药物代谢动力学专题知识宣教培训课件

药物代物代谢动力学力学专题知知识宣教宣教目标要求：目标要求：1.1.掌掌握握药药动动学学的的基基本本概概念念：吸吸收收、首首关关消消除除、分布、药酶抑制剂和诱导剂、分布、药酶抑制剂和诱导剂、t t1/21/2、2.2.掌掌握握下下列列内内容容：被被动动转转运运的的特特点点；简简单单扩扩散散的的规规律律；弱弱酸酸或或弱弱碱碱性性药药物物在在不不同同酸酸碱碱环环境境中中解解离离度度的的计计算算；（1 1）弱弱酸酸或或弱弱碱碱性性药药物物经经肾肾排排泄泄的的特特点点；稳稳态态血血浆浆浓浓度度的的概概念念及及意意义；义；2药物代谢动力学专题知识宣教药物代谢动力学，简称药动学研药物代谢动力学，简称药动学研究药物在体内的吸收、分布、代究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄以及血药浓度随时间变谢和排泄以及血药浓度随时间变化规律的科学。化规律的科学。3药物代谢动力学专题知识宣教一一 药物的跨膜转运药物的跨膜转运（transport)药药物物要要达达到到作作用用部部位位，必必须须跨跨过过具具有有类类脂质的生物膜，所以亦称药物的跨膜转运。脂质的生物膜，所以亦称药物的跨膜转运。(一一)、被动转运（、被动转运（passive transport)passive transport)分分为为简简单单扩扩散散和和滤滤过过，多多数数药药物物按按前前者者进行转运。又叫进行转运。又叫下山下山 药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运。药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运。特特点点：不不需需载载体体、不不能能逆逆差差转转运运、不不消消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。4药物代谢动力学专题知识宣教被动转运被动转运（passive transport)（1）滤滤过过（filtration,膜膜孔孔扩扩散散）:小小分分子子药药物物可可直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。5药物代谢动力学专题知识宣教被动转运被动转运（passive transport)（2 2）简简单单扩扩散散（simple simple diffusion)diffusion)：药药物依照脂溶性通过细胞膜。物依照脂溶性通过细胞膜。药药物物有有解解离离型型（离离子子型型）和和非非解解离离型型（分分子子型型）两两种种互互变变形形式式：非非解解离离型型药药物物疏疏水水亲亲脂脂，脂脂溶溶性性大大（极极性性低低），易易扩扩散散；解解离型离型药物脂溶性小（极性高），较难扩散。药物脂溶性小（极性高），较难扩散。6药物代谢动力学专题知识宣教无需无需载体体无无饱和性和性无无竞争性争性简单扩散散顺差差转运运不消耗能量不消耗能量7药物代谢动力学专题知识宣教被动转运被动转运（passive transport)（2 2）简简单单扩扩散散（simple simple diffusion)diffusion)：药药物物依依照照脂溶性通过细胞膜。脂溶性通过细胞膜。药药物物有有解解离离型型（离离子子型型）和和非非解解离离型型（分分子子型型）两两种种互互变变形形式式：非非解解离离型型药药物物疏疏水水亲亲脂脂，脂脂溶溶性性大大（极极性性低低），易易扩扩散散；解解离离型型药药物物脂脂溶溶性性小小（极极性性高），较难扩散。高），较难扩散。8药物代谢动力学专题知识宣教简单扩散的规律简单扩散的规律：1.弱弱酸酸药药在在酸酸性性体体液液中中，或或弱弱碱碱药药在在碱碱性性体体液液中中的的解解离离度度小小，药药物物易易通通过过生生物物膜膜扩扩散散转转运运；当当生生物物膜膜两两侧侧pH值值不不等等时时，弱弱酸酸药药易易由由较较酸酸侧侧进进入入较较碱碱侧侧，弱弱碱碱性性药药则则易由较碱侧进入较酸侧。