肿瘤的浸润与转移机制课件

Welcome!1精选ppt 肿瘤的浸瘤的浸润(侵侵袭)与与转移机制移机制Infiltration(invasionInfiltration(invasion）and and metastasis of tumors metastasis of tumors mechanismmechanism（专题学学术讲座）座）供研究生和八年制学生用供研究生和八年制学生用2精选ppt一、一、绪 论（一）（一）肿瘤瘤(tumor,neoplasm)的概念、的概念、发病和病和 预后状况后状况 1.概念：在致瘤因子的作用下，局部概念：在致瘤因子的作用下，局部细胞胞遗传基因基因发生生改改变，细胞异常增生所形成的新生物。胞异常增生所形成的新生物。（*炎性增生：反炎性增生：反应性增生，适性增生，适应机体需要，增生的机体需要，增生的组织和和细胞无异型性，原因除去增生停止）胞无异型性，原因除去增生停止）2.发病状况：（病状况：（WHO统计）全世界患者）全世界患者约2200万人，每万人，每年新年新诊患者患者1010万人，万人，600-700万人万人/年死（年死（2020年将增倍）。年将增倍）。我国：我国：170万人万人/年死（居死因第年死（居死因第1位）；城市：肺癌、肝位）；城市：肺癌、肝癌、胃癌、癌、胃癌、结直直肠癌和肛癌和肛门癌；癌；农村：肝癌、肺癌、胃癌、食村：肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、道癌、结直直肠癌和肛癌和肛门癌。癌。3.预后：治愈率后：治愈率约50%；死因：浸；死因：浸润、转移和治移和治疗的并的并发症。症。3精选ppt4（二）目前主要研究目（二）目前主要研究目标 1.病因、病因、发病机制；病机制；2.浸浸润、转移机制；移机制；3.治治疗工程。工程。*目前治目前治疗现状状（三）（三）“机制机制”的复的复杂性性 多因素、多基因、多多因素、多基因、多阶段、多段、多步步骤综合作用的复合作用的复杂病理病理过程。程。4精选ppt5（四）浸（四）浸润（侵（侵袭）、）、转移机制移机制 1.目前尚未目前尚未发现其其仅与某一个或几个与某一个或几个基因有关。基因有关。2.复复杂的的综合作用合作用过程，目前机制不程，目前机制不清。清。*根据我根据我们自己的研究，参考国内外自己的研究，参考国内外文献，文献，读书报告告（仅供参考）供参考）。5精选ppt6二、复二、复习有关内容有关内容（一）（一）肿瘤的生瘤的生长1、生、生长速度速度(rate of growth)：良性良性肿瘤瘤benign tumor *（时间、速度、大小、速度、大小、恶变、继发出血、感染）出血、感染）恶性性肿瘤瘤malignant tumor*（时间、速度、大小、急性炎症、速度、大小、急性炎症、结核）核）2、生、生长方式方式(growth pattern)6精选ppt肿瘤的生瘤的生长方式方式膨膨胀性生性生长：expansive growth*（概念、包膜来源、真假包膜、表（概念、包膜来源、真假包膜、表现、治、治疗、预后）。后）。大多数良性大多数良性肿瘤的生瘤的生长方式。方式。外生性生外生性生长：exophytic growth*概念；概念；*良、良、恶性性肿瘤均可呈此生瘤均可呈此生长方式方式浸浸润（侵（侵袭）性生）性生长:infiltrative growth*（概念：（概念：肿瘤生瘤生长象象树根根长入泥土一入泥土一样向向邻近近组织侵侵犯、延伸）。