药品研发注册的关键问题培训课件

药品研品研发注册的关注册的关键问题一一.新药研发的总体新药研发的总体趋势趋势2药品研发注册的关键问题趋势之一趋势之一全球药物创新投资力度继续保持快速增长全球药物创新投资力度继续保持快速增长全球批准上市新药有所增加全球批准上市新药有所增加中国医药工业发展势头良好中国医药工业发展势头良好3药品研发注册的关键问题趋势之二趋势之二新药研发竞争新药研发竞争激烈激烈，研发投入不断，研发投入不断增加增加极低的临床前成功率（极低的临床前成功率（5 5个个/5000-10000/5000-10000个）个）极低的药品上市率（极低的药品上市率（1 1个个/5000-10000/5000-10000个）个）从研发到上市约需从研发到上市约需 8-128-12年年的时间的时间每个药品的平均研发费用约每个药品的平均研发费用约 8 8亿美元亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉药品研发所面临的上市审查愈加严厉每每1010个上市的药物，只有个上市的药物，只有3 3个能够赢利个能够赢利大量专利药到期的压力大量专利药到期的压力4药品研发注册的关键问题趋势之三趋势之三.SFDASFDA 推出一系列加强推出一系列加强药品注册管理的重要举措药品注册管理的重要举措5药品研发注册的关键问题新修订的新修订的药品注册管理法药品注册管理法 （局令第（局令第2828号）号）6药品研发注册的关键问题新修订新修订办法办法的的核心核心核心核心 鼓励创新、严格审评、规范研发鼓励创新、严格审评、规范研发强调强调-创新性、优越性、一致性创新性、优越性、一致性强化强化真实性、准确性、完整性真实性、准确性、完整性突出突出公开性、公正性、公平性公开性、公正性、公平性概括概括:创新药创新药新新 仿制药仿制药同同 改剂型改剂型优优 研究工作研究工作实实7药品研发注册的关键问题完善药品注册法规体系完善药品注册法规体系新修订新修订办法办法配套文件配套文件中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定(22条条)药品注册现场核查管理办法药品注册现场核查管理办法(六章六章55条条)药品注册特殊审批管理规定药品注册特殊审批管理规定(22条条)药品技术转让注册管理规药品技术转让注册管理规(四章四章26条条)8药品研发注册的关键问题健全药物研究技术指导原则体系健全药物研究技术指导原则体系规范药品研发行为，提升研发整体水平规范药品研发行为，提升研发整体水平“ICH”、FDA等指导原则的引入等指导原则的引入应对药物全球同步开发，推进药品注册国应对药物全球同步开发，推进药品注册国际互认及标准协调工作际互认及标准协调工作结合监管中发现的问题结合监管中发现的问题,不断提高对药品不断提高对药品安全性的要求安全性的要求9药品研发注册的关键问题药品研究技术指导原则药品研究技术指导原则正式发布：正式发布：79个个化学药品：化学药品：30个（另个（另5个征求意见）个征求意见）中药：中药：12个（另个（另1个征求意见）个征求意见）生物制品：生物制品：26个个综合学科：综合学科：6个个一般原则：一般原则：5个个10药品研发注册的关键问题结合监管中发现的问题结合监管中发现的问题,为提高对药品安为提高对药品安全性的要求全性的要求,2008年结合过渡期品种的审年结合过渡期品种的审评评,相继发布的技术要求和指导原则相继发布的技术要求和指导原则:-化学药品注射剂基本技术要求化学药品注射剂基本技术要求-多组分生化药注射剂基本技术要求多组分生化药注射剂基本技术要求-已上市化学药品变更研究的技术指导原则已上市化学药品变更研究的技术指导原则-已上市中药变更研究的技术指导原则已上市中药变更研究的技术指导原则11药品研发注册的关键问题国外参考指导原则国外参考指导原则药审中心第一批国外参考指导原则上网公告药审中心第一批国外参考指导原则上网公告（2009-09-25）全部为美国全部为美国FDA发布的指导原则（含草案）发布的指导原则（含草案）,共共计计45个，个，-与创新药研发相关的指导原则与创新药研发相关的指导原则28个个-与仿制药研发相关的指导原则与仿制药研发相关的指导原则15个个-与审评质量管理相关的指导原则与审评质量管理相关的指导原则2个个12药品研发注册的关键问题药审中心第二批国外参考指导原则上网公告药审中心第二批国外参考指导原则上网公告（2010-01-27）均为美国均为美国FDA发布的指导原则（含草案）发布的指导原则（含草案）,共计共计51个个-原料及制备工艺相关指导原则原料及制备工艺相关指导原则1个个-不同治疗领域指导原则不同治疗领域指导原则34个个-临床药理学及相关内容临床药理学及相关内容11个个-临床研究进程中相关内容临床研究进程中相关内容2个个-管理程序管理程序3个个13药品研发注册的关键问题药审中心第三批国外参考指导原则上网公告药审中心第三批国外参考指导原则上网公告（2010-11-10）均为美国均为美国FDA或或欧盟欧盟发布的指导原则（含草案）发布的指导原则（含草案），共，共50个个-不同治疗领域指导原则不同治疗领域指导原则37个个-临床研究进程中相关内容临床研究进程中相关内容9个个-与制剂相关的指导原则与制剂相关的指导原则3个个-管理程序方面管理程序方面1个个14药品研发注册的关键问题2009年药品注册申请受理情况年药品注册申请受理情况一一.注册申请受理总体情况注册申请受理总体情况2009年药品注册申请受理总量为年药品注册申请受理总量为6428件，其中，境件，其中，境内申请内申请5128件，包括件，包括2336件新申请和件新申请和2792件补充申件补充申请；境外申请请；境外申请1300件，包括新申请件，包括新申请614件和补充申请件和补充申请686件。件。