易由较碱侧进入较酸侧。2.弱弱酸酸药药（巴巴比比妥妥类类、阿阿司司匹匹林林）可可由由胃胃中中转转运运到到较较碱碱的的血血浆浆中中去去，而而弱弱碱碱药药（吗吗啡啡、利利血血平平）则则很很少少自自胃胃中中吸收。吸收。3.细细胞胞外外液液（pH=7.4）较较细细胞胞内内液液（pH=7.0）为为碱碱，所所以以弱弱酸酸药药在在细细胞胞外外液液中中浓浓度度高高，碱碱化化体体液液后后，可可加加速速弱弱酸酸药药由由细细胞胞内内液液向向细细胞胞外外液液扩扩散散，有有利利于于解解除除弱弱酸酸药药中中毒（巴比妥类）。毒（巴比妥类）。4.碱碱化化尿尿液液可可使使弱弱酸酸药药在在肾肾小小管管的的被被动动重重吸吸收收减减少少，有有利于弱酸药经肾排泄。利于弱酸药经肾排泄。9药物代谢动力学专题知识宣教（二）（二）主动转运主动转运（上山（上山)特点：特点：逆差转运：逆浓度梯度透过细胞逆差转运：逆浓度梯度透过细胞膜；膜；需载体：细胞膜为转运提供载需载体：细胞膜为转运提供载体；体；消耗能量；消耗能量；具有饱和性、竞争性，如青霉具有饱和性、竞争性，如青霉素与丙磺舒。利尿酸与尿酸。素与丙磺舒。利尿酸与尿酸。10药物代谢动力学专题知识宣教需要需要载体体饱和性和性竞争性争性主主动转运运消耗能量消耗能量逆差逆差转运运11药物代谢动力学专题知识宣教二、载体转运二、载体转运（carrier-mediated transport)1.1.主动转运（主动转运（active transport)active transport)：特点：特点：逆差转运：逆浓度梯度透过细胞膜；逆差转运：逆浓度梯度透过细胞膜；需载体：细胞膜为转运提供载体；需载体：细胞膜为转运提供载体；消耗能量；消耗能量；具有饱和性、竞争性，如青霉素与丙磺舒。具有饱和性、竞争性，如青霉素与丙磺舒。12药物代谢动力学专题知识宣教需要需要载体体饱和性和性竞争性争性易化易化扩散散顺差差转运运不消耗能量不消耗能量13药物代谢动力学专题知识宣教血管血管组织药物药物蛋白蛋白肾排泄肝代谢吸收分布二、药物体内过程14药物代谢动力学专题知识宣教 （一）、吸收一）、吸收（Absorption）药物自用药部位进入血液循环药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收（的过程称为吸收（absorptionabsorption）。）。15药物代谢动力学专题知识宣教影响吸收的因素影响吸收的因素1、药物的理化性质、药物的理化性质2、药物的制剂、药物的制剂3、给药途径、给药途径4、首关消除、首关消除5、机体状态、机体状态16药物代谢动力学专题知识宣教1、药物的理化性质2、药物制剂 药物药物崩解度、添加剂、稳定性崩解度、添加剂、稳定性 等等。如。如胶囊剂由于在制剂中很少压制，崩解胶囊剂由于在制剂中很少压制，崩解和溶出的问题比片剂小，因此吸收较和溶出的问题比片剂小，因此吸收较好；加上胶囊剂不仅外形美观，还可好；加上胶囊剂不仅外形美观，还可掩盖苦、臭味，保持药物的稳定性不掩盖苦、臭味，保持药物的稳定性不受光、热、潮气和空气的影响。受光、热、潮气和空气的影响。17药物代谢动力学专题知识宣教3 3、给药途径、给药途径吸入舌下舌下直肠肌肉注射皮下注射口服皮肤18药物代谢动力学专题知识宣教4、首关消除：首关消除：某些某些口服口服药物通过肠粘药物通过肠粘膜及肝脏时经受药物代谢酶灭活代谢，膜及肝脏时经受药物代谢酶灭活代谢，使进入体循环的药量使进入体循环的药量减少减少。又称第一管。又称第一管卡效应或手过消除。卡效应或手过消除。19药物代谢动力学专题知识宣教代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位 检测部位检测部位肠壁肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉门静脉首关消除首关消除 (First pass eliminaiton)：某些某些口口服服药物通过肠粘膜及肝脏时经受药物代谢酶代谢药物通过肠粘膜及肝脏时经受药物代谢酶代谢灭活，进入体循环的药量减少，药效减弱。