犯、延伸）。*分界、包膜、表分界、包膜、表现、治、治疗、预后后*恶性性肿瘤常瘤常见的生的生长方式方式7精选ppt膨膨 胀胀 性性 生生 长长8精选ppt外外 生生 性性 生生 长长9精选ppt外外 生生 性性 生生 长10精选ppt肠腺腺癌癌浸浸润肌肌层 11精选ppt乳腺癌浸乳腺癌浸润脂脂肪肪组织呈蟹足、呈蟹足、树根状生根状生长12精选ppt .概概念念：瘤瘤细胞胞从从原原发部部位位侵侵入入淋淋巴巴管管、血血管管或或体体腔腔，迁迁徙徙到到他他处继续生生长，形形成成与与原原发瘤瘤同同类型的型的肿瘤的瘤的过程。程。（二）（二）肿瘤的瘤的扩散散 (spread of tumor)直接蔓延（直接蔓延（direct spread）*原原发部部位位沿沿组织间隙隙、脉脉管管、N囊囊衣衣等等侵侵入入、破破坏坏邻近近组织或或器器官官继续生生长 举例：例：食管、气管瘘，食管、气管瘘，阴道直阴道直肠瘘。瘘。转移移 metastasis13精选ppt（2）恶瘤瘤细胞胞转移的五个移的五个阶段：段：恶瘤瘤细胞离开母体胞离开母体恶瘤瘤细胞浸胞浸润周周围组织、管、腔、淋巴管、血管管、腔、淋巴管、血管瘤瘤细胞在腔内胞在腔内运行、滞留运行、滞留瘤瘤细胞穿出淋巴管、血管胞穿出淋巴管、血管瘤瘤细胞在胞在远处增殖，形成增殖，形成转移瘤移瘤*转移瘤又可再浸移瘤又可再浸润、再、再转移。上述各移。上述各阶段段发生的机制？生的机制？14精选ppt15血血 管管种植种植淋巴管淋巴管原原发瘤瘤转移瘤移瘤转 移移 途途 径径15精选ppt淋巴道淋巴道转移移lymphatic metastasis 转移移规律、律、转移灶移灶大小，常大小，常见部位部位*原原发灶小，灶小，转移灶大，移灶大，转移的淋巴移的淋巴结不一定不一定肿大，大，肿大的淋巴大的淋巴结不一定有不一定有转移。移。16精选ppt原原发瘤瘤淋巴淋巴结输出淋巴管出淋巴管输入淋巴管入淋巴管17精选ppt原原发瘤瘤转移瘤移瘤18精选ppt淋巴淋巴结 相互融合，相互融合，呈姜呈姜块状状19精选ppt淋巴淋巴结肿大大20精选ppt乳腺乳腺肿块腋腋窝淋巴淋巴结21精选ppt鼻咽癌鼻咽癌颈部部淋巴淋巴结转移移22精选ppt淋巴淋巴结转移性腺癌移性腺癌23精选ppt 淋淋 巴巴 结 转 移移 性低分化性低分化 腺腺 癌癌24精选ppt血道血道转移移hematogeneous metastasis 规律、律、转移灶的形移灶的形态特点（均匀散在多特点（均匀散在多处分布，大小形分布，大小形态较一致，一致，圆形、形、类圆形、形、境界境界较清楚），癌清楚），癌脐(cancerous umbilication)，常，常见部位部位 *肝肝细胞癌胞癌转移到皮肤移到皮肤25精选ppt癌癌 栓栓26精选ppt 多个，多个，散在分布，散在分布，边界清楚，多靠界清楚，多靠近器官表面。近器官表面。血血 道道 转 移移 瘤瘤 的的 形形 态 特特 点点27精选ppt肺肺转移性癌移性癌28精选ppt肝肝转移癌移癌29精选ppt脑转移性癌移性癌30精选ppt骨骨转移性癌移性癌病理性骨折病理性骨折31精选ppt种种 植植 性性 转 移移transcoelomic metastasistranscoelomic metastasis概念、分概念、分类（腔内、手（腔内、手术、穿刺）、穿刺）Krukenberg tumor32精选ppt种种植植性性转移移模模式式图33精选ppt腹腹腔腔种种植植性性转移移34精选ppt35精选ppt大网膜种植性大网膜种植性转移移36精选ppt胃癌种植于卵巢形成胃癌种植于卵巢形成krukenberg瘤瘤37精选ppt种植性种植性转移移腹水形成腹水形成38精选ppt脱落脱落细胞学胞学检查（含（含义、范、范围和部位）和部位）39精选ppt40精选ppt41（三）（三）肿瘤生瘤生长的生物学的生物学1.