-中枢神经系统药物课件

第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药一、镇静催眠药分类一、镇静催眠药分类 按化学结构可分为巴比妥类、苯二氮卓类、及其它按化学结构可分为巴比妥类、苯二氮卓类、及其它如醛类、氨基甲酸酯类等。如醛类、氨基甲酸酯类等。苯巴比妥的用法苯巴比妥的用法二、巴比妥类二、巴比妥类Barbiturates 丙二酰脲巴比妥酸，丙二酰脲巴比妥酸，Barbituric Acid的衍生物。的衍生物。巴比妥酸巴比妥酸长时间长时间4-12h：苯巴比妥；：苯巴比妥；中时间中时间2-8h：异戊巴比妥；：异戊巴比妥；短时间短时间1-4h：司可巴比妥；：司可巴比妥；超短时间超短时间1h：海索比妥。：海索比妥。一巴比妥类药物的构效关系一巴比妥类药物的构效关系 1.解离度解离度具有催眠活性的巴比妥类药物为具有催眠活性的巴比妥类药物为pKa 78的弱酸，在生理的弱酸，在生理pH条件条件下，未解离的分子约占下，未解离的分子约占50%或更多，易透过血脑屏障到达中枢，或更多，易透过血脑屏障到达中枢，因此有活性。因此有活性。未解离比例越大，作用越快。未解离比例越大，作用越快。在生理的条件下体内解离度在生理的条件下体内解离度影响进入脑内药物的量影响进入脑内药物的量影响镇静、催眠作用的强弱和作用快慢影响镇静、催眠作用的强弱和作用快慢2.脂水分配系数脂水分配系数 巴比妥酸巴比妥酸5位上的位上的两个氢原子被烃基取代两个氢原子被烃基取代，使分子的，使分子的亲脂亲脂性增加性增加。碳原子总数为碳原子总数为4时出现镇静催眠作用，时出现镇静催眠作用，78作用最强作用最强。使脂水分配系数保持一定比值，使脂水分配系数保持一定比值，具有良好的镇静催眠作用。具有良好的镇静催眠作用。5位取代基为直链烷烃或芳烃时，体内不易被氧化代谢，位取代基为直链烷烃或芳烃时，体内不易被氧化代谢，作用时间长。如为支链烷烃或不饱和烃时，体内易被氧化代谢，作用时间长。如为支链烷烃或不饱和烃时，体内易被氧化代谢，作用时间短。作用时间短。3.体内代谢体内代谢 C-5取代基氧化是代谢的主要途径。取代基氧化是代谢的主要途径。当当C-5为饱和直链烃或苯时，因不易被氧化而难以排除，作用时间为饱和直链烃或苯时，因不易被氧化而难以排除，作用时间长，如苯巴比妥，反之那么作用时间短，如海索巴比妥。长，如苯巴比妥，反之那么作用时间短，如海索巴比妥。二巴比妥类药物的合成方法二巴比妥类药物的合成方法 三苯巴比妥三苯巴比妥(Phenobarbital)化学名：5-乙基-5-苯基-2,4,6-1H,3H,5H嘧啶三酮 英文名：5-Ethyl-5-phenyl-2，4，6-1H，3H，5H-pyrimidinetrione 用途：苯巴比妥为镇静催眠药、抗惊厥药。用于失眠、惊厥和癫痫大发作。添加氢添加氢 o 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-1H，3H，5H-pyrimidinetrioneo在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个不是结构位置上的那一个o 由定位号和H，加上圆括号o 紧接在结构特征定位号的后面巴比妥类药物的合成通法巴比妥类药物的合成通法苯巴比妥合成路线：苯巴比妥合成路线：1具弱酸性：具弱酸性：内酰胺内酰胺-内酰亚胺互变异构内酰亚胺互变异构2稳定性：稳定性：三、苯二氮卓类三、苯二氮卓类Benzodiazepines一根本结构：一根本结构：化学名：化学名：1,3-二氢二氢-5-苯基苯基-2H-1,4-苯并二氮苯并二氮-2-酮酮 二苯二氮卓类药物的开展概况二苯二氮卓类药物的开展概况 R1 R2 R3 R4地西泮在体内的活性代谢物地西泮在体内的活性代谢物 唑伦类唑伦类三苯二氮卓类药物的构效关系三苯二氮卓类药物的构效关系 四地西泮四地西泮Diazepam，安定，安定 第二节第二节 抗精神失常药抗精神失常药 根据药物的主要适应症，抗精神失常药可分为：根据药物的主要适应症，抗精神失常药可分为：抗精神病药、抗精神病药、抗抑郁药、抗抑郁药、抗躁狂症、抗躁狂症、抗焦虑药抗焦虑药 根据药物的化学结构，抗精神病药可按母核分成：根据药物的化学结构，抗精神病药可按母核分成：吩噻嗪类；吩噻嗪类；噻吨类硫杂蒽类；噻吨类硫杂蒽类；丁酰苯类；丁酰苯类；二苯氮卓类和二苯氮卓类和其它类。