药物化学CJ-08-心血管药物2详解课件

1第第8 8章章 心血管系统药物心血管系统药物Cardiovascular drugsCardiovascular drugs2心血管药物心血管药物 Cardiovascular drugs第一节第一节 抗高血压药抗高血压药 Antihypertensive drugs第二节第二节 强心药强心药 Cardiotonic agents第三节第三节 抗心率失常药抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs第四节第四节 抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal drugs第五节第五节 血脂调节药血脂调节药 Plasma Lipids Regulators3第二节第二节 强心药强心药 Cardiotonic agents 4强心药强心药 Cardiotonic agents正性肌力药正性肌力药 Inotropic agents 能选择性增强心肌收缩力能选择性增强心肌收缩力临床上临床上主要用于治疗充血性心力衰竭主要用于治疗充血性心力衰竭（CongeCongestive heart failurestive heart failure，CHFCHF）的药物）的药物正性肌力药5强心药强心药 Cardiotonic agents正性肌力药正性肌力药 Inotropic agents 强心药强心药强心苷类强心苷类 Cardiac glycosides非苷类强心药-钙敏化药磷酸二酯酶抑制剂多巴胺类非特异性受体激动剂6典型代表典型代表:地高辛地高辛 Digoxin狄戈辛，异羟基洋地黄毒甙强心甙类药物的典型代表强心甙类药物的典型代表从毛花洋地黄的叶中提取得到 用于充血性心力衰竭及心房纤用于充血性心力衰竭及心房纤颤、房扑。颤、房扑。7典型代表典型代表:地高辛地高辛 Digoxin强强心心甾甾烯烯五元不饱和内酯环五元不饱和内酯环顺式稠合顺式稠合反式稠合反式稠合B B-D-D-洋地黄毒糖洋地黄毒糖A AD DC C8关于关于D，L构型构型 早期，在研究糖化学时，人为地把右旋早期，在研究糖化学时，人为地把右旋甘油醛上的羟基排列在右边，并称为甘油醛上的羟基排列在右边，并称为D-构型；构型；左旋的甘油醛上的羟基排列在左边，称为左旋的甘油醛上的羟基排列在左边，称为L-构型。这种人为的规定称为相对构型。构型。这种人为的规定称为相对构型。强心药强心药D-甘油醛甘油醛L-甘油醛甘油醛9D L：末端手性碳上的：末端手性碳上的-OH在右为在右为D，在左为，在左为L。123456强心药强心药-D-洋地黄毒糖洋地黄毒糖10 强心苷类作用机制强心苷类作用机制通过抑制心肌细胞膜上通过抑制心肌细胞膜上NaNa+/K/K+-ATP-ATP酶活性酶活性膜内膜内Ca+Ca+增加，产生正性肌力作用增加，产生正性肌力作用用于各种充血性心力衰竭用于各种充血性心力衰竭 11 强心苷类作用机制强心苷类作用机制不良反应不良反应 安全范围小安全范围小有效剂量与中毒剂量接近加强临床血药浓度监测外加强临床血药浓度监测外强心苷类中毒引发心律紊乱，强心苷类中毒引发心律紊乱，可用钾盐防止或缓解。可用钾盐防止或缓解。临床仍以天然强心甙类为主临床仍以天然强心甙类为主12 非苷类强心药非苷类强心药磷酸二酯酶抑磷酸二酯酶抑制剂制剂钙敏化药钙敏化药多巴胺非特异性多巴胺非特异性受体激动剂受体激动剂13第第三三节节 抗心率失常药抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs14抗心率失常药抗心率失常药(antiarrhythmic drugs)心脏电生理活动的正常节律受到很多因心脏电生理活动的正常节律受到很多因素的影响。起搏细胞功能失调或房室节传导素的影响。起搏细胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常。一些疾病如动脉阻滞都可以引起心律失常。一些疾病如动脉粥样硬化、甲状腺机能亢进以及肺病都可能粥样硬化、甲状腺机能亢进以及肺病都可能是诱发因素。心律失常可由冲动形成障碍和是诱发因素。心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起。冲动传导障碍或二者兼有所引起。