灭活，进入体循环的药量减少，药效减弱。20药物代谢动力学专题知识宣教 药物在胃肠吸收途径为；胃肠粘膜药物在胃肠吸收途径为；胃肠粘膜 毛细血管毛细血管 门静脉门静脉 肝肝 体循环。体循环。某些药物从胃肠道吸收在通过肝脏时，经过灭活代某些药物从胃肠道吸收在通过肝脏时，经过灭活代谢，进入体循环的药量减少，称谢，进入体循环的药量减少，称首关消除首关消除（first pass elimination）。）。具有首关消除作用的器官：具有首关消除作用的器官：肝、肠、肺肝、肠、肺。21药物代谢动力学专题知识宣教代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位 检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉首关消除首关消除(First pass eliminaiton)22药物代谢动力学专题知识宣教（二）吸入：（二）吸入：肺泡表面积大（肺泡表面积大（200m2)、血流量大。气体、挥发、血流量大。气体、挥发性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。（三）局部用药：（三）局部用药：完整皮肤吸收能力很差，一般药物经皮吸收的较完整皮肤吸收能力很差，一般药物经皮吸收的较少，但脂溶性较高的药物如硝酸甘油、有机磷等可由少，但脂溶性较高的药物如硝酸甘油、有机磷等可由皮肤吸收。皮肤吸收。23药物代谢动力学专题知识宣教（四）注射给药（四）注射给药 静静脉脉注注射射、皮皮下下注注射射、肌肌肉肉注射等。注射等。药药物物通通过过毛毛细细血血管管壁壁进进入入血血液循环，一般吸收快而完全。液循环，一般吸收快而完全。影响注射吸收的因素：影响注射吸收的因素：1.制剂的溶解度；制剂的溶解度；2.局部组织的血流量。局部组织的血流量。24药物代谢动力学专题知识宣教二、分布二、分布（distribution）药药物物从从血血液液向向组组织织器器官官、细细胞胞间间液和细胞内转运的过程称分布。液和细胞内转运的过程称分布。一一般般来来说说：组组织织血血流流量量大大者者，药药物物分分布布的的较较快快；组组织织对对药药物物亲亲和和力力高高者，药物分布的较多。者，药物分布的较多。25药物代谢动力学专题知识宣教影响分布的因素：影响分布的因素：1.药物与血浆蛋白的结合：药物与血浆蛋白的结合：酸酸性药物多与白蛋白结合，碱性药物性药物多与白蛋白结合，碱性药物还可与还可与1酸性糖蛋白结合。酸性糖蛋白结合。血浆蛋白结合率：血浆蛋白结合率：治疗量时，治疗量时，在血中与蛋白结合的药物占总药量在血中与蛋白结合的药物占总药量的百分率。的百分率。26药物代谢动力学专题知识宣教可逆性疏松结合，可逆性疏松结合，结合型药物结合型药物分子量增大，不能跨膜转运，故不分子量增大，不能跨膜转运，故不能代谢和排泄，能代谢和排泄，暂时失去药理活暂时失去药理活性，性，结合率结合率高者高者，起效慢起效慢、作用作用弱弱、维持时间长维持时间长；在结合部位上在结合部位上发生竞争排挤现象发生竞争排挤现象 药物药物 +蛋白质蛋白质复合物复合物（结合型）（结合型）27药物代谢动力学专题知识宣教血浆蛋白 结合型药物的特点：结合型药物的特点：（1 1）不不能能通通过过细细胞胞膜膜，不不易易从肾小球滤过；从肾小球滤过；（2 2）暂时失去药理活性；）暂时失去药理活性；（3 3）结合是疏松、可逆的；）结合是疏松、可逆的；（4 4）具有饱和性和竞争性：）具有饱和性和竞争性：28药物代谢动力学专题知识宣教A 药：90%B 药：90%80%竞争血浆蛋白结合 29药物代谢动力学专题知识宣教2 2、药物的理化性质及药物的理化性质及体液体液PHPH ：分子分子量、量、脂溶性。脂溶性。30药物代谢动力学专题知识宣教3.