、附录中分类类别未能满足品种中所有类别v4、尚有个别品种未作修订821、附录中药用辅料GMP指南的增订,这样有助于药用辅料生产企业对药用辅料的生产建立其质量体系。2、附录中药用辅料流通质量管理标准GDP指南的增订,这样可以防止劣质辅料进入药品中。3、药用辅料的质量标准中药品成效相关性指标FRCs的设立8384