15抗心率失常药分类抗心率失常药分类I I类：钠通道阻滞剂类：钠通道阻滞剂IA 奎尼丁奎尼丁I IB B 利多卡因利多卡因I IC C 盐酸普罗帕酮盐酸普罗帕酮 IIII类：类：-受体拮抗剂受体拮抗剂(普萘洛尔、阿替洛尔普萘洛尔、阿替洛尔)IIIIII类：延长动作电位时程药物类：延长动作电位时程药物钾通道阻断剂钾通道阻断剂 盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮IVIV类：钙拮抗剂类：钙拮抗剂(维拉帕米、地尔硫卓维拉帕米、地尔硫卓)16盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮发现发现 天然产物天然产物凯林（凯林（KhellinKhellin，呋喃并色酮），呋喃并色酮）具解痉和扩冠作用具解痉和扩冠作用 结构改造得到胺碘酮结构改造得到胺碘酮17结构与命名结构与命名（2-2-丁基丁基-3-3-苯并呋喃基）苯并呋喃基）4-2-4-2-（二乙氨基）乙氧基（二乙氨基）乙氧基-3-3，5-5-二碘苯基二碘苯基 甲酮甲酮盐酸盐盐酸盐盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮18理化性质理化性质溶解性溶解性与与一一般般盐盐不不同同，易易溶溶于于氯氯仿仿、乙乙醇醇等等有有机机溶溶剂剂，而而在在水水中几乎不溶。中几乎不溶。稳定性稳定性 其固体避光保存，其固体避光保存，3 3年不会分解年不会分解 其水溶液可发生不同程度的降解其水溶液可发生不同程度的降解 在有机溶剂中稳定性比在水溶液中好在有机溶剂中稳定性比在水溶液中好碘分解碘分解加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气 20临床用途及主要副作用临床用途及主要副作用广谱抗心律失常药，用于其它药物无效的严重心律失常。广谱抗心律失常药，用于其它药物无效的严重心律失常。久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能紊乱等副作用久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能紊乱等副作用。21第四节第四节 抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal drugs22抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal drugs心绞痛的发病原因心绞痛的发病原因 心肌急剧地暂时性地缺血或缺氧心肌急剧地暂时性地缺血或缺氧治疗心绞痛治疗心绞痛 增加供氧或降低耗氧增加供氧或降低耗氧NONO供体药物供体药物 NO Donor钙拮抗剂钙拮抗剂 Calcium antagonists-受体阻断剂受体阻断剂 -Blockers23NO供体药物供体药物 NO Donor发展发展作用机制作用机制代表药代表药 硝酸甘油硝酸甘油 单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯 提供提供NO分子分子是最早应用于临床的抗心绞痛药物是最早应用于临床的抗心绞痛药物24 过去，由于过去，由于NO污染大气，形成酸雨，一直被污染大气，形成酸雨，一直被认为是认为是“不受欢迎不受欢迎”的气体小分子。的气体小分子。1978年年，报道了，报道了NO在哺乳动物体的功能以后，这在哺乳动物体的功能以后，这种观点发生了根本的改变；种观点发生了根本的改变；1992年年，NO被美国的被美国的science杂志选为当年的明星杂志选为当年的明星分子；分子；1993-1998年年，有，有18000篇论文研究篇论文研究NO；1998年年，有三位美国药理学家因发现，有三位美国药理学家因发现NO是心血系是心血系统的信使分子而获得诺贝尔生理医学奖。统的信使分子而获得诺贝尔生理医学奖。NONO生物功能的发现生物功能的发现2526NO被重视的原因被重视的原因:1、NO作用的作用的广泛性广泛性，在心血管、免疫、神经等系，在心血管、免疫、神经等系 统具有重要的生理功能；统具有重要的生理功能；2、NO是体内发现的是体内发现的第一个气体信使分子第一个气体信使分子，对今后，对今后其他信使的发现有重大的启示作用；其他信使的发现有重大的启示作用；3、NO调控剂在新药研究方面具有潜在的价值，调控剂在新药研究方面具有潜在的价值，NO的研究不仅具有重大的理论意义，而且有广阔的应的研究不仅具有重大的理论意义，而且有广阔的应用前景。