药物代谢动力学培训培训课件1

药物代谢动力学培训 血液循环结合型 游离型用药部位吸收肝脏等肾脏等 组织分布代谢排泄2药物代谢动力学培训 生物膜是细胞外表的质膜和细胞内的各种细胞器膜如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等的总称。膜的结构是以流动的脂质双分子层为基架。其中镶嵌着表在蛋白和内在蛋白。第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运3药物代谢动力学培训4药物代谢动力学培训一、滤过（filtration)，又称水溶扩散 药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过。结膜、肠道、泌尿道的上皮细胞毛细血管上皮细胞4-860-120 锂离子、甲醇、尿素等小分子水溶性物质绝大多数药物（脑内大部分毛细血管上皮细胞无孔隙）5药物代谢动力学培训二、简单扩散（simple diffusion)又称脂溶扩散 非极性分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称简单扩散。绝大多数药物按此方式通过生物膜。影响因素：通透量（单位时间分子数）=（C1-C2）*面积*通透系数厚度(C1-C2):膜两侧的浓度差。血流量。膜的性质：面积、厚度。通透系数：药物分子的脂溶性。分子量的大小、药物极性高低、是否带电等。6药物代谢动力学培训药物的解离度（Ka）和体液的pH对简单扩散的影响：多数药物是弱有机酸或弱生物碱，药物在体液中可部分解离。HA H+A-B+H+BH+解离型极性大，脂溶性小，难以扩散。非解离型极性小，脂溶性大，而容易跨膜扩散。7药物代谢动力学培训8药物代谢动力学培训9药物代谢动力学培训弱酸性药物10 pKa pH=HA/A-。弱碱性药物10 pKa pH=BH+/B。（1）弱酸性药物 在酸性环境中不易解离，容易通过生物膜 在碱性环境中易解离，不易通过生物膜 （2）弱碱性药物则相反 在碱性环境中不易解离，容易通过生物膜 在酸性环境中易解离，不易通过生物膜非解离型药物的多少，取决于药物的解离度（Ka）和体液的pH。10药物代谢动力学培训11药物代谢动力学培训HAHAH+A-H+A-偏酸偏碱12药物代谢动力学培训 跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出。1、易化扩散通过细胞膜上的某些特异性蛋白质-通透酶帮助而扩散，不需供应ATP。葡萄糖进入红细胞，维生素B12经胃肠道吸收，甲氨蝶呤进入白细胞。膜上存在多种离子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+电压依赖性通道（VDC）主要受膜两侧电位差的影响化学依赖性通道（CDC）主要受化学物质决定三、载体转运（carrier-mediated transport)13药物代谢动力学培训2、主动转运转运需要膜上的特异性载体蛋白需要消耗ATP，因由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。如Mg2+ATP酶（钙泵），和儿茶酚胺再摄取的胺泵等14药物代谢动力学培训第二节 药物的体内过程一、吸收 吸收是指药物从用药部位进人血液循环的过程。1.消化道吸收 口服吸收的主要部位是小肠。药物从胃肠道吸收后，都要经过门静脉进人肝，再进人血液循环.胃的排空、肠蠕动的快慢、胃内容物的多少等.舌下给药或直肠给药，而分别通过口腔、直肠和结肠的粘膜吸收 15药物代谢动力学培训 2.注射部位的吸收 肌注比皮下注射吸收快。水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂或植人片可在局部滞留，吸收慢3.呼吸道吸收 小分子脂溶性、挥发性的药物或气体如乙醚、异丙肾上腺素气溶胶等及气雾剂，可从肺泡上皮细胞迅速吸收 4.皮肤和粘膜吸收 完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥局部作用。粘膜远较皮肤的吸收能力强16药物代谢动力学培训如硝酸甘油的首过效应可灭活约90，因此口服疗效差，需舌下给药。氯丙嗪、乙酰水杨酸、派醋甲酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定。利多卡因等都有明显的首过效应也有极少数药物经首过效应可能被活化。首过消除（first pass elimination）：口服药物在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，再进人体循环。