表表1药品注册申请受理情况药品注册申请受理情况注册类型注册类型境内申请境内申请境外申请境外申请小计小计新注册申请新注册申请补充申请补充申请新注册申请新注册申请补充申请补充申请化药化药201022105135695302中药中药222482319726生物制品生物制品1041009898400合计合计2336279261468615药品研发注册的关键问题附附附附:2005:2005年至年至年至年至20092009年药品注册申请受理量比较年药品注册申请受理量比较年药品注册申请受理量比较年药品注册申请受理量比较境内新注册申请境内新注册申请境外新注册申请境外新注册申请补充申请补充申请合计合计2009年年2336614347864282008年年2634593323564622007年年3245603322670752006年年167284484187213632005年年2216651837102639416药品研发注册的关键问题二二.批准生产上市情况批准生产上市情况2009年，按照新的药品注册管理办法规定，审评年，按照新的药品注册管理办法规定，审评并批准了新药、改剂型、仿制药及进口药品注册申请共计并批准了新药、改剂型、仿制药及进口药品注册申请共计792件，其中，化药批准上市药品件，其中，化药批准上市药品548件，占件，占80%；中；中药药92件，占件，占14%，且与以往相比批准数量明显降低；生，且与以往相比批准数量明显降低；生物制品物制品38件，占件，占6%。批准境内生产药品。批准境内生产药品678件，占全件，占全年批准生产上市药品的年批准生产上市药品的86%，进口药品，进口药品114件，占件，占14%。表表2批准生产上市的药品批准生产上市的药品注册类型注册类型批准境内生产批准境内生产批准进口上市批准进口上市新药新药改剂型改剂型仿制药仿制药小计小计化学药品化学药品17517356548100中中药药72812921生物制品生物制品383813合计合计678114总计总计79217药品研发注册的关键问题三三.批准药品临床研究情况批准药品临床研究情况全年共计批准全年共计批准1105个药品进入临床试验，其中境内申请个药品进入临床试验，其中境内申请785个，境外申请个，境外申请320个。批准了个。批准了13个（个（1.1类）化药新类）化药新化合物、化合物、1个（个（1类）中药新有效单体和类）中药新有效单体和48个中药新处方个中药新处方（6类）进入临床试验。类）进入临床试验。境内申请境内申请境外申请境外申请化药化药中药中药生物制品生物制品受理号受理号65810126320化合物化合物（或处方）（或处方）26791/171表表3批准进入临床试验的药物批准进入临床试验的药物18药品研发注册的关键问题2010年年1-6月月药品注册申请药品注册申请受理情况受理情况-新药、按新药程序申报的注册申请新药、按新药程序申报的注册申请:158件件(包括包括:申报临床和申报生产申报临床和申报生产)-仿制药仿制药:197件件批准批准:-新药、按新药程序新药、按新药程序:105件件(26%)-仿制药仿制药:233件件(59%)不批准率不批准率:56.3%19药品研发注册的关键问题上述数据显示：上述数据显示：-药品注册申报数量明显下降，特别是药品注册申报数量明显下降，特别是仿制药申仿制药申报量大幅下降报量大幅下降；-创新药和新药占批准总数的比例明显提高，创新药和新药占批准总数的比例明显提高，-不批准率明显增高不批准率明显增高。结果表明：结果表明：药品注册申报更加趋于理性，低水平重复现象药品注册申报更加趋于理性，低水平重复现象明显减少，药品研发秩序逐步恢复正常，新办法明显减少，药品研发秩序逐步恢复正常，新办法实施基本实现预期目标，取得显著成效。实施基本实现预期目标，取得显著成效。20药品研发注册的关键问题二二.化学药品研发注册中的几个关键问题21药品研发注册的关键问题 三大三大关键问题:强化药品注册的强化药品注册的全过程全过程管理管理 研究探索适应中国的研究探索适应中国的DMFDMF制度制度 积极推进积极推进药品标准药品标准的提高的提高22药品研发注册的关键问题关键问题之一关键问题之一:强化药品注册的强化药品注册的全过程全过程监管监管23药品研发注册的关键问题注册注册前期前期 -密切结合密切结合临床要求临床要求论证选题论证选题、立项的立项的合理性合理性24药品研发注册的关键问题注意把握注意把握-创新药创新药选题立项的基本思路选题立项的基本思路25药品研发注册的关键问题创新药研发目的创新药研发目的-解决未满足的解决未满足的临床需求临床需求落脚点落脚点26药品研发注册的关键问题创新药的立题创新药的立题步骤一步骤一:调研调研-未满足未满足的的临床需求临床需求1)对威胁生命的严重疾病对威胁生命的严重疾病,现有药物尚存在疗效和安全现有药物尚存在疗效和安全性问题性问题2)罕见疾病罕见疾病,尚无治疗药物尚无治疗药物3)一般疾病一般疾病,尚无治疗有效治疗药物尚无治疗有效治疗药物;已有药物的疗效不已有药物的疗效不理想或存在安全性问题理想或存在安全性问题;已有药物本身有缺陷已有药物本身有缺陷,用用药药药药依从性依从性差差4)影响患者预后的其他问题影响患者预后的其他问题5)新发现的疾病新发现的疾病6)对发病机制的新认识对发病机制的新认识,可能需要治疗学的革命性改变可能需要治疗学的革命性改变27药品研发注册的关键问题例例1.治疗胃食管反流性疾病治疗胃食管反流性疾病(GERD)药物的药物的研发过程研发过程例例2.抗血小板药物抗血小板药物氯吡格雷的上市氯吡格雷的上市例例3.降血脂药物的研发历史降血脂药物的研发历史28药品研发注册的关键问题步骤二步骤二:确立确立-研发创新药的研发创新药的目标目标1)优效优效:对于某种疾病已有一种或多种治疗药物有一定对于某种疾病已有一种或多种治疗药物有一定疗效疗效,但疗效不强但疗效不强须研发优效新药须研发优效新药基于新理论的创新基于新理论的创新药的研发目标多为优效药的研发目标多为优效.2)非劣效非劣效:创新药的总体疗效优于安慰剂并与已上市的创新药的总体疗效优于安慰剂并与已上市的疗效肯定的药物相近疗效肯定的药物相近(非劣效非劣效),也是可以接受的也是可以接受的.3)有效有效:对个别罕见病、威胁生命的难治性疾病以及某对个别罕见病、威胁生命的难治性疾病以及某些新认识的疾病些新认识的疾病,可能尚无有效的治疗药物上市可能尚无有效的治疗药物上市.此时此时,药药物研发的目标可定为物研发的目标可定为“有效有效”.