恶性性肿瘤自然生瘤自然生长的几个的几个阶段段 正常正常细胞的胞的恶性性转化化 转化化细胞的胞的单克隆性增生克隆性增生 局部浸局部浸润 远处转移移41精选ppt42正常正常细胞胞增殖周期增殖周期有有丝分裂分裂间 期（期（90%）G1A DNA合成前期合成前期 G1BS DNA合成期（合成期（30%）G2 DNA合成后期合成后期有有丝分裂期（分裂期（M）10%前、中、后、末期前、中、后、末期2.2.肿瘤生瘤生长速度的因素速度的因素（1）瘤）瘤细胞倍增胞倍增时间（doubling time）:附：正常附：正常细胞增殖周期胞增殖周期G1G0G142精选ppt43(2)生生长分数分数(growth fraction):*瘤瘤细胞群体胞群体连续增增值+病理性核分裂。病理性核分裂。*1个个恶瘤瘤细胞胞经30次分裂可形成次分裂可形成1cm3 的的肿块，经40次分裂，可形成次分裂，可形成10cm3的的肿块。S期瘤期瘤细胞胞/瘤瘤细胞胞总数数=生生长分数分数60%（3）恶瘤瘤细胞的生成与胞的生成与丢失：失：生成生成丢失失*说明明：恶瘤瘤细胞的生胞的生长动力学在治力学在治疗上的意上的意义43精选ppt抗癌抗癌药物主要物主要对DNA合成期癌合成期癌细胞起作用；胞起作用；高生高生长分数的分数的肿瘤瘤对化化疗敏感；敏感；手手术、放、放疗瘤体瘤体损伤、缩小小残存瘤残存瘤细胞从胞从G1期期进入入S期期对放、放、化化疗敏感。敏感。44精选ppt453.肿瘤的血管形成因子瘤的血管形成因子 (tumor angiogenesis factor):（1）来源：）来源：瘤瘤细胞及瘤内、外炎症胞及瘤内、外炎症细胞（巨噬胞（巨噬细胞）均能胞）均能产生生（2）种）种类纤维母母细胞生胞生长因子（因子（fibroblast growth factor,FGF）转化生化生长因子因子(transforming growth factor,TGF)血管内皮血管内皮细胞生胞生长因子（因子（vascular endothelial cell growth factor,VEGF）肿瘤坏死因子瘤坏死因子（tumor necrotic factor TNF-）血小板衍生的内皮血小板衍生的内皮细胞生胞生长因子（因子（platelet-derived endothelial cell growth factor,PDECGF）45精选ppt（3）作用：促）作用：促进血管增生血管增生血供好血供好有利瘤有利瘤细 胞生胞生长、浸、浸润和和转移。移。（4）举例例 如：如：纤维母母细胞生胞生长因子：因子：促促进血管生成。血管生成。诱导瘤瘤细胞分泌蛋白分解胞分泌蛋白分解酶破坏周破坏周围 组织有利瘤有利瘤细 胞生胞生长、浸、浸润、转移。移。46精选ppt474.肿瘤的演瘤的演进、异、异质性和异性和异质化化（1）演）演进(progression)：恶瘤生瘤生长过程中程中 变得越来越富有侵得越来越富有侵袭性（越来越性（越来越恶）。