有些药物在通过胃、肠粘膜及肝时极易代谢，进人体循环量减少，这种现象称首过消除。17药物代谢动力学培训药物经血液转运到组织器官的过程称分布。影响的主要因素如下：1.血浆蛋白结合率：二、分布血浆中药物总量=结合型药物+游离型药物药物在血浆中与血浆蛋白结合的比率：结合型药物血浆中药物总量18药物代谢动力学培训结合型药物由于分子量增大，不能跨膜转运，暂时失去药理活性，也不被代谢和排泄。蛋白结合率高的药物，在体内消除较慢，作用维持时间较长结合是可逆的，结合型药物可重新游离出来。结合的特异性低，有竞争性置换现象。华法林胆红素19药物代谢动力学培训2.局部器官血流量：血流丰富的器官，药物吸收后，可迅速达到较高浓度。药物在体内的重分布。3.组织的亲和力4.体液pH和药物的理化性质 在生理情况下细胞内液 pH约70，细胞外液 pH约 7.48。弱酸性药物易自细胞内向细胞外转运，细胞外浓度高。弱碱性药物则相反，在细胞内浓度较高。20药物代谢动力学培训5.体内屏障 血脑屏障（blood-brain barrier):是由血一脑、血一脑脊液及脑脊液一脑三种屏障组成。胎盘屏障 胎盘将母亲与胎儿血液隔开有些药物能进人胎儿循环，引起畸胎或对胎儿有毒性。血眼屏障 药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度低于血液。21药物代谢动力学培训22药物代谢动力学培训三、代谢（生物转化）药物代谢的反应I 相反应 氧化反应 还原反应 水解反应 II相反应 结合反应23药物代谢动力学培训经转化后脂溶性降低而水溶性增加，易于从肾脏排出，代谢是药物在体内消除的重要途径。（苯巴比妥）24药物代谢动力学培训体内药物转化的酶系体内药物转化的酶系（一）非微粒体酶系：（一）非微粒体酶系：CHE存在于突触间隙和血浆中存在于突触间隙和血浆中醇脱氢酶存在于肝、肾、肠等组织的醇脱氢酶存在于肝、肾、肠等组织的可溶性部分可溶性部分MAO存在于肝、肾、肠、神经等组织存在于肝、肾、肠、神经等组织的线粒体外膜上的线粒体外膜上25药物代谢动力学培训（二）肝微粒体酶系（肝药酶）（二）肝微粒体酶系（肝药酶）存在于肝脏滑面内质网上，主要是细存在于肝脏滑面内质网上，主要是细胞色素胞色素P-450系统催化氧化反应，有时系统催化氧化反应，有时也发生还原反应，现已分离出也发生还原反应，现已分离出70多种，多种，特异性很低，可对数百种药物起反应，特异性很低，可对数百种药物起反应，也称肝微粒体混合功能氧化酶。也称肝微粒体混合功能氧化酶。26药物代谢动力学培训27药物代谢动力学培训（三）药酶诱导剂和药酶抑制剂（三）药酶诱导剂和药酶抑制剂1.药酶诱导剂：使药酶合成增加或药酶活性药酶诱导剂：使药酶合成增加或药酶活性增强，如苯巴比妥，苯妥英钠，利福平等。增强，如苯巴比妥，苯妥英钠，利福平等。v苯巴比妥有自身诱导作用，也可使双香豆苯巴比妥有自身诱导作用，也可使双香豆素的代谢加快。素的代谢加快。v孕妇在产前两周服用苯巴比妥，可预防新孕妇在产前两周服用苯巴比妥，可预防新生儿的脑核性黄疸。生儿的脑核性黄疸。28药物代谢动力学培训2.药酶抑制剂：使药酶合成减少或药酶活性药酶抑制剂：使药酶合成减少或药酶活性降低。如氯霉素、异烟肼、西咪替丁等。降低。如氯霉素、异烟肼、西咪替丁等。氯霉素与苯妥英钠合用，可使苯妥英钠代氯霉素与苯妥英钠合用，可使苯妥英钠代谢减慢，引起毒性。谢减慢，引起毒性。29药物代谢动力学培训四、排泄四、排泄 1.肾排泄肾排泄2.肾小球滤过肾小球滤过肾小管分泌肾小管分泌肾小管重吸收肾小管重吸收 30药物代谢动力学培训影响药物排泄的因素有：肾小球滤过率，影响药物排泄的因素有：肾小球滤过率，尿液尿液pH，药物的解离度，肾小管主动分泌机制。，药物的解离度，肾小管主动分泌机制。弱酸性药物在碱性尿液再吸收少，排泄快；弱酸性药物在碱性尿液再吸收少，排泄快；在酸性尿液中再吸收多，排泄慢。弱碱性药物在酸性尿液中再吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。则相反。竞争性抑制排泄作用，如青霉素和丙磺舒两竞争性抑制排泄作用，如青霉素和丙磺舒两者可竞争分泌机制。者可竞争分泌机制。31药物代谢动力学培训2.胆汁排泄胆汁排泄 肝肠循环（肝肠循环（hepatoenteral circulation)指许多指许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，在肠药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，在肠腔经门静脉回到肝。（洋地黄毒甙腔经门静脉回到肝。（洋地黄毒甙消胆消胆胺）胺）3.其他其他 乳腺排泄、唾液、泪水或汗液排泄乳腺排泄、唾液、泪水或汗液排泄等。