这种这种“有效有效”是相对于安是相对于安慰剂而言的慰剂而言的.29药品研发注册的关键问题4)作用机制互补作用机制互补:研发与现有药物作用机制互补的新药研发与现有药物作用机制互补的新药,在临床上用于联合用药在临床上用于联合用药,以增强治疗效果和减少不良反应以增强治疗效果和减少不良反应.5)增加临床用药的顺应性增加临床用药的顺应性(依从性依从性)-药物半衰期短药物半衰期短,需每日多次给药需每日多次给药-血药浓度波动大血药浓度波动大,引起明显的不良反应引起明显的不良反应;-慢性病慢性病,需长期给药需长期给药,仅有注射剂仅有注射剂;-精神或神经疾病患者的认知功能降低精神或神经疾病患者的认知功能降低-30药品研发注册的关键问题创新药立题中存在的主要问题创新药立题中存在的主要问题误区一：没有以误区一：没有以临床需求临床需求为导向为导向误区二：没有考虑到临床需求的误区二：没有考虑到临床需求的动态动态变化变化误区三：缺乏对目标市场的误区三：缺乏对目标市场的全面全面了解了解31药品研发注册的关键问题误区一误区一.没有以临床需求为导向没有以临床需求为导向目前创新药物开发最大的目前创新药物开发最大的误区误区：过多关注化学物质的创新过多关注化学物质的创新,忽视忽视临床应用临床应用价值价值。即没有针对临床需要解决的某个或。即没有针对临床需要解决的某个或某些具体问题进行研发。某些具体问题进行研发。注意注意:如果一个治疗领域已有疗效突出、安全性好、如果一个治疗领域已有疗效突出、安全性好、价廉、易获的多种药物，创新药物应尽量避免选价廉、易获的多种药物，创新药物应尽量避免选择这个适应症择这个适应症。32药品研发注册的关键问题误区二误区二.没有考虑到临床需求的动态变化没有考虑到临床需求的动态变化注意注意：从目前的创新药审评技术要求和监管要求的趋势来：从目前的创新药审评技术要求和监管要求的趋势来看，未来一个创新药物在上市前的总的研发周期平均为看，未来一个创新药物在上市前的总的研发周期平均为1015年；年；1015年间疾病谱的变化、临床治疗手段的变化可能很年间疾病谱的变化、临床治疗手段的变化可能很大，需要全面考虑。大，需要全面考虑。结论：需要对未来结论：需要对未来1015年后的疾病谱的变化趋势、临年后的疾病谱的变化趋势、临床用药情况变化趋势做出前瞻性的预测，尽量避免开发未床用药情况变化趋势做出前瞻性的预测，尽量避免开发未来会迅速萎缩的适应症市场。来会迅速萎缩的适应症市场。33药品研发注册的关键问题误区三：缺乏对目标市场的全面了解误区三：缺乏对目标市场的全面了解简单的追求简单的追求常见病、大病种常见病、大病种忽略了：忽略了：-常见病、大病种虽然市场规模大，但竞争品种常见病、大病种虽然市场规模大，但竞争品种过多，可能已有多个垄断地位的产品过多，可能已有多个垄断地位的产品。对一新品对一新品种来讲，除非在疗效等方面有明显的临床优势，种来讲，除非在疗效等方面有明显的临床优势，否则有效市场未必大；否则有效市场未必大；-某些缝隙市场，属于某些缝隙市场，属于“小领域、高增长小领域、高增长”市场，市场，品种缺乏，反倒市场机会更大。品种缺乏，反倒市场机会更大。34药品研发注册的关键问题还要专注还要专注:目标适应症就诊率如何？目标适应症就诊率如何？产品定位如何？产品定位如何？市场如何细分市场如何细分?市场独占性如何市场独占性如何?已有治疗手段的疗效与安全性如何？已有治疗手段的疗效与安全性如何？已有治疗手段的治疗费用如何？已有治疗手段的治疗费用如何？目标患者对费用的敏感度如何？目标患者对费用的敏感度如何？35药品研发注册的关键问题注意把握注意把握-仿制药仿制药选题立项的基本思路选题立项的基本思路36药品研发注册的关键问题误导误导:已在国外上市已在国外上市已在国内上市已在国内上市-成为产品的成为产品的立题依据立题依据成了成了“基本安全、有效基本安全、有效”的的代名代名词37药品研发注册的关键问题专注之一专注之一:已批准该药品上市的已批准该药品上市的国家国家(地区地区)以及上市的以及上市的年代年代-由于药品研发水平由于药品研发水平,审评标准的不均审评标准的不均衡性衡性,不同国家批准药品上市的条件有可能不同国家批准药品上市的条件有可能存在很大的差异存在很大的差异;-早年研发的药品早年研发的药品,其获准生产上市的其获准生产上市的支持性数据可能不足支持性数据可能不足,特别是在未实施特别是在未实施GLP、GCP前前,研究数据的科学性、规范研究数据的科学性、规范性、可靠性较差性、可靠性较差;38药品研发注册的关键问题例例1.富马酸富马酸XXXX注射液注射液咪唑类缺血性脑血管疾病改善药，可改善脑功能，抑咪唑类缺血性脑血管疾病改善药，可改善脑功能，抑制脑梗死形成；改善脑缺血后的脑电波及恢复锥体束功能制脑梗死形成；改善脑缺血后的脑电波及恢复锥体束功能1991年在韩国上市年在韩国上市仅有仅有1篇文献报道篇文献报道39药品研发注册的关键问题例例2.注射用头孢注射用头孢XX一代头孢一代头孢,对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有良对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有良好的疗效好的疗效,用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗。腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗。德国默克公司于德国默克公司于1979年研发成功年研发成功后八十年代末仅在韩国及东南亚等国上后八十年代末仅在韩国及东南亚等国上市市40药品研发注册的关键问题专注之二专注之二:支持国外上市药品的临床研究数据支持国外上市药品的临床研究数据需要进行全面的资料查询需要进行全面的资料查询:-原创公司原创公司-药理毒理研究资料药理毒理研究资料-药理作用机制研究资料药理作用机制研究资料-该药品上市前、后的临床研究资料该药品上市前、后的临床研究资料,包括药代动力包括药代动力学、药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据学、药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据,特别是符合特别是符合GCP要求的随机、对照临床试验资料要求的随机、对照临床试验资料,包括包括安慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果安慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果,统计分析统计分析问题问题,安全、有效性的结论安全、有效性的结论41药品研发注册的关键问题注意注意:-个案报道个案报道-小样本量的临床观察小样本量的临床观察-专家报告专家报告不能作为药品是否安全、有效的支持资料不能作为药品是否安全、有效的支持资料42药品研发注册的关键问题专注之三专注之三:适应症问题适应症问题-全面了解适应症全面了解适应症应获得国外上市药品的说明书应获得国外上市药品的说明书;-明确临床明确临床治疗地位治疗地位需通过多种途径方式需通过多种途径方式,全面了解有关适应症的全面了解有关适应症的现有治疗药物临床研究的发展趋势或方向现有治疗药物临床研究的发展趋势或方向,目前临目前临床认可及优先推荐的药物床认可及优先推荐的药物;-进行进行优势优势比较比较应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较,了解仿制药品有何优势和特点了解仿制药品有何优势和特点,是否能满足临床的是否能满足临床的某中需求某中需求,明确研发的价值明确研发的价值;43药品研发注册的关键问题实例实例.氟氯西林钠阿莫西林氟氯西林钠阿莫西林(1:1)胶囊胶囊原研原研:意大利意大利ESSETI公司公司进口注册证号为进口注册证号为X930045有粉针剂（有粉针剂（0.5g和和1.0g）和胶囊）和胶囊（250mg和和500mg）二种剂型）二种剂型收载于英国药典收载于英国药典44药品研发注册的关键问题氟氯西林钠氟氯西林钠/阿莫西林复方制剂在开发初期阿莫西林复方制剂在开发初期的立题依据：的立题依据：氟氯西林钠氟氯西林钠-耐酸耐酶，可杀灭产耐酸耐酶，可杀灭产-内酰胺酶金黄色内酰胺酶金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌；葡萄球菌等革兰阳性菌；阿莫西林阿莫西林-广谱青霉素，对多数革兰阳性菌及某些革广谱青霉素，对多数革兰阳性菌及某些革兰阴性菌有抗菌作用。兰阴性菌有抗菌作用。二者组成复方为利用氟氯西林杀灭产二者组成复方为利用氟氯西林杀灭产-内酰胺酶细菌的内酰胺酶细菌的作用以及阿莫西林较为广泛的抗菌谱，旨在氟氯西林抑制作用以及阿莫西林较为广泛的抗菌谱，旨在氟氯西林抑制-内酰胺酶的基础上充分发挥阿莫西林的抗菌活性。内酰胺酶的基础上充分发挥阿莫西林的抗菌活性。45药品研发注册的关键问题因国内外抗生素多年临床使用和其他原因的变迁因国内外抗生素多年临床使用和其他原因的变迁-革兰阳性球菌中已出现氟氯西林钠的耐药菌株，革兰阳性球菌中已出现氟氯西林钠的耐药菌株，故该品抑酶活性远不如现有常用的故该品抑酶活性远不如现有常用的-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂高。制剂高。自从国际上开发出自从国际上开发出-内酰胺酶抑制剂（如克拉内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸、舒巴坦、维酸、舒巴坦、他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素类抗生素组成的复方更已成为临床素类抗生素组成的复方更已成为临床非主流非主流处方。处方。46药品研发注册的关键问题CDE审评的结论审评的结论:1、对于仿制国内外已上市该类品种的注册申请、对于仿制国内外已上市该类品种的注册申请-药学方面药学方面 应参考国内外新版药典中收载的质量标准，应参考国内外新版药典中收载的质量标准，对申报药品及其使用的原料药进行全面详细的质量研究；对申报药品及其使用的原料药进行全面详细的质量研究；尽可能与原研品种进行杂质和制剂学特性的对比研究。尽可能与原研品种进行杂质和制剂学特性的对比研究。临床方面临床方面 应充分调研该品种的上市背景和目前的临床应充分调研该品种的上市背景和目前的临床使用情况，以作为研发依据。临床试验不宜简单套用注册使用情况，以作为研发依据。临床试验不宜简单套用注册分类分类3或注册分类或注册分类6的要求，而应针对组方立题和品种特的要求，而应针对组方立题和品种特点设计合理的临床试验方案，如：点设计合理的临床试验方案，如：（1）入选标准应有明确规定，如病种的选择，应根据组方特点决）入选标准应有明确规定，如病种的选择，应根据组方特点决定是否为定是否为产产-内酰胺酶细菌引起感染的病例内酰胺酶细菌引起感染的病例。（2）对照药：建议选择目前临床广泛应用、公认有效的抗菌特点）对照药：建议选择目前临床广泛应用、公认有效的抗菌特点类似药物作为对照药。类似药物作为对照药。（3）疗效分析：因抗菌药物主要反映致病菌导致感染的疗效情况，）疗效分析：因抗菌药物主要反映致病菌导致感染的疗效情况，故建议在故建议在ITT和和PP分析基础上，需进一步分析分析基础上，需进一步分析有细菌学证据人群的有细菌学证据人群的疗效疗效。为该组方的临床实际适用范围和治疗价值的评价提供数据支持。为该组方的临床实际适用范围和治疗价值的评价提供数据支持。47药品研发注册的关键问题2.对于已完成临床试验或已上市的品种，将根据其前期对于已完成临床试验或已上市的品种，将根据其前期研究情况，以适宜的方式告知申请人继续开展相关临床研研究情况，以适宜的方式告知申请人继续开展相关临床研究，为后续评价提供信息。究，为后续评价提供信息。3.在该类复方制剂的临床适用范围、治疗价值和组方合在该类复方制剂的临床适用范围、治疗价值和组方合理性的评价数据尚不十分充分的情况下，根据药品注册管理性的评价数据尚不十分充分的情况下，根据药品注册管理办法和相关审评原则，不支持目前继续开发该类复方的理办法和相关审评原则，不支持目前继续开发该类复方的新剂型和新规格。新剂型和新规格。