药药物物与与组组织织的的亲亲和和力力：某某些些药药物物与与细细胞胞成成分分具具有有特特殊殊亲亲和和力力。从从而而使使药药物物在在这这些些组组织织中中的的浓浓度度高高于于血血浆浆浓浓度度:碘碘-甲甲状状腺腺、氯氯喹喹-肝肝脏脏、四环素四环素-骨齿。骨齿。31药物代谢动力学专题知识宣教(1)血脑屏障：分子量小脂溶性高的药物易通过血脑屏障。(2)胎盘屏障：某些药物可通过此屏障引起胎儿不良反应。4、特殊屏障：32药物代谢动力学专题知识宣教脑脑组组织织毛毛细细血血管管内内皮皮细细胞胞间间连连接接紧紧密密，外外表表面面几几乎乎全全部部为为星星形形胶胶质质细细胞胞所所包包围围。许许多多分分子子量量大大、极极性性高高的的药药物物不不能能穿穿透透，脂脂溶溶性性高高或或分分子子量量小小的的药药物物可透过。可透过。血液与脑细胞、血液与脑血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞之脊液、脑脊液与脑细胞之间的隔膜间的隔膜-血脑屏障血脑屏障33药物代谢动力学专题知识宣教5、.器官血流量：器官血流量：首先向血流量大的器官首先向血流量大的器官分布，然后向血流量少的组织转移，这种分布，然后向血流量少的组织转移，这种现象称为现象称为再分布再分布（redistribution)。肝、肾、肝、肾、脑等血流量大；脂肪、结缔组织等则较小。脑等血流量大；脂肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠的分布。当分布达到如硫喷妥钠的分布。当分布达到“平衡平衡”时，各组织中药物浓度并不均等。时，各组织中药物浓度并不均等。34药物代谢动力学专题知识宣教三、代谢三、代谢 药药物物在在体体内内化化学学结结构构的的变变化化称称为为药药物物代代 谢谢（metabolism）或或 生生 物物 转转 化化（biotransformation）。）。主主要要在在肝肝进进行行，能能将将脂脂溶溶性性药药物物转转化化为为极极性性高高、水水溶溶性性大大的的代代谢谢物物而而利利于于排排出出。药物代谢与排泄统称为消除（药物代谢与排泄统称为消除（elimination)。35药物代谢动力学专题知识宣教代代 谢谢I期期II期期药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄36药物代谢动力学专题知识宣教 1 1、大多数药物灭活成为无活性的代、大多数药物灭活成为无活性的代谢产物；谢产物；（软药）灭活：药物经转化后活（软药）灭活：药物经转化后活性降低或消失的现象）性降低或消失的现象）2、无活性药物变成有活性代谢物、无活性药物变成有活性代谢物 环磷酰胺环磷酰胺 磷酰胺氮芥；磷酰胺氮芥；代谢的结果：代谢的结果：37药物代谢动力学专题知识宣教3、少数药物仍有药理活性；、少数药物仍有药理活性；（前药）活化：（前药）活化：药物经转化后，药物经转化后，由无活性或活性较低的药物转变由无活性或活性较低的药物转变为有活性或活性强的药物，称为为有活性或活性强的药物，称为活化。活化。非那西汀非那西汀 对乙酰氨基酚；对乙酰氨基酚；4、药物在体内代谢后生成有毒、药物在体内代谢后生成有毒性作用的产物。性作用的产物。异烟肼异烟肼 乙酰异烟肼乙酰异烟肼38药物代谢动力学专题知识宣教39药物代谢动力学专题知识宣教药药酶酶：又又称称肝肝药药酶酶，是是肝肝微微粒粒体体混混合合功功能能氧氧化化酶酶系系统统的的简简称称，主主要要成成分分是是细细胞胞色色素素P450单单氧氧化化酶酶系系统统，简简称称CYP，参参与与许许多多内内源源性性生生理理物物质质及及外外源源性性物物质质（包括药物）的转化。（包括药物）的转化。特特性性：专专一一性性低低，易易饱饱和和，个个体体差差异异大大，易易受受药药物的诱导或抑制。物的诱导或抑制。药药酶酶诱诱导导剂剂：是是指指能能诱诱导导提提高高药药酶酶活活性性的的药药物物，是药物产生耐受性的原因之一是药物产生耐受性的原因之一,如苯巴比妥。如苯巴比妥。