其它类。一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类 1.盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪Chlorpromazine Hydrochloride 化学名：化学名：N，N-二甲基二甲基2-氯氯-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐合成路线合成路线药物的杂质：氯吩噻嗪与间氯二苯胺。药物的杂质：氯吩噻嗪与间氯二苯胺。吩吩噻嗪母母环易被氧化，在空气或日光中放置易被氧化，在空气或日光中放置渐变红色。色。为防止防止变色，其注射液在生色，其注射液在生产中可参加中可参加对氢醌、连二二亚硫酸硫酸钠、亚硫酸硫酸氢钠或或维生素生素C等抗氧等抗氧剂。遇硝酸后可能形成自由基或遇硝酸后可能形成自由基或醌式式结构而构而显红色，色，这是吩是吩噻嗪类化合物化合物的共有反响，的共有反响，现用于用于鉴别；本品与三；本品与三氯化化铁试液作用，液作用，显稳定的定的红色。色。2吩噻嗪类抗精神病药构效关系吩噻嗪类抗精神病药构效关系 1吩噻嗪环吩噻嗪环2位引入吸电子基团位引入吸电子基团R2CF3，Cl等，使作用增强。等，使作用增强。22位引入吸电子基团，使分子有不对称性，位引入吸电子基团，使分子有不对称性，10位侧链向含氯原子的位侧链向含氯原子的苯环方向倾斜是这类抗精神病药的重要结构特征。苯环方向倾斜是这类抗精神病药的重要结构特征。3吩噻嗪母核上吩噻嗪母核上10位氮原子与侧链碱性氨基之间相隔位氮原子与侧链碱性氨基之间相隔3个碳原子时，个碳原子时，抗精神病作用强，间隔抗精神病作用强，间隔2个碳原子，例如异丙嗪缺乏抗精神病活性。个碳原子，例如异丙嗪缺乏抗精神病活性。4侧链末端的碱性基团侧链末端的碱性基团R1，可为脂肪叔氨基，也可为哌啶基或哌，可为脂肪叔氨基，也可为哌啶基或哌嗪基。以哌嗪侧链作用最强。嗪基。以哌嗪侧链作用最强。5将将10位位N换成换成C原子，并通过双键与侧链相连，得噻吨类抗精神病原子，并通过双键与侧链相连，得噻吨类抗精神病药。药。二、丁酰苯类二、丁酰苯类 氟哌啶醇氟哌啶醇Haloperidol 化学名化学名1-4-氟苯基氟苯基-4-4-4-氯苯基氯苯基-4-羟基羟基-1-哌啶基哌啶基-1-丁酮丁酮临床用于治疗精神分裂症、躁狂症等，副作用以锥体外系反响最多见。临床用于治疗精神分裂症、躁狂症等，副作用以锥体外系反响最多见。Haloperidol的构效关系研究的构效关系研究 解热镇痛药非甾体类抗炎药：解热镇痛药非甾体类抗炎药：抑制前列腺素生物合成。抑制前列腺素生物合成。阿片样镇痛药阿片样镇痛药Opioid Agents：与阿片受体作用的镇痛药，作用于中枢神经系统，选择与阿片受体作用的镇痛药，作用于中枢神经系统，选择性减轻剧烈锐痛或钝痛。性减轻剧烈锐痛或钝痛。第三节第三节 镇痛药镇痛药(Analgesics)镇痛药按结构和来源可分：镇痛药按结构和来源可分：吗啡生物碱、半合成和全合成的镇痛药三大类。吗啡生物碱、半合成和全合成的镇痛药三大类。