48药品研发注册的关键问题专注之四专注之四:被仿产品的研发被仿产品的研发动态动态随着临床用药时间的延长随着临床用药时间的延长;暴露人群的增加暴露人群的增加;后续临床试验的进一步发展后续临床试验的进一步发展;重点观察重点观察:-无明显疗效无明显疗效-较大的毒性较大的毒性-撤市撤市49药品研发注册的关键问题实例实例:羟乙基淀粉系列产品羟乙基淀粉系列产品羟乙基淀粉是目前临床应用广泛的血容羟乙基淀粉是目前临床应用广泛的血容量扩容剂，临床上主要用于失血性、创伤量扩容剂，临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休克等治疗。性、感染性和中毒性休克等治疗。羟乙基淀粉制剂至今已经历了三代产品：羟乙基淀粉制剂至今已经历了三代产品：第一代第一代-羟乙基淀粉羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉羟乙基淀粉20第二代第二代-羟乙基淀粉羟乙基淀粉200/0.5第三代第三代-羟乙基淀粉羟乙基淀粉130/0.450药品研发注册的关键问题表表.三代产品主要参数三代产品主要参数 羟乙基淀粉羟乙基淀粉20羟乙基淀粉羟乙基淀粉40羟乙基淀粉羟乙基淀粉200/0.5羟乙基淀粉羟乙基淀粉130/0.4分子量分子量20,00040,000200,000130,000取代度取代度0.9（0.8-1.3）0.9（0.8-1.3）0.5（0.43-0.55）0.4（0.38-0.45）C2/C6比比-5.08.0浓浓度度666，106适应症适应症改善微循环改善微循环扩容、改善微循环扩容、改善微循环扩容扩容扩容扩容扩容效力扩容效力50%100%100130时时效效1h4h48h半衰期半衰期20天天20天天34h4h变态反应变态反应高高高高低低低低血血液液抑制凝血抑制凝血抑制凝血抑制凝血稀释稀释稀释稀释51药品研发注册的关键问题羟乙基淀粉羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉羟乙基淀粉20存在的问题存在的问题:1.半衰期很长。烧伤等患者在应用后，药物在组织间隙半衰期很长。烧伤等患者在应用后，药物在组织间隙存留时间长，组织渗透压长时间处于高渗而造成组织水肿存留时间长，组织渗透压长时间处于高渗而造成组织水肿长时间存在，导致一系列问题如感染、局部微循环障碍等；长时间存在，导致一系列问题如感染、局部微循环障碍等；2.大量使用易造成肾功能损害；大量使用易造成肾功能损害；3.变态反应发生率较高；变态反应发生率较高；4.抑制凝血功能等。抑制凝血功能等。CDE审评的结论审评的结论:在当前已有更为安全有效在当前已有更为安全有效的产品的情况下，羟乙基淀粉的产品的情况下，羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉羟乙基淀粉20制剂已经不适宜继续在临床使用。制剂已经不适宜继续在临床使用。请研究单位在进行相关产品研究开发时慎重考请研究单位在进行相关产品研究开发时慎重考虑。虑。52药品研发注册的关键问题注册注册中期中期 -注重注重风险风险-效益效益评估评估53药品研发注册的关键问题药品生命周期的药品生命周期的风险风险管理管理风险管理应用于药品生命周期的各阶段风险管理应用于药品生命周期的各阶段用最小的管理成本获取最大的监管效果用最小的管理成本获取最大的监管效果风险评估风险评估风险控制风险控制风险交流风险交流（药品研发与注册）（药品研发与注册）（药品生产）（药品生产）（药品使用）（药品使用）54药品研发注册的关键问题重点关注重点关注:强化强化“过程控制过程控制”与与“质量源质量源于设计于设计”理念的引入理念的引入药品质量控制模式的变迁：药品质量控制模式的变迁：终点控制终点控制过程控制过程控制质量源于设计质量源于设计55药品研发注册的关键问题FDAFDA在非专利药的政策法规与技术要求中在非专利药的政策法规与技术要求中关于关于“质量源于设计质量源于设计”的倡议的倡议QbD模式：模式：在最初确定研发目标时就强化全盘设计的在最初确定研发目标时就强化全盘设计的理念，通过系统的设计，预估出生产产品理念，通过系统的设计，预估出生产产品的质量，并严格生产过程以达到预期的药的质量，并严格生产过程以达到预期的药品质量。品质量。56药品研发注册的关键问题QbD包括了以下步骤包括了以下步骤-制定目标产品的质量概况制定目标产品的质量概况设计和开发产品及生产工艺设计和开发产品及生产工艺确认关键的质量特性、工艺确认关键的质量特性、工艺参数和变化因素的来源参数和变化因素的来源有效控制工艺流程以持续生有效控制工艺流程以持续生产高质量的产品产高质量的产品57药品研发注册的关键问题对新药研发与申报的影响对新药研发与申报的影响存在的主要问题存在的主要问题:1)在研发过程中不够重视物料性质和工艺研究（特别是在研发过程中不够重视物料性质和工艺研究（特别是中试规模）中试规模）2)申报资料中工艺研究的资料非常简单，无严格的控制申报资料中工艺研究的资料非常简单，无严格的控制参数，参数为点非范围，缺乏耐受性和粗放度参数，参数为点非范围，缺乏耐受性和粗放度3)放大生产时未对工艺进行一系列的优化放大生产时未对工艺进行一系列的优化 4)难以保证大生产的药品质量与研发初期一致难以保证大生产的药品质量与研发初期一致5)导致分析方法与质量标准可能不再适用于实际生产的导致分析方法与质量标准可能不再适用于实际生产的产品产品申报资料与实际处方工艺不一致申报资料与实际处方工艺不一致58药品研发注册的关键问题注意注意:在药品设计与研制中突出在药品设计与研制中突出全程控制全程控制质量源于设计质量源于设计:通盘考虑、筛选优化、放通盘考虑、筛选优化、放大验证、确定目标大验证、确定目标-药品及工艺药品及工艺过程控制过程控制:科学可行的制备工艺科学可行的制备工艺(GMP、SOP);有效的中间体的质量控制方法有效的中间体的质量控制方法检验控制检验控制:药品质量标准药品质量标准(检验验证检验验证,终端终端控制控制)59药品研发注册的关键问题实例实例1.羟乙基淀粉羟乙基淀粉200/0.5原料药及制剂原料药及制剂研究需关注的问题研究需关注的问题原料药原料药1、制备工艺、制备工艺以以支链玉米淀粉支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟乙基化、为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得。