药物化学CJ-07-肾上腺素能药物课件

第第7 7章章 肾上腺素能药物肾上腺素能药物Adrenergic drugs2v包括包括v拟肾上腺素药拟肾上腺素药v抗肾上腺素药抗肾上腺素药v主要作用于肾上腺素受体主要作用于肾上腺素受体 或合并其他作用或合并其他作用肾上腺素能药物肾上腺素能药物adrenergic drugs3受体的分类及效应（兴奋）受体的分类及效应（兴奋）1 1 收收缩平滑肌，增平滑肌，增强心肌收心肌收缩力，力，增加自主活增加自主活动；升升压、抗休克、抗休克 2 2(中枢中枢受体受体)抑制心血管活抑制心血管活动，抑制去甲抑制去甲肾上腺素、上腺素、乙乙酰胆碱和胰胆碱和胰岛素的素的释放；放；降降压 1 1 增增强心肌收心肌收缩力，力，扩张冠脉，松弛冠脉，松弛肠肌；肌；强心、抗休克心、抗休克 2 2 扩张血管和支气管血管和支气管,子子宫肌松弛；肌松弛；平喘、改善微循平喘、改善微循环 、防止早、防止早产第一节 拟肾上腺素药物6第一节第一节 拟肾上腺素药物拟肾上腺素药物v拟肾上腺素上腺素药：通：通过兴奋交感神交感神经而而发挥作作用的用的药物，亦称物，亦称为拟交感神交感神经药（sympathomimetics）拟交感胺（交感胺（sympathomimetic amines）儿茶酚胺（儿茶酚胺（catacholamines）7分类（按作用方式）分类（按作用方式）直接作用直接作用药 肾上腺素受体激上腺素受体激动剂 间接作用接作用药 促促进肾上腺素能神上腺素能神经末梢末梢释放放递质 混合作用混合作用药 兼有直接和兼有直接和间接作用的接作用的药物物 本书介绍直接作用药和混合作用药本书介绍直接作用药和混合作用药8一、内源性拟交感胺一、内源性拟交感胺 vR1=OH,R2=CH3 肾上腺素上腺素 、受体激受体激动剂；vR1=OH,R2=H 去甲去甲肾上腺素上腺素受体激受体激动剂；vR1=R2=H 多巴胺多巴胺、受体激受体激动剂；9内源性拟交感胺的生物合成内源性拟交感胺的生物合成10NENE的生物合成、贮存、释放和摄取的生物合成、贮存、释放和摄取 11去甲肾上腺素的代谢去甲肾上腺素的代谢内源性拟交感胺都不宜口服内源性拟交感胺都不宜口服12二、合成拟肾上腺素药二、合成拟肾上腺素药v受体激受体激动剂 升升压、抗休克、抗休克 去氧去氧肾上腺素、甲氧明、上腺素、甲氧明、间羟胺胺v、受体激受体激动剂 升升压、抗休克、平喘、抗休克、平喘 肾上腺素、多巴胺、麻黄碱上腺素、多巴胺、麻黄碱v受体激受体激动剂 (1 1,2 2)受体激受体激动剂 强心、平喘心、平喘 异丙异丙肾上腺素上腺素 1 1受体激受体激动剂 强心心 多巴酚丁胺多巴酚丁胺 2 2受体激受体激动剂 平喘平喘 沙丁胺醇、克沙丁胺醇、克伦特特罗13重点药物重点药物v肾上腺素上腺素v盐酸麻黄碱酸麻黄碱v沙丁胺醇沙丁胺醇14-和和b b-受体激动剂受体激动剂肾上腺素肾上腺素Epinephrine 麻黄碱麻黄碱 Ephedrine 典型药物典型药物15一）肾上腺素一）肾上腺素AdrenalineAdrenalinev副肾碱副肾碱v结构与命名结构与命名（R R）-4-2-4-2-（甲氨基）（甲氨基）-1-1-羟基乙基羟基乙基-1-1，2-2-苯二酚苯二酚（R R）-4-1-Hydroxy-2-4-1-Hydroxy-2-（methylaminomethylamino）ethyl-1,2-benzenediolethyl-1,2-benzenediol）16光学活性光学活性*邻邻苯苯二二酚酚苯乙胺苯乙胺结构特点结构特点 一）肾上腺素一）肾上腺素AdrenalineAdrenaline17理化性理化性质v1,还原性原性v2,酸碱性酸碱性v3,消旋化消旋化一）肾上腺素一）肾上腺素AdrenalineAdrenaline18还原性还原性邻苯二酚苯二酚v空气中的氧或其他弱氧化空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化，使氧化变质日光、日光、热及微量金属离子能加速氧化及微量金属离子能加速氧化成成红色的色的肾上腺素上腺素红，继而聚合成棕色多聚体而聚合成棕色多聚体v水溶液露置空气及日光中，会氧化水溶液露置空气及日光中，会氧化变色色加入焦加入焦亚硫酸硫酸钠等抗氧等抗氧剂，可防止氧化，可防止氧化储藏藏时应避光并避免与空气接触避光并避免与空气接触20酸碱性酸碱性21消旋化消旋化v水溶液加水溶液加热或室温放置后，可或室温放置后，可发生消旋化生消旋化 速度与速度与pH有关有关-在在pH4以下，速度以下，速度较快快-水溶液水溶液应注意控制注意控制pHv 消旋后活性降低消旋后活性降低 药典控制旋光度典控制旋光度*22消旋化的反应式消旋化的反应式v构型翻转构型翻转 ，以以R-R-构型为活性体构型为活性体23代谢代谢 24作用作用同同时具有具有较强的的和和受体的受体的兴奋作用作用 