（2）异异质性性(heterogeneity)：瘤：瘤细胞胞的不同的不同亚克隆在克隆在 生生长速度、浸速度、浸润和和转移能力、移能力、药物敏感性等方面的差异。物敏感性等方面的差异。（3）异）异质化化(heterogeneous change)：肿瘤能保留适瘤能保留适应存活、浸存活、浸润和和转移的移的亚克克隆瘤隆瘤细胞（胞（优胜劣汰）劣汰）47精选ppt48二、二、肿瘤的浸瘤的浸润（侵（侵袭）与）与转移机制移机制 Infiltration(invasion）and metastasis of tumors mechanism绪言：言：.浸浸润、转移是移是恶瘤的瘤的标志志 *交界性交界性肿瘤（血管瘤、瘤（血管瘤、纤维瘤病）和甲状腺乳瘤病）和甲状腺乳头状癌。状癌。.致致Ca因子因子Ca基因基因抑抑Ca基因基因C癌癌变 单克隆克隆 性性 浸浸润转移移死亡死亡 .浸浸润与与转移的关系移的关系 .研究研究现状和意状和意义（预防防+治治疗）.有关抑制浸有关抑制浸润、转移的基因很多、主要有：移的基因很多、主要有：.上皮上皮钙粘粘连素素 .组织金属蛋白金属蛋白酶抑制物抑制物 .粘附分子粘附分子CD44 .nm2348精选ppt49（一）（一）恶性性肿瘤浸瘤浸润（侵（侵袭）性生）性生长 机制的研究机制的研究 49精选ppt501.恶瘤瘤过度无止境的生度无止境的生长 机制机制：恶瘤瘤细胞膜通透性胞膜通透性强营养物养物质易易进入瘤入瘤细胞内胞内DNA合成增加合成增加瘤瘤细胞增殖快胞增殖快失去了正常失去了正常细胞增生性接胞增生性接触抑制触抑制肿瘤不断瘤不断扩大大促使瘤促使瘤细胞浸胞浸润性生性生长。*增生性接触抑制增生性接触抑制 2.恶瘤瘤细胞之胞之间的粘着力下降的粘着力下降 *同同质型黏附型黏附 异异质型黏附型黏附50精选ppt51（1）恶瘤瘤细胞表面胞表面Ca2+浓度下降度下降(有人有人测定下降定下降40%)*正常正常时：钙离子离子对维护细胞胞间的粘附和的粘附和连结十分重十分重 要，如果去除要，如果去除细胞外液中的胞外液中的Ca2+，则细胞胞间连接松接松 散。散。*上皮上皮细胞胞钙粘粘连素（素（E-cadherin）功能：浸功能：浸润、转移抑制基因移抑制基因.将将E-cadherin表达腺瘤、高、表达腺瘤、高、中、低来分化腺癌，中、低来分化腺癌，则由高表达由高表达低表达或不表达。低表达或不表达。表明其与分化和侵表明其与分化和侵袭呈呈负相关相关。51精选ppt（2）恶瘤瘤细胞胞间的的连接减弱，上皮接减弱，上皮细胞胞 的的紧密密连结和裂和裂缝连结的数量减的数量减 少，减弱，少，减弱，间隙增隙增宽。如：高分化如：高分化鳞癌与低分化癌与低分化鳞癌的癌的桥 粒粒连接。接。（3）恶瘤瘤细胞表面胞表面负电荷增加，瘤荷增加，瘤C间 静静电排斥力增加；与侵排斥力增加；与侵袭呈正相关。呈正相关。52精选ppt 历史：史：50年代就年代就发现恶瘤瘤细胞表面胞表面负电荷增加，瘤荷增加，瘤 细胞胞间静静电排斥力增排斥力增强；70年代提出瘤年代提出瘤细胞表面胞表面负电荷增加与侵荷增加与侵袭呈呈 正相关。正相关。现在：瘤在：瘤细胞胞电泳率的大小与侵泳率的大小与侵袭、转移呈正相关。移呈正相关。电泳率：即瘤泳率：即瘤细胞在胞在单位位电场强度（度（V/cm2）、）、单位位 时间内移内移动的距离。的距离。（4）恶瘤瘤组织内水解内水解酶增加增加瘤瘤细胞粘着力胞粘着力 易离开母体易离开母体53精选ppt543.