等。32药物代谢动力学培训第三节 房室模型一室模型：吸收代谢排泄二室模型：中央室吸收周边室代谢排泄分布33药物代谢动力学培训第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学34药物代谢动力学培训ln1035药物代谢动力学培训dc/dt=(Ct)=(C0e-ke.t)=C0*(e-ke.t)=C0*e-ke.t(-ke.t)=C0*e-ke.t*(-ke)*(t)=-ke*C0*e-ke.t=-ke*Ct?36药物代谢动力学培训1.消除速率与血药浓度成正比，消除速率与血药浓度成正比，ke为为消除速率常数。消除速率常数。特点：特点：37药物代谢动力学培训2.浓度与时间呈指数关系，浓度的对数与时浓度与时间呈指数关系，浓度的对数与时间呈直线关系。间呈直线关系。特点：特点：血血药浓度度-时间曲曲线（一级动力学消除）（一级动力学消除）38药物代谢动力学培训3.恒比消除：恒比消除：lnC1=lnC0-ket1;lnC2=lnC0-ket2lnC1 lnC2=ke(t2 t1)lnC1/C2=ke(t2 t1)特点特点lnCn-1/Cn=ke(tn tn-1)同样的时间间隔里消除同样的比例。同样的时间间隔里消除同样的比例。39药物代谢动力学培训4.半衰期恒定，不随初浓度而改变。半衰期恒定，不随初浓度而改变。特点特点:40药物代谢动力学培训特点：特点：1.消除速率与血药浓度成正比，消除速率与血药浓度成正比，ke为消除速率常数。为消除速率常数。2.浓度与时间呈指数关系，浓度浓度与时间呈指数关系，浓度的对数与时间呈直线关系。的对数与时间呈直线关系。3.恒比消除：恒比消除：4.半衰期恒定，不随初浓度而改半衰期恒定，不随初浓度而改变。变。41药物代谢动力学培训42药物代谢动力学培训 特点特点1.单位时间内消除的药量是常数（与浓度的零次方成正比，即消除速率与药量或浓度无关）C2=C0-Kt2,C1=C0-Kt1C2-C1=-K(t2-t1)同样的时间间隔里消除同样量的药物。2.血药浓度与时间呈直线关系。3.恒量消除4.半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化43药物代谢动力学培训 一级动力学消除时，反映机体的消除能力是可以调节的，血药浓度高时，消除速度快，单位时间里消除的药量多，浓度低时速度慢，单位时间里消除的药量少（比例恒定）。零级动力学消除是在机体的消除能力达到极限时，血药浓度再升高，消除速度无法再加快，就只能以恒定的速度消除，单位时间里消除的药量恒定。大多数药物以一级动力学消除，少数药物浓度较高时以零级动力学消除。有些药物低浓度以一级动力学消除，高浓度以零级动力学消除，称为非线性消除。称为非线性消除。44药物代谢动力学培训三、非线性消除动力学三、非线性消除动力学(混合消除动力学）混合消除动力学）dC/dt=-Vmax*C/(Km+C)在血药浓度过高，超过机体代谢能力时，以零级动力学消除;CKm,dC/dt=-Vmax*C/C=-Vmax=-ke血药浓度较低，机体代谢能力远大于药量时，以一级动力学消除;Km C,dC/dt=-Vmax*C/Km=-ke*C低浓度按一级动力学消除，高浓度按零级动力学消除：如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔等。45药物代谢动力学培训第五节第五节 体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系 一、一次给药的药时曲线 AUC46药物代谢动力学培训 药峰浓度（Cmax）是指用药后所能达到的最高浓度，且通常与药物剂量成正比。药峰时间（Tmax）是指用药后达到最高浓度的时间。曲线下面积AUC：药时曲线下的面积，即血药浓度对时间的积分。反映进入体内药量的多少。47药物代谢动力学培训二、多次用药的药时曲线（锯齿形曲线）48药物代谢动力学培训稳态血药浓度稳态血药浓度（steady-state concentration,Css)连续恒速给药时，血药浓度先是呈连续恒速给药时，血药浓度先是呈锯齿状上升，经一定的时间后达到平衡锯齿状上升，经一定的时间后达到平衡（消除量与给药量相等（消除量与给药量相等)，血药浓度在一，血药浓度在一个恒定的范围内波动，即达到血药稳态浓个恒定的范围内波动，即达到血药稳态浓度（坪浓度）。度（坪浓度）。49药物代谢动力学培训坪浓度高低与单位时间给药量成正比坪浓度高低与单位时间给药量成正比坪浓度高限与低限之间的波动幅度取坪浓度高限与低限之间的波动幅度取决于决于A和和。每日用药量相同时，与每每日用药量相同时，与每次用药量成正比；与给药次数成反比。次用药量成正比；与给药次数成反比。