药药酶酶抑抑制制剂剂：是是指指能能降降低低、抑抑制制药药酶酶活活性性的的药药物，如氯霉素等与苯妥英钠的合用。物，如氯霉素等与苯妥英钠的合用。40药物代谢动力学专题知识宣教肝药酶的诱导剂和抑制剂：肝药酶的诱导剂和抑制剂：(1)诱导剂：诱导剂：药物药物能能增强增强肝药酶的肝药酶的活性活性或或加速合成加速合成，从而加速自身或其它药，从而加速自身或其它药物的代谢，使药物物的代谢，使药物效应减弱效应减弱；如苯妥；如苯妥英钠与口服避孕药英钠与口服避孕药1 1号。号。(2)(2)抑制剂：抑制剂：药物药物能能抑制抑制酶的酶的活性活性或或减减少其生成少其生成，降低其它药物的代谢，使，降低其它药物的代谢，使药物药物效应敏化效应敏化甚至中毒；普萘洛尔与甚至中毒；普萘洛尔与西米替丁。西米替丁。41药物代谢动力学专题知识宣教 常用的药酶诱导剂及受影响的药物常用的药酶诱导剂及受影响的药物 诱导剂诱导剂 受受 影影 响响 的的 药药 物物 巴比妥类巴比妥类 巴比妥类、巴比妥类、氯丙嗪、氯丙嗪、香豆素类、香豆素类、地高辛地高辛、多西环、多西环 素、素、苯妥英钠、可的松苯妥英钠、可的松、奥美拉唑、奥美拉唑 苯妥英钠苯妥英钠 可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮 利福平利福平 香豆素类、地高辛、糖皮质激素类香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美沙酮、美沙酮、美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奥美拉唑美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奥美拉唑 42药物代谢动力学专题知识宣教43药物代谢动力学专题知识宣教 常用药酶抑制剂及受影响的药物常用药酶抑制剂及受影响的药物 抑抑 制制 剂剂 受受 影影 响响 的的 药药 物物氯霉素、氯霉素、异烟肼异烟肼 双香豆素、丙磺舒、甲苯磺双香豆素、丙磺舒、甲苯磺 丁脲丁脲 西米替丁西米替丁 氯氮卓、地西泮氯氮卓、地西泮、华法林、华法林44药物代谢动力学专题知识宣教45药物代谢动力学专题知识宣教（四）、排泄（四）、排泄1、肾排泄(主要排泄途径):(1)药物从肾小管中重吸收量与尿液PH有关:弱酸性药物在酸性尿中非解离型多，易重吸收，排泄慢；在碱性尿中，解离型多，重吸收少，排泄快。(2)同类药物之间有竞争性抑制排泄现象，如自肾小管分泌的药物的药物。46药物代谢动力学专题知识宣教2、胆汁排泄：可被重吸收，形成肝肠循环。3、乳汁排泄：某些药物如吗啡经乳汁排泄，故哺乳期用药时应注意。4、其它、其它 如肺呼吸道排泄，酒精等如肺呼吸道排泄，酒精等47药物代谢动力学专题知识宣教LiverGutFeces excretionPortal vein 胆汁排泄(biliary excretion)和 肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct48药物代谢动力学专题知识宣教药物代谢动力学基本概念49药物代谢动力学专题知识宣教（一）、时量关系（一）、时量关系 血浆药物浓度随时间的变化过程称时量关系；以浓度或对数浓度为纵坐标和以时间为横坐标作图为时量曲线。药物效应随时间的变化而变化的规律药物效应随时间的变化而变化的规律为为时效关系；时量曲线纵坐标的血药浓度改为药物效应时，可得到时效曲线。50药物代谢动力学专题知识宣教最小中毒浓度最小中毒浓度最小有效浓度最小有效浓度潜伏期潜伏期持续期持续期残留期残留期51药物代谢动力学专题知识宣教血血药药浓浓度度mg/l时间时间残留期残留期持续期持续期药峰时间药峰时间潜伏期潜伏期药峰浓度药峰浓度最低中毒浓度最低中毒浓度最低有效浓度最低有效浓度安安全全范范围围转化排泄过程转化排泄过程一次给药的药时曲线一次给药的药时曲线52药物代谢动力学专题知识宣教hrshrs峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2 2（1-31-3）hrshrsAUCAUC曲线下面积曲线下面积 单位：单位：ngng h/mLh/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curve53药物代谢动力学专题知识宣教(二二)、药物消除动力学药物消除动力学1、恒量消除(零级动力学消除):每单位时间内消除恒定数量的药物，这是由于血药浓度过高，超出了机体消除能力的极限。