药理学总论专题知识讲座培训课件

绪绪 言言药药物物：用用于于防防治治和和诊诊断断疾疾病病的的各各种种物物质质。能能通通过过影影响响机机体体的的某某种种生生理理和和/生生化化过过程程各各种种化学物质。化学物质。药药理理学学：是是研研究究药药物物与与机机体体（包包括括病病原原体体）相互作用的规律及原理的一门科学。相互作用的规律及原理的一门科学。研研究究内内容容主主要要包包括括：药药物物效效应应动动力力学学（简简称称药药效效学学Pharmacodynamics）和和药药物物代代谢谢动力学（简称药动学动力学（简称药动学Pharmacokinetics）。）。7/20/20241药理学总论专题知识讲座绪绪 言言分支分支药药效效学学：研研究究药药物物对对机机体体的的作作用用及及作作用用机制的科学。机制的科学。药药动动学学：指指研研究究机机体体对对药药物物的的作作用用，包包括括药药物物在在体体内内的的吸吸收收、分分布布、生生物物转转化化和和排排泄泄过过程程以以及及药药物物效效应应与与血血药药浓浓度度随随时时间间消消长长规规律律的科学。的科学。7/20/20242药理学总论专题知识讲座阐阐明明药药物物的的药药效效学学及及药药动动学学，为为药药物物的的合合理理和和正正确确使使用用，提提高高药药物物防防治治疾疾病的效果提供理论基础。病的效果提供理论基础。研研究究、开开发发和和评评估估新新药药，挖挖掘掘老老药药的的新用途。新用途。协协同同其其它它学学科科阐阐明明生生命命科科学学的的本本质质及及其规律。其规律。绪绪 言言学科任务学科任务7/20/20243药理学总论专题知识讲座绪言绪言学习药理学的目的学习药理学的目的掌握药物作用和作用机制掌握药物作用和作用机制理理解解药药理理作作用用与与临临床床疗疗效效和和不不良良反反应的关系。应的关系。7/20/20244药理学总论专题知识讲座绪言绪言药理学发展与新药开发药理学发展与新药开发德国德国R.Buchhein为世界上第一位药为世界上第一位药理学教授，他建立了第一个药理实验理学教授，他建立了第一个药理实验室，写出第一本药理教科书。室，写出第一本药理教科书。新药研究过程大致可分三分临床前研新药研究过程大致可分三分临床前研究、临床研究和售后调研。究、临床研究和售后调研。7/20/20245药理学总论专题知识讲座绪绪 言言常用参考的书籍常用参考的书籍杨杨藻藻宸宸主主编编：临临床床用用药药的的药药理理学学基基础础，科科学学技技术术文文献出版社，献出版社，19961996林林志志彬彬和和金金有有豫豫主主编编：医医用用药药理理学学基基础础，第第三三版版，世界图书出版公司，世界图书出版公司，19941994陈陈修修、陈陈维维洲洲、曾曾贵贵云云主主编编：心心血血管管药药理理学学，第第二二版，版，19961996Goodman Goodman and and Gilman:Gilman:The The pharmacological pharmacological Basis Basis of Therapeutics,9th ed.(1995)of Therapeutics,9th ed.(1995)Basic&Clinic Pharmacology,8Basic&Clinic Pharmacology,8thth ed.(2001)ed.(2001)7/20/20246药理学总论专题知识讲座药效学药效学药物基本作用药物基本作用药药物物作作用用：指指药药物物与与机机体体细细胞胞间间的的初初始始作作用。用。药药理理效效应应：指指药药物物作作用用所所致致的的机机体体细细胞胞和和器器官官功功能能的的改改变变。使使原原有有功功能能水水平平提提高高称称为为兴兴奋奋或或亢亢进进，使使原原有有功功能能水水平平降降低低称称为为抑抑制制或或麻痹或衰竭。麻痹或衰竭。7/20/20247药理学总论专题知识讲座药药物物作作用用的的选选择择性性：指指药药物物在在一一定定剂剂量量范范围围内内只只作作用用于于某某些些组组织织和和器器官官，对其他组织和器官没有作用。对其他组织和器官没有作用。药药物物作作用用的的两两重重性性：指指在在临临床床应应用用药药物物时时，既既可可以以产产生生符符合合用用药药目目的的的的作作用用（治治疗疗作作用用），也也出出现现一一些些不不符符合合用用药药目目的的的的甚甚至至给给病病人人带带来来痛痛苦苦的的反反应（应（不良反应不良反应）。）