趋坪时间需要趋坪时间需要45个半衰期，达稳态个半衰期，达稳态后给药量等于消除量后给药量等于消除量A、2A、2 0.5A、0.5 A/50药物代谢动力学培训第六节第六节 重要的药动学参数重要的药动学参数消除半衰期（消除半衰期（half life,t 1/2）：指血药浓度降低一半所需要的时间。一级 t 1/2=0.693/k；零级 t 1/2=0.5*C 0/k0 51药物代谢动力学培训意义：反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量。根据t 1/2确定给药间隔，一般略等于或接近该药的 t 1/2。一次给药后，估计不同时间体内的药量。n=T/t ,A=A 0*(1/2)n 一次给药后，经过45个t 1/2，血药浓度约下降95，可认为基本消除完毕。A=A 0*(1/2)n n=5时，(1/2)n =0.03 预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需经过该药的45个t 1/2才能达到。相反，停药后经过45个t 1/2后，血药浓度约下降95。52药物代谢动力学培训表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd)：指药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值（Vd或 V）定义式：Vd=A/C0 意义 :表示药物在组织中的分布范围，组织中分布越少，血药浓度越高，Vd越小；反之，Vd越大。从期望的血药浓度计算给药剂量 估计药物的分布范围54药物代谢动力学培训以70 kg 体重正常男性计算：血浆容量约有3 L,血容量5.5 L,细胞外液12 L,总体液容量42 L。Vd数值的大小和药物的理化性质有关:n主要分布在血液的药物：Vd约7 L；n高亲脂性药物：Vd 在 280-1050 L，远大于体液总量。n亲水性药物：Vd值小，多为主要集中在血液,难以透过血管壁或有较高的血浆蛋白结合率。n问题：分布在细胞外液、细胞内外液的药物的 Vd值分别大约为多少？55药物代谢动力学培训速度：药峰浓度（Cmax）药峰时间（Tmax）程度：F=A/D *100%。（A：进入体内的药量 D：给药量）生物利用度（生物利用度（bioavailability)：指：指药物制剂被机体吸收的速率和程度。药物制剂被机体吸收的速率和程度。56药物代谢动力学培训（1）绝对生物利用度FAUCpoAUCiv 100（2）相对生物利用度 FAUCt（试验制剂）/AUCr（参比制剂）100%药动学计算时应采用绝对生物利用度，相对生物利用度作为评比药物制剂质量的指标。生物等效性（bioequivalence)。57药物代谢动力学培训第七节药物剂量的设计和优化第七节药物剂量的设计和优化1.Dm和的确定(治疗窗）nDm=（MTC MEC）Vd58药物代谢动力学培训59药物代谢动力学培训2.负荷量-维持量的给药方案（1）静脉滴注静脉滴注60药物代谢动力学培训（2）等量等间隔给药D1=Cssmax*Vd（3）按半衰期给药2DmDmD1=2Dm61药物代谢动力学培训 Css(已达到的):Css(需要的)=RA(现用的):RA(将调整的)3.个体化治疗62药物代谢动力学培训THE END 63药物代谢动力学培训一、等量等间隔给药A，第1次 A A*e-ke 第2次 A(1+e-ke)A(1+e-ke)*e-ke第3次 A(1+e-ke+e-2ke)A(1+e-ke+e-2ke)*e-ke第n次 Amax=A(1+e-ke+e-2ke+e-(n-1)ke)Amin=A(1+e-ke+e-2ke+e-(n-1)ke)*e-ke 64药物代谢动力学培训第n次 Amax=A(1+e-ke+e-2ke+e-(n-1)ke)Amin=A(1+e-ke+e-2ke+e-(n-1)ke)*e-ke 令r=1+e-ke+e-2ke+e-(n-1)ke则 Amax=A*r；Amin=A*r*e-ke Amax -Amin=A*r（1-e-ke）另-则有：Amax -Amin=A（1-e-nke)A*r（1-e-ke）=A（1-e-nke)1-e-nke r=1-e-ke 65药物代谢动力学培训Assmax=A/（1-e-ke）Assmin=A/（1-e-ke）*e-keCL=RE/CssRE：单位时间消除的药量RA：单位时间给药量66药物代谢动力学培训Amax=A（1-e-nke）/（1-e-ke）Amin=A（1-e-nke）/（1-e-ke）*e-ke n足够大时，e-nke 0则Assmax=A/（1-e-ke）Assmin=A/（1-e-ke）*e-ke 67药物代谢动力学培训