*特点：Ct=Co-kot(如乙醇10g/h）(1)药物血浆半衰期（t1/2)随血浆浓度 高低而变化；(2)时量曲线用普通坐标时为直线。54药物代谢动力学专题知识宣教2、恒比消除(一级动力学)：每单位时间内消除恒定比例的药量;（血药浓度较低，未超出机体消除能力的极限。）*特点：C Ct t=C=Co oe-ktkt (1)药物血浆t1/2 恒定，不随血药浓度 高低而变化；t t1/21/2=0.693/Ke=0.693/Ke(2)时量曲线用普通坐标时为曲线，血药浓度改为对数尺度时呈直线。55药物代谢动力学专题知识宣教1、一级消除动力学、一级消除动力学 是是指指体体内内药药物物的的血血药药浓浓度度以以恒恒定定的的百百分分比比进进行行消消除除（恒恒比比消消除除）。血血浆浆药药物物浓浓度度越越高高。单单位位时时间间内内消消除除的的药药量量亦亦多多。其其方方程式为；程式为；56药物代谢动力学专题知识宣教 二、零级消除动力学二、零级消除动力学是是指指血血浆浆药药物物按按恒恒定定的的速速率率进进行行消消除除，其其速速率率与与血血药药浓浓度度无无关关，不不呈呈比比例例消消除除。多多数数情情况况下下是是药药量量过过大，超过机体最大消除能力的缘故。其方程式为：大，超过机体最大消除能力的缘故。其方程式为：=k0C0=k0 积分得积分得t =C0 -k0 t，t =当：当：Ct=1/2 C0 时时 t=t1/2 t1/2 =k0为等差差值，实际是机体消除药物的最大速度。为等差差值，实际是机体消除药物的最大速度。dCdtC0Ctk00.5C0k0药物一级动力学消除过程药物一级动力学消除过程 t1/2 血药浓度（血药浓度（mg/L）100 1 50 2 25 3 12.5 4 6.25 5 3.13 6 1.56 7 0.78药物零级动力学消除过程药物零级动力学消除过程 （k0=10mg h-1）时间时间(h)血药浓度血药浓度(mg/L)时间时间(h)血药浓度血药浓度(mg/L)0 100 7 30 1 90 7.5 25 2 80 8 20 3 70 9 10 4 60 5 50 6 4057药物代谢动力学专题知识宣教零级消除动力学特点零级消除动力学特点1.血浆药物按恒定的速度进行消除血浆药物按恒定的速度进行消除（恒量消除）（恒量消除）,其消除速度与血浆浓度无关。其消除速度与血浆浓度无关。2.t1/2不不恒恒定定（依依赖赖剂剂量量的的t1/2），随随血血药药浓浓度度的的高高低而变化。低而变化。3.重重复复给给药药，血血浆浆药药物物浓浓度度随随重重复复给给药药而而超超比比例例地增加，非常容易引起蓄积中毒。地增加，非常容易引起蓄积中毒。4.停停药药后后，药药物物从从体体内内清清除除的的时时间间依依原原血血药药浓浓度度 而定。而定。58药物代谢动力学专题知识宣教恒量消除：恒量消除：乙醇大于乙醇大于1mg/ml，每小时的每小时的消除量均为消除量均为0.17mg/ml,第第1小时后即降至小时后即降至0.83mg/ml,第二小时降至第二小时降至0.83-0.17=0.66（mg/ml）,当浓度降至当浓度降至0.06mg/ml以下时，以下时，则转为恒比消除；则转为恒比消除；*恒比消除：恒比消除：氯霉素每小时血药浓度降低氯霉素每小时血药浓度降低29.3%；假定血药浓度为；假定血药浓度为10mg/ml,1小时小时后即降至后即降至7.07mg/ml,第二小时降至第二小时降至7.07（1-0.293）=5mg/ml,则其则其t t1/21/2=2h=2h Ke：表示单位时间内药物消除量与现存表示单位时间内药物消除量与现存量之间的比值。