精制制得。60药品研发注册的关键问题1）起始原料的控制：）起始原料的控制：对玉米淀粉的来源和质量均应关注对玉米淀粉的来源和质量均应关注。建议通过比较完善。建议通过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定供应商。供应商。建议关注其建议关注其农药残留情况、重金属情况、支化度情况农药残留情况、重金属情况、支化度情况（建议控制在（建议控制在95%以上），应在国家标准基础上制定起以上），应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控质量标准。始原料玉米淀粉的内控质量标准。2）水解过程的控制：）水解过程的控制：关键工艺参数关键工艺参数包括包括:浆液浓度、反应体系中酸浓度、浆液浓度、反应体系中酸浓度、反应温度、反应时间等等，应结合具体制备工艺对关键工反应温度、反应时间等等，应结合具体制备工艺对关键工艺参数和工艺参数的控制范围进行系统的研究。艺参数和工艺参数的控制范围进行系统的研究。分子量的控制是监测水解反应进程的重要指标。建议分子量的控制是监测水解反应进程的重要指标。建议通过研究分子量和特性粘数之间的对应关系，确定采用特通过研究分子量和特性粘数之间的对应关系，确定采用特性粘数控制反应进程的可行性。性粘数控制反应进程的可行性。61药品研发注册的关键问题3）羟乙基化过程的控制：）羟乙基化过程的控制：可通过控制物料量、碱量、羟乙基化剂量来控制取代度可通过控制物料量、碱量、羟乙基化剂量来控制取代度和取代方式，和取代方式，反应的温度和时间也与反应是否完全密切相关，应结合反应的温度和时间也与反应是否完全密切相关，应结合具体制备工艺进行系统的研究。具体制备工艺进行系统的研究。4）精制过程的控制：）精制过程的控制：粗品可以采用过滤、超滤、喷雾干燥或者活性炭吸附、粗品可以采用过滤、超滤、喷雾干燥或者活性炭吸附、重结晶、干燥等方式进行精制，重结晶、干燥等方式进行精制，可通过监测某些杂质的情况来控制精制过程。可通过监测某些杂质的情况来控制精制过程。由于羟乙基淀粉由于羟乙基淀粉200/0.5是通过水解、羟乙基化过是通过水解、羟乙基化过程获得的一系列分子量产品的混合物，制备过程的控制情程获得的一系列分子量产品的混合物，制备过程的控制情况决定了产品质量情况，所以况决定了产品质量情况，所以建议将生产过程及生产过程建议将生产过程及生产过程的控制作为其质量标准的附件，一并用于终产品质量的控的控制作为其质量标准的附件，一并用于终产品质量的控制。制。62药品研发注册的关键问题实例实例2多组分生化药多组分生化药-依诺肝素钠依诺肝素钠药学研究的基本要求药学研究的基本要求依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通过对过对猪肠粘膜肝素猪肠粘膜肝素的苄基酯衍生物进行碱的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得。解聚而获得。制备工艺制备工艺-猪肠粘膜肝素猪肠粘膜肝素肝素季铵盐肝素季铵盐肝素苄酯肝素苄酯碱解碱解聚聚酸中和酸中和醇沉淀醇沉淀精制精制脱色脱色脱水干燥脱水干燥成品成品63药品研发注册的关键问题增加增加:起始原料来源和质量的控制起始原料来源和质量的控制1）使用已获批准上市的肝素钠作为起始原料）使用已获批准上市的肝素钠作为起始原料应提供应提供:-肝素钠原料药的批准证明文件、药品质量标准、检肝素钠原料药的批准证明文件、药品质量标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证验报告、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等货协议等-有关有关病毒灭活病毒灭活方法及其选择依据、病毒灭活验证资方法及其选择依据、病毒灭活验证资料料64药品研发注册的关键问题-肝素钠原料药的杂质控制指标要明确。除应符合肝素钠原料药的杂质控制指标要明确。除应符合EP7.0和中国药典和中国药典2010年版二部肝素钠的质量要求年版二部肝素钠的质量要求外外5，还应按照国家局国食药监办，还应按照国家局国食药监办2008142号文关于号文关于进一步加强肝素钠药品质量检验工作的通知中的要求，进一步加强肝素钠药品质量检验工作的通知中的要求，采用经过充分验证的分析方法检测采用经过充分验证的分析方法检测多硫酸软骨素多硫酸软骨素，制定合，制定合理的限度指标，并提供测定结果。理的限度指标，并提供测定结果。-当肝素中含有过多当肝素中含有过多高分子杂质高分子杂质，如硫酸软骨素、乙酰，如硫酸软骨素、乙酰肝素或硫酸皮肤素等就会对肝素的解聚顺序等制备过程造肝素或硫酸皮肤素等就会对肝素的解聚顺序等制备过程造成不利影响，而这些杂质可以硫酸皮肤素为指标性物质进成不利影响，而这些杂质可以硫酸皮肤素为指标性物质进行控制，含量应行控制，含量应低于低于2.0%。65药品研发注册的关键问题2）直接从动物组织分离提取肝素钠）直接从动物组织分离提取肝素钠除应按以上要求提供肝素钠的资料外，还应严格按除应按以上要求提供肝素钠的资料外，还应严格按照多组分生化药注射剂技术审评基本要求，从照多组分生化药注射剂技术审评基本要求，从动物源动物源头头开始，严格进行全过程的研究和控制，以保证最终产品开始，严格进行全过程的研究和控制，以保证最终产品的质量。的质量。66药品研发注册的关键问题强化强化:工艺过程研究和验证工艺过程研究和验证作为大分子多组分混和物类仿制药，在起始原作为大分子多组分混和物类仿制药，在起始原料来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定料来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定的工艺过程也是产品质量恒定的决定性因素。所的工艺过程也是产品质量恒定的决定性因素。