恶瘤瘤细胞运胞运动能力增能力增强（1）恶瘤瘤细胞失去了正常胞失去了正常细胞运胞运动的接触抑的接触抑 制制（2）恶瘤瘤细胞具有阿米巴胞具有阿米巴样的运的运动能力能力（3）恶瘤瘤细胞能胞能释放放趋化因子：化因子：补体片断体片断C5、胶原胶原肽 *C5的分解的分解产物物对恶瘤瘤细胞具有阳性胞具有阳性趋化作用。化作用。54精选ppt（4）前列腺素、）前列腺素、层粘粘连蛋白蛋白释放增放增 多，有利于多，有利于恶瘤瘤细胞运胞运动（5）恶瘤瘤细胞运胞运动相关基因的研究相关基因的研究55精选ppt56自泌运自泌运动因子因子 (autocrine motility factor,AMF)*恶瘤瘤C自身分泌（一种蛋白自身分泌（一种蛋白质：分子量：分子量55000，已能克隆和提，已能克隆和提纯）*可作可作为恶瘤瘤检测标志物，是志物，是恶瘤瘤C运运动特征性的特征性的 基因基因产物物*作用：运作用：运动+趋化化*有人有人测定定恶黑、膀胱癌、前列腺癌病人治黑、膀胱癌、前列腺癌病人治疗后尿中仍存在后尿中仍存在AMF，则易复易复发、转移。移。移移动刺激因子（刺激因子（migration stimulating factor,MSF）*成成纤维C产生，分子量生，分子量70000，能提，能提纯分散因子（分散因子（scatter factor,SF）*成成纤维C产生，使瘤生，使瘤细胞穿胞穿过胶原或基底膜，刺激胶原或基底膜，刺激瘤瘤细胞运胞运动。56精选ppt574.细胞外基胞外基质（extracellular matrix,ECM）的降解的降解（1）细胞外基胞外基质的构成的构成：基底膜基底膜+间质（basement membranes,BM）（2）细胞外基胞外基质的作用的作用胶原（胶原（为主）主）+弹性蛋白性蛋白 网网络蛋白蛋白多糖多糖+糖蛋白糖蛋白 构成粘构成粘弹性蛋白性蛋白 为选择性大分子性大分子过滤器；器；影响影响细胞的分裂、分化和形胞的分裂、分化和形态发生；生；影响影响肿瘤瘤细胞的浸胞的浸润、转移；移；起一个屏障作用。起一个屏障作用。57精选ppt58（3）恶瘤瘤细胞胞释放多种降解外基放多种降解外基质的的酶 如：基如：基质金属蛋白金属蛋白酶、蛋白水解、蛋白水解酶、多、多肽酶、透明、透明质酸酸酶、胶原、胶原酶等等*作用作用降低降低细胞胞间粘着力，粘着力，分解周分解周围组织，有利瘤，有利瘤细胞胞 的生的生长、浸、浸润和和转移。移。5.纤维粘粘连蛋白减少、蛋白减少、层粘粘连蛋白增加蛋白增加58精选ppt596.恶瘤瘤细胞胞产生一些毒性物生一些毒性物质，破坏、，破坏、对抗周抗周围组 织。如：。如：细胞毒性物胞毒性物质、溶解溶解酶等等7.肿瘤血管形成因子瘤血管形成因子*.纤维母母C生生长因子（因子（FGF）.转化生化生长因子因子（TGF-）.血小板衍生的内皮血小板衍生的内皮C生生长因子（因子（PDECGF）.肿瘤坏死因子瘤坏死因子（TNF-）.血管内皮血管内皮C生生长因子（因子（VEGF）*作用：如血管增生作用：如血管增生血供好，瘤血供好，瘤细胞生胞生长快，易快，易 浸浸润、转移。移。59精选ppt608.恶瘤瘤细胞浸胞浸润的三个的三个阶段（或称三个步段（或称三个步骤、三个三个时期）（假期）（假说）（1）第一）第一阶段：段：恶瘤瘤细胞与基胞与基质附着附着 *瘤瘤C质膜上的受体膜上的受体+糖蛋白介糖蛋白介导+基底膜基底膜（2）第二）第二阶段：分泌各种水解段：分泌各种水解酶（3）第三）第三阶段：段：恶瘤瘤细胞主胞主动运运动、移出、移出60精选ppt61（二）（二）恶性性肿瘤瘤转移移 机制的研究机制的研究61精选ppt621.