用于用于过敏性休克敏性休克、心、心脏骤停和支气管哮停和支气管哮喘的急救喘的急救 可制止鼻粘膜和牙可制止鼻粘膜和牙龈出血出血 与局部麻醉与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可合用可减少毒副作用，可减少手减少手术部位的出血部位的出血25制剂制剂 盐酸酸肾上腺素注射液上腺素注射液 酒石酸酒石酸肾上腺素注射液上腺素注射液 因因Adrenaline易被消化液分解，易被消化液分解，不宜口服不宜口服26构效关系构效关系天然或合成药物均天然或合成药物均以以R构型为活性体构型为活性体-苯乙胺的结构骨架苯乙胺的结构骨架碳链增长或缩短均使作用降低碳链增长或缩短均使作用降低28肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂与其受体的三点结合模式与其受体的三点结合模式R R构型构型AdrenalineAdrenaline为左旋体为左旋体 活性比右旋体约强活性比右旋体约强1212倍倍29（R R)-Epinephrine)-Epinephrine的合成：手性拆分的合成：手性拆分酒石酸拆分酒石酸拆分30生物前体生物前体多巴胺多巴胺v在体内在体内经过酶催化的催化的，除水解反，除水解反应以外的氧化、以外的氧化、还原、磷酸化和脱原、磷酸化和脱羧反反应等方式活化的等方式活化的前前药v 称生物前体前称生物前体前药，简称生物前体称生物前体多巴胺，广泛使用的拟肾上腺素药物之一多巴胺，广泛使用的拟肾上腺素药物之一 对心脏对心脏1受体的激动作用较强受体的激动作用较强 用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克31二）盐酸麻黄碱二）盐酸麻黄碱Ephedrine HydrochlorideEphedrine Hydrochloridev麻黄素麻黄素v（1R1R，2S2S）-2-2-甲氨基甲氨基-苯丙烷苯丙烷-1-1-醇盐酸盐醇盐酸盐 32结构特点结构特点v与与肾上腺素上腺素类药物相比物相比苯环上无酚羟基苯环上无酚羟基-碳甲基碳甲基不受不受COMTCOMT的影响的影响作用时间延长作用时间延长空间位阻空间位阻稳定性增加稳定性增加亦使活性降低亦使活性降低中枢毒性增大中枢毒性增大*两个手性中心两个手性中心33光学异构体光学异构体v二个手性中心二个手性中心，四个异构体，四个异构体（-）麻黄碱（）麻黄碱（EphedrineEphedrine）（）（）EphedrineEphedrine（-）伪麻黄碱（麻黄碱（PseudoephedrinePseudoephedrine）（）（）PseudoephedrinePseudoephedrinev均具均具肾上腺素作用，但上腺素作用，但强度不同度不同v1R1R，2S2S（-）型活性）型活性强 34活性强活性强光学异构体光学异构体35麻黄碱麻黄碱v（-）Ephedrine Ephedrine 为1R1R，2S2Sv-碳与去甲碳与去甲肾上腺素的上腺素的R R构型相同构型相同左旋活性最左旋活性最强，为临床主要床主要药用异构体用异构体R RR RS S36伪麻黄碱伪麻黄碱v（+）PseodoephedrinePseodoephedrine（1S1S，2S2S）只有只有间接作用接作用中枢副作用也中枢副作用也较小小v 复方感冒复方感冒药中用其作鼻充血减中用其作鼻充血减轻剂R RS S37来源来源v存在于草麻黄和木存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱麻黄等植物中的生物碱v 1887年年发现，1930年用于年用于临床床v 生生产方法方法 从麻黄中分离提取从麻黄中分离提取38麻黄碱的制备麻黄碱的制备目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。39麻黄碱的特殊管理麻黄碱的特殊管理40v麻黄碱是制造麻黄碱是制造“冰毒冰毒”的前体的前体 冰毒：冰毒：甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、去氧麻黄去氧麻黄素素，为纯白色晶体，晶白色晶体，晶莹剔透，外剔透，外观似冰，俗称似冰，俗称“冰毒冰毒”，吸、，吸、贩毒者也称之毒者也称之为“冰冰”。该药小小剂量量时有短有短暂的的兴奋抗疲抗疲劳作用，故其丸作用，故其丸剂又有又有 大力丸大力丸 之称。之称。麻黄碱的特殊管理麻黄碱的特殊管理4120002000年西药感冒药年西药感冒药PPAPPA危机危机 去甲麻黄碱，去甲麻黄碱，苯丙醇胺苯丙醇胺 Phenylpropanolamine PSE(伪麻黄碱伪麻黄碱)42b-b-受体激动剂受体激动剂vb b1-受体受体激激动剂：主要引起心率增加、心肌收主要引起心率增加、心肌收缩力增力增强等。用作等。用作强心心药。vb b2-受体受体激激动剂：舒舒张支气管平滑肌，支气管平滑肌，临床主要用于床主要用于平喘平喘。