。药效学药效学药物基本作用药物基本作用7/20/20248药理学总论专题知识讲座治疗作用：治疗作用：包括对因治疗和对症治疗。包括对因治疗和对症治疗。不良反应包括：不良反应包括：A、副副作作用用：指指在在治治疗疗量量时时出出现现的的与与治治疗疗目目的的无无关的作用。关的作用。B、毒毒性性作作用用：指指药药物物引引起起机机体体生生理理生生化化机机能能和和结结构构的的病病理理性性改改变变。往往往往由由于于剂剂量量过过大大所所致致。包包括括急急性性毒毒性性（立立即即发发生生）和和长长期期毒毒性性（蓄蓄积积作用，也包括致癌、致畸和致突变）。作用，也包括致癌、致畸和致突变）。药效学药效学药物基本作用药物基本作用7/20/20249药理学总论专题知识讲座药效学药效学药物基本作用药物基本作用C、后遗效应、后遗效应：指停药后血药浓度降至阈浓度：指停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应。以下时残存的生物效应。D、停药反应、停药反应：突然停药后原有疾病的加剧。：突然停药后原有疾病的加剧。E、变态反应、变态反应：指与药理作用无关，难于预料：指与药理作用无关，难于预料的不良反应。的不良反应。F、特异质反应、特异质反应：指由于遗传缺陷导致对某些：指由于遗传缺陷导致对某些药物反应特别敏感，反应严重度与剂量成正比。药物反应特别敏感，反应严重度与剂量成正比。7/20/202410药理学总论专题知识讲座药效学药效学量效关系量效关系量量效效曲曲线线：反反映映药药物物效效应应在在一一定定范范围围内内随随药药物物剂量的增加而增强的曲线。剂量的增加而增强的曲线。量反应量反应：可用数量分级表示的效应。可用数量分级表示的效应。质反应质反应：只能以阳性和阴性来表示的只能以阳性和阴性来表示的 效应。效应。从从量量效效曲曲线线可可看看出出：最最小小有有效效浓浓度度（阈阈浓浓度度）、半半数数有有效效量量（EC50、ED50）、半半数数中中毒毒浓浓度度(TC50、TD50)7/20/202411药理学总论专题知识讲座 药效学药效学量效关系量效关系最最大大效效能能：药药物物所所能能产产生生的的最最大大效效应应，反映药物的内在活性。反映药物的内在活性。效效应应强强度度：药药物物达达到到一一定定效效应应时时所所需需的的剂量，反映药物与受体的亲和力。剂量，反映药物与受体的亲和力。反映药物安全性参数：反映药物安全性参数：治治 疗疗 指指 数数（TI）=TD50/ED50或或 TC50/EC50(LD50/ED50）安全范围安全范围ED95TD5之间的距离之间的距离7/20/202412药理学总论专题知识讲座药效学药效学药物作用机制药物作用机制药药物物作作用用的的性性质质取取决决于于药药物物的的化化学学结构结构构效关系。构效关系。理化条件的改变理化条件的改变抗酸药、甘露醇等抗酸药、甘露醇等参参与与或或干干扰扰细细胞胞代代谢谢补补充充疗疗法法或或抗抗代代谢药谢药影响生理物质转运影响生理物质转运利尿药利尿药对酶的影响对酶的影响新斯的明、噢美拉唑新斯的明、噢美拉唑7/20/202413药理学总论专题知识讲座药效学药效学药物作用机制药物作用机制作用于细胞膜的离子通道作用于细胞膜的离子通道钙通道拮抗钙通道拮抗剂剂影响核酸代谢影响核酸代谢抗癌药物、抗生素（喹抗癌药物、抗生素（喹诺酮类）诺酮类）影影响响免免疫疫机机制制免免疫疫抑抑制制剂剂和和免免疫疫增增强强剂剂非特异性作用非特异性作用消毒防腐剂消毒防腐剂作用于受体作用于受体（详见下节）（详见下节）7/20/202414药理学总论专题知识讲座药效学药效学药物与受体药物与受体受受体体概概念念存存在在于于细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞内内能能与与特特定定物物质质结结合合并并传传递递信信息息引引起起生生物物效效应应的的细细胞成分（蛋白组分）。胞成分（蛋白组分）。