单位为量之间的比值。单位为min-1、h-1等等。59药物代谢动力学专题知识宣教时时 间间口口 服服静脉注射静脉注射一、一次给药血血浆浆药药物物浓浓度度(mg/L)60药物代谢动力学专题知识宣教（三）、药动学的基本参数（三）、药动学的基本参数61药物代谢动力学专题知识宣教1、半衰期半衰期q概念概念:血浆药物浓度下降一半所需要的时血浆药物浓度下降一半所需要的时间为间为血浆血浆半衰期。半衰期。t t1/21/2=0.693/K=0.693/Kq意义意义:衡量药物消除能力和消除快慢衡量药物消除能力和消除快慢的指标；的指标；对药物进行分类的依据；对药物进行分类的依据；q t t1/21/2是决定给药间隔时间的重要依是决定给药间隔时间的重要依据；据；属于恒比消除时需要属于恒比消除时需要5个个t t1/21/2达稳达稳态浓度；态浓度；一次给药，一次给药，基本消除也需要基本消除也需要5个个t t1/2 1/2。62药物代谢动力学专题知识宣教63药物代谢动力学专题知识宣教2 2、生物利用度、生物利用度(F F)：不同剂型的药物吸收进入体循环的速不同剂型的药物吸收进入体循环的速度度及程度。及程度。绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度和相对生物利用度。64药物代谢动力学专题知识宣教 相对相对生物利用度生物利用度F =受试药受试药AUC/X受受 100%标准药标准药AUC/X标标66药物代谢动力学专题知识宣教三个三个药厂生厂生产的地高辛的地高辛67药物代谢动力学专题知识宣教假设每隔一个假设每隔一个t t1/21/2给药一次，给药量为给药一次，给药量为A A，吸收后达到的浓度为吸收后达到的浓度为100%100%CoCo第一次：经一个t t1/2 1/2 100%CoCo-50%CoCo第二次：经一个t t1/2 1/2 100%+50%-75%第三次：一个t t1/2 1/2 100%+75%-87.5%第四次：一个t t1/2 1/2 100%+87.5%93.8%第五次：一个t t1/2 1/2 100%+93.8%96.9%第六次：一个t t1/2 1/2 100%+96.9%98.5%第次：一个t t1/2 1/2 100%+100%100%68药物代谢动力学专题知识宣教恒速静脉滴注药物时，血药浓度没有波动地逐渐上升，经5个t1/2达到稳态浓度(Css)。连续分次给药：恒量恒间隔给药恒量恒间隔给药，血药浓度波动地上升，经血药浓度波动地上升，经5 5个个t t1/21/2达达C Cssss，给药速度与消除速度相等给药速度与消除速度相等。3 3、稳态血药浓度(坪值,Css)69药物代谢动力学专题知识宣教稳态稳态约经约经4-5个半衰期个半衰期 达到时间与剂量无关达到时间与剂量无关时间（半衰期）时间（半衰期）血药浓度血药浓度稳态浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关 与生物利用度和清除率相关与生物利用度和清除率相关70药物代谢动力学专题知识宣教首次剂量加倍(负荷剂量为维持量的2倍时，则1个t t1/21/2 后100%2 100%），或恒速静脉滴注时，将将第一个t t1/21/2的滴速提高1.44倍，血药浓度可迅速达到Css。意义意义:达到Css 的时间与t t1/21/2 成正比（5 5个个t t1/21/2 ）；Css的高低与单位时间内给药总量成正比；Css的波动幅度与给药间隔成正比。71药物代谢动力学专题知识宣教72药物代谢动力学专题知识宣教73药物代谢动力学专题知识宣教 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数 一、消除半衰期（一、消除半衰期（half life，t1/2）血浆药物浓度下降一半所需要的时间。血浆药物浓度下降一半所需要的时间。