少数。少数品种因品种因对子子宫平滑肌或周平滑肌或周围血管平滑肌作用血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早床也用于抗早产及血管及血管痉挛性疾病。性疾病。43-受体受体v主要分布1 在心脏在心脏2 在血管和支气管平滑肌在血管和支气管平滑肌器官中同时存在器官中同时存在1和和2亚型亚型心房心房1:2 3:1人的肺组织人的肺组织1:2 3:7 44选择性选择性2 2受体激动剂：受体激动剂：沙丁胺醇沙丁胺醇叔丁氨基叔丁氨基的作用：选择性的作用：选择性45沙丁胺醇作用特点沙丁胺醇作用特点v选择性选择性2 2受体激动药受体激动药 扩张支气管作用明显扩张支气管作用明显v 较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久 对心脏对心脏1 1受体激动作用较弱受体激动作用较弱，v 增强心率的作用为增强心率的作用为IsoproterenolIsoproterenol的的1/71/7v可口服可口服46选择性的意义选择性的意义v用于平喘用于平喘时，兴奋2受体受体 作作为支气管支气管扩张剂v同同时具有的具有的对1受体的受体的兴奋作用有心作用有心脏毒性毒性选择性性2受体激受体激动剂可大大可大大降低和消降低和消除心除心脏毒性毒性47沙丁胺醇临床用途沙丁胺醇临床用途v治疗支气管哮喘治疗支气管哮喘v哮喘型支气管炎哮喘型支气管炎v肺气肿患者的支气管痉挛等肺气肿患者的支气管痉挛等48b b2 2-受体激动剂前药受体激动剂前药比托特罗比托特罗Bitolterol可尔特罗可尔特罗 Colterol49b b2 2-受体激动剂受体激动剂沙美特罗（沙美特罗（salmeterolsalmeterol）50b b2 2-受体激动剂：受体激动剂：克仑特罗克仑特罗瘦肉精瘦肉精【瘦肉精瘦肉精】让食肉者得病让食肉者得病2001年年11月月7日，广东河源市的林女士在市场买回一日，广东河源市的林女士在市场买回一些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人一样被送进医悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人一样被送进医院的还有河源市的院的还有河源市的400多位市民。多位市民。“河源毒猪肉事件河源毒猪肉事件”震震惊国内。惊国内。51三、拟肾上腺素药物的构效关系三、拟肾上腺素药物的构效关系vN上取代基上取代基对-和和b b-受体效受体效应的相的相对强弱有弱有显著影响。著影响。v使使b b-效效应增增强最有效最有效的取代基的取代基为异丙基、叔丁基和异丙基、叔丁基和环戊基戊基。，肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素52N N上取代基对上取代基对-和和b b-受体效应的影响受体效应的影响 取代基逐渐增大，取代基逐渐增大，受体效应减弱，受体效应减弱，受体效应增强受体效应增强53 N-N-取代基作用的解释取代基作用的解释v在在受体受体结合部位合部位，与氨基相，与氨基相结合的天冬氨酸残合的天冬氨酸残基旁基旁边有一个有一个亲脂性口袋，可容脂性口袋，可容纳较大大烷基基 而而受体受体结合部位合部位没有没有这样的口袋的口袋 v 取代基增大有助于取代基增大有助于和和受体的疏水受体的疏水键合，合，使使受体受体变构以便与构以便与拟肾上腺素上腺素药的的羟基形基形成成氢键 54苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系 55拟肾上腺素药物小结拟肾上腺素药物小结v1 1，重点药物，重点药物肾上腺素肾上腺素 结构、性质、作用、代谢、合成结构、性质、作用、代谢、合成盐酸麻黄碱结构、性质、作用、光学异构盐酸麻黄碱结构、性质、作用、光学异构沙丁胺醇结构、作用沙丁胺醇结构、作用v2 2，拟肾上腺素药物的构效关系，拟肾上腺素药物的构效关系v3,3,熟悉其他拟肾上腺素药：去甲肾上腺素、多巴胺、熟悉其他拟肾上腺素药：去甲肾上腺素、多巴胺、克伦特罗的结构、作用。克伦特罗的结构、作用。第二节 抗肾上腺素药物57肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂 adrenergic receptor antagonistsv非非选择性性-受体拮抗受体拮抗剂v选择性性 1-受体拮抗受体拮抗剂 v非非选择性性b b-受体拮抗受体拮抗剂 v选择性性b b1 1-受体拮抗受体拮抗剂v重点重点药物物盐酸普酸普萘洛洛尔58非选择性非选择性-受体拮抗剂受体拮抗剂酚妥拉明酚妥拉明 Phentolamine妥拉唑啉妥拉唑啉 Tolazoline 酚苄明酚苄明 Phenoxybenzamine59Thank you！