受受体体类类型型：、细细胞胞膜膜受受体体：、含含离离子子通通道道的的受受体体（N2N2）、G-G-蛋蛋白白偶偶联联受受体体（、和和M M）、具具有有酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性性的的受受体体（生生长长激激素素受受体体）；、细细胞胞内内受受体体：甾甾体体类激素受体类激素受体第第二二信信使使：1 1、cAMP/cGMPcAMP/cGMP；2 2、肌肌醇醇磷磷脂脂（IPIP3 3 3 3和和DAGDAG）；）；3 3、钙离子、钙离子7/20/202415药理学总论专题知识讲座药效学药效学药物与受体药物与受体受体动力学受体动力学1 1药物与受体结合药物与受体结合亲亲和和力力药药物物与与受受体体结结合合的的能能力力。用用药药物物受受体体复复合合物物的的解解离离常常数数 （KDKD）的的倒倒数数或或用用pD2(pD2=-pD2(pD2=-logKD)logKD)来来表表示示。KDKD为为引引起起50%50%最最大大效效应应时时（50%50%受受体体被被占占领领）的的摩摩尔尔浓浓度度。KDKD或或pD2pD2表表示示亲亲和和力力，KDKD或或pD2pD2表示亲和力表示亲和力。内内在在活活性性药药物物与与受受体体结结合合后后产产生生效效应应的的能力。能力。受受体体储储备备药药物物产产生生最最大大效效应应时时仍仍未未被被结结合的受体。合的受体。7/20/202416药理学总论专题知识讲座药效学药效学药物与受体药物与受体受体动力学受体动力学2 2药物分类药物分类激动药激动药拮抗药拮抗药部分拮抗药部分拮抗药亲和力亲和力+内在活性内在活性+-+7/20/202417药理学总论专题知识讲座受体动力学受体动力学3三种不同的拮抗药三种不同的拮抗药竞竞竞竞争争争争性性性性拮拮拮拮抗抗抗抗药药药药可可可可逆逆逆逆性性性性与与与与激激激激动动动动药药药药竞竞竞竞争争争争和和和和相相相相同同同同的的的的受受受受体结合，其特点是量效曲线右移和最大效应不变。体结合，其特点是量效曲线右移和最大效应不变。体结合，其特点是量效曲线右移和最大效应不变。体结合，其特点是量效曲线右移和最大效应不变。拮拮拮拮抗抗抗抗参参参参数数数数pA2pA2pA2pA2：拮拮拮拮抗抗抗抗药药药药使使使使加加加加倍倍倍倍浓浓浓浓度度度度的的的的激激激激动动动动药药药药只只只只能能能能引引引引起起起起原原原原有有有有浓浓浓浓度度度度激激激激动动动动药药药药的的的的反反反反应应应应水水水水平平平平时时时时的的的的摩摩摩摩尔尔尔尔浓浓浓浓度度度度的的的的负对数。负对数。负对数。负对数。非非非非竞竞竞竞争争争争性性性性拮拮拮拮抗抗抗抗药药药药与与与与受受受受体体体体结结结结合合合合非非非非常常常常牢牢牢牢固固固固或或或或与与与与受受受受体体体体结结结结合合合合后后后后能能能能改改改改变变变变效效效效应应应应器器器器官官官官的的的的反反反反应应应应性性性性，使使使使激激激激动动动动药药药药量量量量效效效效曲曲曲曲线右移和最大效应降低。线右移和最大效应降低。线右移和最大效应降低。线右移和最大效应降低。部部部部分分分分拮拮拮拮抗抗抗抗药药药药在在在在激激激激动动动动药药药药浓浓浓浓度度度度较较较较低低低低时时时时与与与与激激激激动动动动药药药药产产产产生生生生协同作用协同作用协同作用协同作用;在激动药浓度较高时则产生拮抗作用在激动药浓度较高时则产生拮抗作用在激动药浓度较高时则产生拮抗作用在激动药浓度较高时则产生拮抗作用药效学药效学药物与受体药物与受体7/20/202418药理学总论专题知识讲座药代学药代学药物体内过程药物体内过程:吸收吸收吸收吸收指药物从用药部位进入血液循环的过程。指药物从用药部位进入血液循环的过程。生物膜的结构生物膜的结构药物的转运方式药物的转运方式被动转运被动转运指药物从浓度高的一侧向浓指药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧转运的过程。度低的一侧转运的过程。简单扩散简单扩散是被动转是被动转运的主要方式。影响药物简单扩散的主要因运的主要方式。影响药物简单扩散的主要因素有：药物分子量的大小、脂溶性高低和极素有：药物分子量的大小、脂溶性高低和极性大小。性大小。主动转运主动转运指药物从浓度低的一侧向浓指药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运的过程。