一、盐酸吗啡一、盐酸吗啡Morphine Hydrochloride1吗啡的化学结构吗啡的化学结构 在提取中可能带入在提取中可能带入 2吗啡的性质吗啡的性质 1两性药物两性药物(2)氧化反响氧化反响 N-氧化吗啡3鉴别反响鉴别反响4限量检查限量检查 5显色反响显色反响 吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反响即显蓝紫色；吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反响即显蓝紫色；与钼硫酸试液反响显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿与钼硫酸试液反响显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。色。3.吗啡的衍生物吗啡的衍生物4.吗啡的构效关系吗啡的构效关系 吗啡类药物的四点结合的受体图象吗啡类药物的四点结合的受体图象 1.盐酸哌替啶盐酸哌替啶(Pethidine Hydrochloride)化学名：化学名：1-甲基甲基-4-苯基苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐哌啶甲酸乙酯盐酸盐 二、半合成镇痛药二、半合成镇痛药 2.美沙酮美沙酮Methadone Hydrochloride 化学名：化学名：6-二甲氨基二甲氨基-4,4-二苯基二苯基-3-庚酮盐酸盐庚酮盐酸盐 第四节第四节 中枢兴奋药中枢兴奋药根据药物作用的选择性和用途，中枢兴奋药可分为：根据药物作用的选择性和用途，中枢兴奋药可分为：1、大脑皮层兴奋药，又称精神兴奋药；、大脑皮层兴奋药，又称精神兴奋药；2、脊髓兴奋药；、脊髓兴奋药；3、促进大脑功能恢复的药物，又称为促智药、促进大脑功能恢复的药物，又称为促智药Nootropics drug和老年痴呆治疗药物和老年痴呆治疗药物Senile dementia drug。按照化学结构及来源可分为：按照化学结构及来源可分为：1、生物碱类；、生物碱类；2、酰胺类衍生物；、酰胺类衍生物；3、苯乙胺类；、苯乙胺类；4、其他类。、其他类。咖啡因Caffeine化学名：化学名：1，3，7-三甲基三甲基-3，7-二氢二氢-1H-嘌呤嘌呤-2，6-二酮一水合物二酮一水合物 咖啡因全合成路线：复习题 1*写出苯二氮卓类的根本结构。苯二氮卓类的根本结构中写出苯二氮卓类的根本结构。苯二氮卓类的根本结构中1，3，7位引入位引入取代基，对活性有何影响？取代基，对活性有何影响？2*地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响？3 奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别，如何进行鉴别？奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别，如何进行鉴别？4 艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？5*写出巴比妥类药物的根本结构，为什么巴比妥酸无活性？写出巴比妥类药物的根本结构，为什么巴比妥酸无活性？为什么苯巴比为什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐。妥显弱酸性，可与碱成盐。6写出抗精神病药物主要结构类型，各举出一例药物。写出抗精神病药物主要结构类型，各举出一例药物。7*写出吗啡的化学结构，指出其手性碳原子的位置，吗啡具酸、碱两性，写出吗啡的化学结构，指出其手性碳原子的位置，吗啡具酸、碱两性，与结构中那些功能团有关？与结构中那些功能团有关？8为什么盐酸吗啡水溶液易被氧化变色为什么盐酸吗啡水溶液易被氧化变色?氧化反响的主要产物是什么？氧化反响的主要产物是什么？9写出盐酸美沙酮的化学结构，化学名为写出盐酸美沙酮的化学结构，化学名为1-甲基甲基-4-苯基苯基-4-哌啶甲酸乙酯哌啶甲酸乙酯盐酸盐是那个合成镇痛药，写出它的名称及化学结构式。盐酸盐是那个合成镇痛药，写出它的名称及化学结构式。