恶瘤浸瘤浸润（侵（侵袭）机制是其）机制是其转移机制移机制不可缺少的因素不可缺少的因素*没有浸没有浸润（侵（侵袭），就没有），就没有转移！移！2.与与恶瘤瘤细胞的分化有关：胞的分化有关：恶瘤瘤细胞分胞分化越差，侵化越差，侵袭性越性越强，转移率越高！移率越高！3.恶瘤瘤细胞胞释放水解放水解酶，破坏，破坏组织的血的血管，有利管，有利转移。（如：基移。（如：基质金属蛋白金属蛋白酶、蛋白水解、蛋白水解酶、多、多肽酶、透明、透明质酸酸酶、胶原、胶原酶等）。等）。62精选ppt634.恶瘤瘤细胞与宿主胞与宿主细胞的特异性粘附作用胞的特异性粘附作用*正常正常时：上皮：上皮细胞表面的整合素胞表面的整合素(integrin)(受体受体)+配体配体 结合、粘附在基底膜上。合、粘附在基底膜上。如：如：层粘粘连蛋白（蛋白（laminin,LN）是高）是高亲合受体，合受体，结合合 基底膜的基底膜的LN分子，使上皮分子，使上皮细胞粘附在基底膜上。胞粘附在基底膜上。某些某些恶瘤瘤细胞表面含有更多的胞表面含有更多的LN受体和多种整合素，受体和多种整合素，易与易与BM、间质粘附粘附63精选ppt64作用作用 ：保保护恶瘤瘤细胞不受胞不受损伤提供生提供生长、繁殖的支架与、繁殖的支架与营养养易附在血管壁上易附在血管壁上继续生生长有利有利转移灶的形成移灶的形成5.肿瘤性血凝瘤性血凝块形成形成64精选ppt656.“土壤与条件土壤与条件”（微（微环境）学境）学说（1）有的）有的组织免疫力免疫力强，不易生，不易生长，如心、脾、，如心、脾、颅内内 心心脏：不停地收：不停地收缩，肌肉内乳酸多，癌，肌肉内乳酸多，癌细胞不易生成；胞不易生成；脾（免疫器官）、脾（免疫器官）、颅内（血内（血脑屏障）。屏障）。（2）有的）有的组织血供好、血供好、营养好、适合生养好、适合生长：如肝、肺：如肝、肺（3）有的）有的组织对某些某些恶瘤瘤细胞具有特殊的胞具有特殊的亲合力合力 如：肺癌如：肺癌 肾上腺、上腺、脑；甲癌、甲癌、肾癌、前列腺癌癌、前列腺癌 骨；骨；乳癌乳癌 肺、肝、骨等肺、肝、骨等65精选ppt667.恶瘤瘤细胞具有胞具有趋化性和运化性和运动能力能力如：如：恶黑、小黑、小细胞性未分化癌胞性未分化癌 对脑组织的提取物，具有特的提取物，具有特别的阳性的阳性趋化性。化性。8.恶瘤瘤细胞本身的附着力、侵胞本身的附着力、侵袭力、力、生存力、增殖力生存力、增殖力*肿瘤的异瘤的异质性与异性与异质化化66精选ppt67（三）恶瘤瘤细胞浸胞浸润与与转移的新移的新观念念 恶瘤瘤细胞浸胞浸润与与转移是一种主移是一种主动过程，程，是是恶瘤瘤细胞运胞运动所致，是一种主所致，是一种主动的生物、的生物、生化和生化和细胞因子的高度复胞因子的高度复杂的的链锁学学说。包括包括恶瘤瘤细胞离开母体、分泌水解胞离开母体、分泌水解酶和其和其他因子、阿米巴他因子、阿米巴样运运动等等。等等。67精选ppt*过去去认为：恶瘤瘤细胞浸胞浸润、转移是机械移是机械压迫、被迫、被动机制。机制。实验证明：明：单凭生凭生长压力不足以力不足以发生浸生浸润和和转移。移。如：乳腺如：乳腺纤维腺瘤、子腺瘤、子宫平滑肌瘤内部平滑肌瘤内部张力和力和压力再大，也不引起浸力再大，也不引起浸润和和转移；移；*作者作者认为：主：主动+被被动68精选ppt6969精选ppt