所以本品的工艺研究和验证必须到位以本品的工艺研究和验证必须到位,并以并以最优的最优的方式方式固化生产过程固化生产过程67药品研发注册的关键问题1）应对本品的生产路线、工艺参数等的选择提）应对本品的生产路线、工艺参数等的选择提供充分的文献依据与试验依据，与文献不同的独供充分的文献依据与试验依据，与文献不同的独创之处应重点详细说明并提供相关的研究数据。创之处应重点详细说明并提供相关的研究数据。2）应提供详细完整的工艺描述，包括主要的生）应提供详细完整的工艺描述，包括主要的生产设备。产设备。68药品研发注册的关键问题3）对于生产路线中各步反应条件、物料配比、）对于生产路线中各步反应条件、物料配比、中间体、副产物、残留试剂的研究和过程控制等中间体、副产物、残留试剂的研究和过程控制等应有尽可能详细的摸索筛选，提供有效的监控方应有尽可能详细的摸索筛选，提供有效的监控方法与合理的质控指标，确定工艺法与合理的质控指标，确定工艺关键步骤关键步骤并提供并提供工艺参数控制范围工艺参数控制范围。工艺关键点工艺关键点:-肝素季铵盐制备时肝素季铵盐制备时,铵盐试剂的选择及投料量配比铵盐试剂的选择及投料量配比;-肝素苄酯的制备中酯化程度的控制等，可通过测定肝素苄酯或酯肝素苄酯的制备中酯化程度的控制等，可通过测定肝素苄酯或酯化产生的苯甲醇的含量来进行监控等化产生的苯甲醇的含量来进行监控等;-解聚的力度控制解聚的力度控制.确定解聚用碱浓度、温度、时间、物料比的范确定解聚用碱浓度、温度、时间、物料比的范围和要求，以便监控产品的分子量及其分布、末端结构和生物活性的围和要求，以便监控产品的分子量及其分布、末端结构和生物活性的变化变化;-精制、脱色的方法选择，程度的控制等精制、脱色的方法选择，程度的控制等;69药品研发注册的关键问题重视重视:质量的控制和管理质量的控制和管理应与原研药进行全面的质量对比研究。应与原研药进行全面的质量对比研究。对比最好在同实验室进行同时同法比较。对比最好在同实验室进行同时同法比较。也可通过考察也可通过考察3批仿制品的质量，然后与批仿制品的质量，然后与EP7.0标准对比来确定仿制品与被仿品的标准对比来确定仿制品与被仿品的质量一致性。质量一致性。70药品研发注册的关键问题质量研究应全面规范，应符合相关技术要质量研究应全面规范，应符合相关技术要求。求。研究考察的范围除研究考察的范围除EP7.0已有的依诺肝素已有的依诺肝素钠质量标准所涉及的范围外，还应结合申钠质量标准所涉及的范围外，还应结合申报的工艺对相应的残留溶剂、残留试剂、报的工艺对相应的残留溶剂、残留试剂、关键中间体、副产物等潜在杂质进行研究。关键中间体、副产物等潜在杂质进行研究。71药品研发注册的关键问题重点重点-杂质谱研究杂质谱研究包括各种条件强制降解试验。包括各种条件强制降解试验。鉴于本品为多组分混合物，组分比例的恒定性是鉴于本品为多组分混合物，组分比例的恒定性是保证多组分混合物药物有效性与安全性恒定的前保证多组分混合物药物有效性与安全性恒定的前提，故建议进行组分组成提，故建议进行组分组成相似度相似度的研究与控制。的研究与控制。选择的分析方法均应按中国药典选择的分析方法均应按中国药典2010年年版二部附录版二部附录“药品质量标准分析方法验证指导原药品质量标准分析方法验证指导原则则”要求分别进行定性、限度或定量分析的方法要求分别进行定性、限度或定量分析的方法学验证。学验证。72药品研发注册的关键问题注意注意:两个重要的质控指标两个重要的质控指标-分子量与分子量分布分子量与分子量分布-抗抗a因子与抗因子与抗a因子活性测定因子活性测定应采用应采用EP7.0已收载的方法，并参照生物制品质量控已收载的方法，并参照生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则进行方法学验证制分析方法验证技术一般原则进行方法学验证包括包括-线性、范围、重现性、精密度、耐用性等考察线性、范围、重现性、精密度、耐用性等考察测定使用的标准品应与被仿制的依诺肝素钠具有同质性。测定使用的标准品应与被仿制的依诺肝素钠具有同质性。73药品研发注册的关键问题安全性研究安全性研究:-过敏物质过敏物质-降压物质降压物质-异常毒性等异常毒性等注意注意:因不同动物的敏感度不同，异常毒性试验因不同动物的敏感度不同，异常毒性试验应选取应选取小鼠小鼠和和豚鼠豚鼠两种动物进行。两种动物进行。74药品研发注册的关键问题生化药物制备工艺控制的核心生化药物制备工艺控制的核心-全程控制全程控制即：从源头到终产品，即：从源头到终产品，工艺过程控制与质量控制相结合。工艺过程控制与质量控制相结合。75药品研发注册的关键问题实例实例3微生物药物质量的全程控制微生物药物质量的全程控制制备工艺制备工艺:生产菌种生产菌种孢子制备孢子制备种子制备种子制备发酵发酵发酵发酵液预处理及过滤液预处理及过滤提取及精制提取及精制成品检验成品检验包装包装放行检验放行检验76药品研发注册的关键问题源头控制源头控制:生产菌种生产菌种(1)菌种来源、诱变、选育菌种来源、诱变、选育诱变和筛选的手段诱变和筛选的手段;诱变剂的诱变处理诱变剂的诱变处理;菌株传菌株传代的稳定性代的稳定性(2)菌种的特征鉴别、保藏菌种的特征鉴别、保藏:形态特征、培养特征、生理生化特征、细胞壁形态特征、培养特征、生理生化特征、细胞壁化学成分化学成分判断生产菌株的种属，明确菌株的各方面特征判断生产菌株的种属，明确菌株的各方面特征77药品研发注册的关键问题过程控制过程控制:(1)发酵发酵培养基组成、温度、时间、质控方法，接种量等工艺参培养基组成、温度、时间、质控方法，接种量等工艺参数数;代谢曲线代谢曲线;最终发酵罐放罐控制参数等最终发酵罐放罐控制参数等(2)提取提取发酵液的预处理、提取工艺的详细过程，重点关注工艺发酵液的预处理、提取工艺的详细过程，重点关注工艺过程除去发酵液中杂质的能力以及可能对主药质量产生的过程除去发酵液中杂质的能力以及可能对主药质量产生的影响。影响。