药物消除半衰期的意义：药物消除半衰期的意义：1.反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度。反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度。2.根据血浆消除半衰期长短，对药物进行分类：根据血浆消除半衰期长短，对药物进行分类：常常将将药药物物分分为为5 5类类：超超短短效效为为1h1h；短短效效为为1 14 4 h h；中效为中效为4 48 h8 h；长效为；长效为8 824 h24 h；超长效为；超长效为24 h24 h。3.根据血浆消除半衰期预计血药浓度达到稳态的时间。根据血浆消除半衰期预计血药浓度达到稳态的时间。4.根据血浆消除半衰期选择合适的给药间隔时间。根据血浆消除半衰期选择合适的给药间隔时间。A药药,经过若干经过若干t1/2 后体内剩余百分比后体内剩余百分比时间（时间（h）体内剩余分数体内剩余分数 体内剩余百分比体内剩余百分比 0 1 100 2 1/2 50 4 1/4 25 6 1/8 12.5 8 1/16 6.25 10 1/32 3.125 12 1/64 1.56 14 1/128 0.7874药物代谢动力学专题知识宣教 t1/2 =大大多多数数药药物物在在常常用用量量时时，按按一一级级消消除除动动力力学学消消除。除。特点：特点：1.1.每一药物都有特定的每一药物都有特定的k ke e。（恒比消除）（恒比消除）2.2.消除半衰期恒定，是不依赖剂量的消除半衰期恒定，是不依赖剂量的t t1/21/2。3.3.一一次次给给药药，经经过过5 5个个t t1/2 1/2 后后，认认为为药药物物从从体体内内基基本清除。本清除。4.4.规规则则重重复复给给药药，经经过过5 5个个t t1/2 1/2 后后，血血药药浓浓度度达达到到稳态浓度（稳态浓度（CssCss）。）。ke0.693药物经过若干药物经过若干t1/2 后体内剩余百分比后体内剩余百分比t1/2 倍数倍数 体内剩余分数体内剩余分数 体内剩余百分比体内剩余百分比 0 1 100 1 1/2 50 2 1/4 25 3 1/8 12.5 4 1/16 6.25 5 1/32 3.125 6 1/64 1.56 7 1/128 0.7875药物代谢动力学专题知识宣教血管外多次给药血管外多次给药76药物代谢动力学专题知识宣教单次给药时-量曲线 时间时间代谢排泄相代谢排泄相Cmax潜伏期潜伏期持续期持续期残留期残留期MTCMECTmax血药浓度血药浓度(mg/L)(mg/L)吸吸收收分分布布相相77药物代谢动力学专题知识宣教78药物代谢动力学专题知识宣教 药药物物按按照照一一级级动动力力学学消消除除，重重复复给给药药达达到到稳稳态态血血浆浆浓度（浓度（Css）的）的特点特点是：是：1.重重复复给给药药，间间隔隔时时间间不不变变，增增加加每每次次用用药药剂剂量量，不不能能加加速速到到达达Css的的时时间间，但但可可以以增增加加Css的的高高度度；反反之，降低之，降低Css的高度。的高度。2.重重复复给给药药，单单位位时时间间内内用用药药总总量量不不变变，改改变变给给药药间间隔隔时时间间，则则血血药药浓浓度度波波动动幅幅度度改改变变，不不影影响响达达到到Css的时间及高度。的时间及高度。3.重重复复给给药药，间间隔隔时时间间为为1个个t1/2，首首剂剂加加倍倍，可可以以迅速到达迅速到达Css。4.4.达达到到Css后后，如如果果调调整整剂剂量量，需需再再经经过过5 5个个t t1/21/2 才才能达到新的能达到新的Css。79药物代谢动力学专题知识宣教 除除少少数数t t1/21/2 特特长长或或特特短短的的药药物物外外，一一般般可可以以采采用用每每隔隔一一个个t t1/21/2 给给予予半半个个有有效效量量并并将将首首次次剂剂量量加加倍倍，是是有有效效、安安全全、快快速速的的给给药药方法。方法。80药物代谢动力学专题知识宣教