度高的一侧转运的过程。7/20/202419药理学总论专题知识讲座药代学药代学药物体内过程药物体内过程:吸收吸收胃肠道给药胃肠道给药：口服、舌下给药、直肠给药；口服、舌下给药、直肠给药；首过消除首过消除指药物经过肠粘膜及肝脏时指药物经过肠粘膜及肝脏时被部分灭活，使进入体循环的药量减少的被部分灭活，使进入体循环的药量减少的现象。舌下给药和直肠给药无首过消除。现象。舌下给药和直肠给药无首过消除。注射给药注射给药：iv、im、sc、ia呼吸给药呼吸给药：经皮给药经皮给药：椎管内给药椎管内给药：7/20/202420药理学总论专题知识讲座药代学药代学药物体内过程药物体内过程:分布分布分布分布指药物从血液进入组织的过程。指药物从血液进入组织的过程。影响药物在体内分布的因素影响药物在体内分布的因素：药物化学结构药物化学结构和理化性质；和理化性质；药物与血浆蛋白结合：非特异药物与血浆蛋白结合：非特异性可逆结合，结合型药物暂时失活（不能达到性可逆结合，结合型药物暂时失活（不能达到作用部位），结合型药物不能进行转运、代谢作用部位），结合型药物不能进行转运、代谢和排泄，结合存在饱和和竞争性抑制现象；和排泄，结合存在饱和和竞争性抑制现象；局部器官血流量：再分布局部器官血流量：再分布药物从一种组织药物从一种组织向另一种组织转移的过程；向另一种组织转移的过程；药物与组织的亲药物与组织的亲和力；和力；细胞屏障：血脑屏障和胎盘屏障细胞屏障：血脑屏障和胎盘屏障。7/20/202421药理学总论专题知识讲座药代学药代学药物体内过程药物体内过程:生物转化生物转化生物转化生物转化指药物在体内发生化学结构的改变。指药物在体内发生化学结构的改变。生物转化与排泄统称为消除生物转化与排泄统称为消除。生物转化主要在肝脏进行生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体混合功能氧生物转化的酶主要是肝脏微粒体混合功能氧化酶系统（又称肝药酶）。化酶系统（又称肝药酶）。主要氧化酶主要氧化酶为细胞色素为细胞色素P450。其。其特点特点是专是专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响。药物影响。7/20/202422药理学总论专题知识讲座药代学药代学药物体内过程药物体内过程:生物转化生物转化药物在体内转化的两个药物在体内转化的两个步骤步骤：药物经生物转化后，其药物经生物转化后，其结局结局如下：如下：灭活，灭活，形成活性代谢物，形成活性代谢物，产产生毒性代谢物。生毒性代谢物。药物药物I相反应相反应代谢物代谢物II相反应相反应结合物结合物(氧化、水解、还原等氧化、水解、还原等)(结合结合)7/20/202423药理学总论专题知识讲座药代学药代学药物体内过程药物体内过程:排泄排泄排泄排泄是指药物及其代谢物被排出体外的过是指药物及其代谢物被排出体外的过程。程。1、肾排泄、肾排泄：是大多数药物的主要排泄途径。：是大多数药物的主要排泄途径。尿液尿液pH值对药物排泄的影响值对药物排泄的影响：弱酸性药：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。多，排泄慢。弱碱性药物则相反。意义意义：改变尿液：改变尿液pH值可以改变药物的排值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。效。7/20/202424药理学总论专题知识讲座药代学药代学药物体内过程药物体内过程:排泄排泄、胆汁排泄、胆汁排泄肝肠循环肝肠循环：指自胆汁排进十：指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。经水解后被再吸收的过程。、其它排泄途经、其它排泄途经：肺、肠道和汗腺：肺、肠道和汗腺等。等。7/20/202425药理学总论专题知识讲座药代学药代学体内药量变化时间过程体内药量变化时间过程时量关系、时量曲线（各段含义）、峰值时量关系、时量曲线（各段含义）、峰值浓度、达峰时间。浓度、达峰时间。消除（血浆）半衰期消除（血浆）半衰期1/2：指血药浓度指血药浓度下降一半所需的时间。