(3)精制精制主要中间体主要中间体(滤液、解析液、脱色液、浓缩液、结晶液滤液、解析液、脱色液、浓缩液、结晶液)的质量标准及检测方法的质量标准及检测方法78药品研发注册的关键问题终端控制终端控制:质量特征质量特征化学结构不稳定、残存蛋白、同系物、化学结构不稳定、残存蛋白、同系物、异构体、降解物、致敏物质等杂质异构体、降解物、致敏物质等杂质标准控制特点标准控制特点-异构体、高聚物、杂质吸收度、异构体、高聚物、杂质吸收度、异常毒性、降压物质、抗微生物效价等异常毒性、降压物质、抗微生物效价等储存条件储存条件-较一般化学合成药物要求苛刻较一般化学合成药物要求苛刻有效期有效期-较短的质量保障期限较短的质量保障期限79药品研发注册的关键问题实例实例4固体口服制剂的全程控制与工艺验证固体口服制剂的全程控制与工艺验证 例例:片剂片剂 处方处方:主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁 制备工艺制备工艺:干粉直接压片干粉直接压片 原辅料过筛原辅料过筛原辅料的混合原辅料的混合与润滑剂的混合与润滑剂的混合直接压直接压片片包衣包衣80药品研发注册的关键问题重点重点:各各单元操作的控制元操作的控制1)原辅料过筛原辅料过筛 控制指标控制指标:-过筛的开始时间过筛的开始时间 -结束时间结束时间 -筛网的目数筛网的目数 -环境的温湿度环境的温湿度 -筛网的完整性筛网的完整性(过筛前和过筛后过筛前和过筛后)关键工艺参数关键工艺参数:粒度粒度 81药品研发注册的关键问题2)混合混合 控制指标控制指标:-混合的开始时间混合的开始时间 -结束时间结束时间 -环境的温湿度环境的温湿度 -含量均一性含量均一性 -含量含量 -水分水分 -密度密度 -休止角休止角 -粒度粒度 关键工艺参数关键工艺参数:时间时间 82药品研发注册的关键问题3)压片压片压片前压片前-压片后压片后-硬度试验硬度试验-压片速度试验压片速度试验 控制指标控制指标:-外观外观-硬度硬度-脆碎度脆碎度-平均片重平均片重-片重差异片重差异-含量均匀度含量均匀度-崩解时间崩解时间-水分水分关键工艺参数关键工艺参数:压力、速度压力、速度83药品研发注册的关键问题4)包衣包衣对包衣混悬液进行取样对包衣混悬液进行取样 控制指标控制指标:-环境温湿度环境温湿度-包衣处方包衣处方-微生物限度微生物限度对包衣样品进行取样对包衣样品进行取样 控制指标控制指标:-外观外观-厚度厚度-长度长度-硬度硬度-重量差异重量差异-平均重量平均重量-片重差异片重差异-崩解时间崩解时间-水分水分关键工艺参数关键工艺参数:进风温度、片床温度、转速进风温度、片床温度、转速 84药品研发注册的关键问题注册注册后期后期 -强化临床研究过程监管强化临床研究过程监管 -强化上市前生产现场的核查强化上市前生产现场的核查 -强化上市前和上市后的衔接强化上市前和上市后的衔接 -要求体现处方工艺的要求体现处方工艺的规模规模和和成熟性成熟性(重重点关注点关注)85药品研发注册的关键问题实例实例1.CDE1.CDE发补发补、退审意见的案例退审意见的案例例例1.发补意见发补意见:本品中试成品率太低本品中试成品率太低,建议查找原因建议查找原因,并补充提供工艺并补充提供工艺验证资料验证资料-例例2.退审意见退审意见:1)合成工艺中间环节控制太少合成工艺中间环节控制太少;2)关键溶剂使用量不明确关键溶剂使用量不明确例例3.退审意见退审意见:本品采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级本品采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料不完全，制订艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料不完全，制订的可接受的合格标准也过宽，故目前的无菌操作工艺的可的可接受的合格标准也过宽，故目前的无菌操作工艺的可行性不能保证。行性不能保证。86药品研发注册的关键问题例例4.退审意见退审意见:外购原料质量控制对终产品的质量有重要影响，现提外购原料质量控制对终产品的质量有重要影响，现提供制备工艺过于简单。供制备工艺过于简单。例例5.发补意见发补意见:请注意进行中试放大研究，临床研究用样品应在符合请注意进行中试放大研究，临床研究用样品应在符合GMP条件的车间生产。条件的车间生产。例例6.退审意见退审意见:样品制备场地发生变更未进行相应研究，无法确认其样品制备场地发生变更未进行相应研究，无法确认其质量一致性。质量一致性。87药品研发注册的关键问题实例实例2:CDE电子刊物电子刊物关于新法规品种临床期间关于新法规品种临床期间修改修改处方工艺的几点建议处方工艺的几点建议-药审中心审评管理与协调部药审中心审评管理与协调部88药品研发注册的关键问题对一、二类药对一、二类药:此类药临床研究具有探索性强的特点，与此相此类药临床研究具有探索性强的特点，与此相适应，药学研究也就具有一定的适应，药学研究也就具有一定的阶段性阶段性。所以，此类新药在临床期间修改处方与工艺是所以，此类新药在临床期间修改处方与工艺是符合药品研究的一般规律的。如果在临床期间修符合药品研究的一般规律的。如果在临床期间修改了处方与工艺，在研究时应注意根据处方工艺改了处方与工艺，在研究时应注意根据处方工艺变更的具体情况进行必要的变更研究，以保证变变更的具体情况进行必要的变更研究，以保证变更前后相关研究结果的更前后相关研究结果的可桥接性可桥接性。并在后续的申。并在后续的申报资料中提供与变更相关的详细研究资料。报资料中提供与变更相关的详细研究资料。89药品研发注册的关键问题对三、四、五类药对三、四、五类药:在申报生产时，除了一些已经过充分的研究验证在申报生产时，除了一些已经过充分的研究验证基础上的、合理的基础上的、合理的微小变更微小变更（如已上市化学药（如已上市化学药品变更研究的技术指导原则品变更研究的技术指导原则(一一)中所界定的中所界定的I类类变更）外，此类药品变更）外，此类药品不应在临床期间对处方工艺不应在临床期间对处方工艺进行修改进行修改。90药品研发注册的关键问题对于对于6类类(仿制药仿制药):在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行性，按要求进行全面而深入的研究，在处方工艺性，按要求进行全面而深入的研究，在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生产线上生产出三批合格的样品后再申报临床，从产线上生产出三批合格的样品后再申报临床，从而而