用前景。28NONO供体药作用机制供体药作用机制硝酸酯类硝酸酯类硝酸酯硝酸酯 受体受体（SH）（血管内皮细胞和（血管内皮细胞和 血管平滑肌细胞）血管平滑肌细胞）S-亚硝基化合物亚硝基化合物 血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛 硝酸酯受体硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，给予硫醇保护剂可克服耐受性，如如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SHNO30NO供体药的分类供体药的分类硝酸酯类硝酸酯类 硝酸甘油、硝酸异山梨酯；硝酸甘油、硝酸异山梨酯；其他其他 硝普钠、吗多明硝普钠、吗多明31用于治疗心绞痛已有百用于治疗心绞痛已有百多年历史多年历史早在早在18671867年，亚硝酸异年，亚硝酸异戊酯先引入临床戊酯先引入临床需吸入给药，副作用较需吸入给药，副作用较大，现以已少用大，现以已少用 一一 )硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitrites32 一一 )硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitrites33硝酸甘油硝酸甘油Nitroglycerin属有机硝酸酯类属有机硝酸酯类1 1，2 2，3-3-丙三醇三硝酸酯丙三醇三硝酸酯（1,2,3-Propanetriol trinitrate）硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物34理化性质理化性质带甜味的油状液体带甜味的油状液体bp.145bp.145有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状在中性和弱酸性条件下相对稳定在中性和弱酸性条件下相对稳定 加热或强烈碰撞会爆炸加热或强烈碰撞会爆炸碱性下迅速水解为醇、烯或醛碱性下迅速水解为醇、烯或醛36吸收与体内代谢吸收与体内代谢吸收快，起效快（舌下给药2min起效）在体内逐渐代谢生成，1，2甘油二硝酸酯，1，3甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油等37临床应用临床应用经典的血管扩张药，主要用于心绞痛吸收起效快副作用副作用可能引起偏头痛可能引起偏头痛耐受性耐受性38耐受性耐受性 连续使硝酸酯类药物易产生耐受性。这里由于连续使硝酸酯类药物易产生耐受性。这里由于硝酸酯类药物在体内需被硝酸酯类药物在体内需被巯基巯基还原成还原成亚硝酸酯亚硝酸酯类类化合物，才能产生扩血管作用。连续用药体内组化合物，才能产生扩血管作用。连续用药体内组织中的巯醇含量会下降，而产生耐受性。织中的巯醇含量会下降，而产生耐受性。硝酸酯类药物硝酸酯类药物亚硝酸酯类化合物亚硝酸酯类化合物-SHH解决方法解决方法：（1）直接使用亚硝基酯类化合物）直接使用亚硝基酯类化合物 （2）使用硫化物还原剂，如）使用硫化物还原剂，如1，4-二巯基二巯基-2，3-丁二醇。丁二醇。抗心绞痛药抗心绞痛药39 硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯 Isosorbide mononitrate硝酸异山梨酯的活性代谢物，药动性质更优爆炸性，水解常温干燥稳定，遇酸、碱、热易水解体内部分分子水解产生异山梨醇体内部分分子水解产生异山梨醇用于冠心病的治疗和预防心绞痛发作用于冠心病的治疗和预防心绞痛发作 40硝普钠 Sodium Nitroprusside为络合物，易水解释放出NO分子强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效二二 )其他类其他类41抗心绞痛药小结抗心绞痛药小结重点药物重点药物硝酸甘油硝酸甘油 性质、作用性质、作用 NONO供体药物的作用机制供体药物的作用机制 NO NO供体药分类及代表药供体药分类及代表药