下降一半所需的时间。生物利用度生物利用度：指药物被吸收入体循环的相：指药物被吸收入体循环的相对量和速度，用（对量和速度，用（；：进入体循环的药量，：服；：进入体循环的药量，：服药剂量药剂量）表示；影响因素：）表示；影响因素：药物制剂药物制剂首过消除。首过消除。7/20/202426药理学总论专题知识讲座药代学药代学药物消除动力学药物消除动力学药物消除方式：药物消除方式：零级动力学消除和一零级动力学消除和一级动力学消除级动力学消除零级动力学消除零级动力学消除（恒量速消除）：（恒量速消除）：指当体内药物过多时，机体以最大能指当体内药物过多时，机体以最大能力消除药物（恒量速消除），血力消除药物（恒量速消除），血中药物消除速度与血药浓度无关。其中药物消除速度与血药浓度无关。其特点是特点是恒量消除恒量消除t1/2不恒定不恒定易易蓄积中毒。蓄积中毒。7/20/202427药理学总论专题知识讲座药代学药代学一级消除动力学一级消除动力学一级动力学消除一级动力学消除（恒比消除）：指血浆药物（恒比消除）：指血浆药物消除速度与血药浓度成正比。消除速度与血药浓度成正比。t1/2恒定恒定，一次给药后经过个，一次给药后经过个t1/2体内药物体内药物基本消除。基本消除。恒量给药恒量给药，经过个，经过个t1/2血药浓度可达稳态浓血药浓度可达稳态浓度（度（ss）。）。增加给药剂量可相应增加血药浓度，但不能增加给药剂量可相应增加血药浓度，但不能缩短到达缩短到达ss所需的时间，也不能按比例延所需的时间，也不能按比例延长药物的消除时间。长药物的消除时间。7/20/202428药理学总论专题知识讲座等量等间隔多次给药，若每天给药总量不等量等间隔多次给药，若每天给药总量不变，增加给药次数可使血药浓度峰值和谷变，增加给药次数可使血药浓度峰值和谷值的波动减小，反之也然。值的波动减小，反之也然。等量等间隔多次给药后所达到的等量等间隔多次给药后所达到的Css与给与给药剂量成正比。药剂量成正比。恒速静脉滴注给药，血药浓度不产生波动。恒速静脉滴注给药，血药浓度不产生波动。按一个按一个t1/2间隔给药，首剂加倍可使血药浓间隔给药，首剂加倍可使血药浓度立刻达到度立刻达到Css。药代学药代学一级消除动力学一级消除动力学7/20/202429药理学总论专题知识讲座负负荷荷剂剂量量（1 1）：为为立立即即达达到到有有效效血血药药浓浓度度，开始给药时采用的剂量。开始给药时采用的剂量。维维持持剂剂量量（SSSS）：指指使使血血药药浓浓度度维维持持稳稳态态浓度所需的给药剂量。浓度所需的给药剂量。血血浆浆清清除除率率（ClCl）：单单位位时时间间内内多多少少容容积积血血浆中的药物被消除干净。浆中的药物被消除干净。消消除除速速率率（RERE）：单单位位时时间间内内被被机机体体消消除除的的药量。药量。药代学药代学一级消除动力学一级消除动力学7/20/202430药理学总论专题知识讲座表表观观分分布布容容积积（VdVd）：指指静静脉脉注注射射一一定定量量药药物物待待分分布布平平衡衡后后，按按测测得得的的血血药药浓浓度度计计算算该该药应占有的血浆容积。药应占有的血浆容积。VdVdA(mg)/C(mg/LA(mg)/C(mg/L）意意义义：了了解解药药物物分分布布的的广广泛泛程程度度或或组组织织中中生生物物大大分分子子结结合合程程度度。如如一一定定量量的的药药物物，VdVd大大时时，血血药药浓浓度度低低，组组织织分分布布广广；VdVd小小时时，血血药浓度高，组织中药物少。药浓度高，组织中药物少。药代学药代学一级消除动力学一级消除动力学7/20/202431药理学总论专题知识讲座影响药物效应的因素影响药物效应的因素及合理用药原则及合理用药原则药物剂型药物剂型：静脉注射：静脉注射吸入吸入肌肉注射肌肉注射皮皮下注射下注射口服口服经肛经肛贴皮贴皮药物相互作用药物相互作用：协同作用、拮抗作用：协同作用、拮抗作用机体方面的因素机体方面的因素：年龄、性别、遗传异常、：年龄、性别、遗传异常、病理情况、心理因素病理情况、心理因素机体对药物反应的变化机体对药物反应的变化：致敏反应，快速：致敏反应，快速耐受性、耐受性、耐药性耐受性、耐受性、耐药性7/20/202432药理学总论专题知识讲座