PKPD指导抗感染药物使用课件

PKPD指指导抗感染抗感染药物使用物使用PKPD指导抗感染药物使用PKPD指导抗感染药物使用PKPD1 CASE 王XX,男，68岁，尿频、腰痛 2 日钬激光碎石后寒战、发热WBC 27X109/L pct 26诊断：尿路感染泰能0.5q12hIV drop 3天仍发热伴尿少、血肌酐升高 会诊？CASE 王XX,男，62 2 Contentn n利用PK/PD进行抗菌药物的优化n n重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响n n病例分享 Content利用PK/PD进3 3 Contentn n利用PK/PD进行抗菌药物的优化n n重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响n n病例分享 Content利用PK/PD进4 4抗感染抗感染药药物物发发展及展及细细菌耐菌耐药简药简史史抗感染药物发展及细菌耐药简史5 5细细菌耐菌耐药药已成已成为为全球关注的焦点全球关注的焦点美国：2015.03已实施抵抗耐药细菌威胁计划17全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1616.Rice LB.J Infect Dis.2008 Apr 15;197(8)：1079-81.17.USA.National Action Plan for Combating Antibiotic-Resistant Bacteria.2015.03 18.WHO.2014年全球耐药报告.httpWHO：近三十年以来，无一新型抗生素被研制出来18抗生素耐药性是“当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一”“尽一切力量确保抗生素的有效性”奥巴马发现无效细菌耐药已成为全球关注的焦点美国：2015.03已实施抵抗耐6 6超超级细级细菌（菌（Superbugs）PDRSuperbugs:are super-bacteria that are resistant to almost all antibiotics。MRSA、VRE、hVISA、VISA、VRSA碳青霉碳青霉烯烯耐耐药铜绿药铜绿假假单单胞菌胞菌(CRPA PDRPA)碳青霉碳青霉烯烯耐耐药鲍药鲍曼不曼不动动杆菌杆菌(CRAB PDRAB)碳青霉碳青霉烯烯耐耐药药肺炎克雷伯菌（肺炎克雷伯菌（KPC、IMP、NDM-1)碳青霉碳青霉烯烯耐耐药药其它其它肠肠杆菌科杆菌科细细菌（菌（CRE）。（是指（是指对对其有效治其有效治疗药疗药物几乎均耐物几乎均耐药药的的细细菌）菌）主要超主要超级细级细菌菌种菌菌种：超级细菌（Superbugs）PDRSuperbugs7 7 超超级细级细菌出菌出现现 超超级细级细菌：菌：对对大多数大多数临临床床应应用的抗生素具有耐用的抗生素具有耐药药性的性的细细菌。菌。目前目前临临床遭遇的超床遭遇的超级细级细菌一般指的是菌一般指的是“ESKAPEESKAPE”Enterococcus faecium VRE(耐万古霉素肠球菌)Staphylococcus aureus MRSA(耐甲氧西林金葡菌)Klebsiella pneumoniae CRKP(耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌)Acinetobacter baumannii CRAB PDRAB(耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌，泛耐药鲍曼不动杆菌)Pseudomonas aeruginosa CRPA PDRPA(耐碳青霉烯铜绿假单胞菌，泛耐药铜绿假单胞菌)Enterobacter species CRE(耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌)陈代杰.细菌耐药性21世纪全球关注的热点。2010；31（11）超级细菌出现 超级细菌：对大多数临床应用8 82007年年IDSA指南中指出：指南中指出：根据患者临床特点，感染致根据患者临床特点，感染致病菌，感染部位，药物的病菌，感染部位，药物的PK/PD特点，进行剂量优特点，进行剂量优化，是抗生素管理重要部分化，是抗生素管理重要部分选择选择恰当抗菌恰当抗菌药药物，合理的物，合理的剂剂量和量和疗疗程是抗生素管理的主要程是抗生素管理的主要组组成部成部分，分，应应用此抗生素管理原用此抗生素管理原则则，患者能，患者能获获得最佳的得最佳的临临床治床治疗结疗结果，有果，有效效预预防感染，减小防感染，减小药药物的毒副作用，并且能有效减物的毒副作用，并且能有效减缓缓耐耐药药的的发发生生优优化化给药给药方案是抗生素管理的重要部分方案是抗生素管理的重要部分随着抗生素新随着抗生素新药药研研发发的的趋缓趋缓，如何合理的，如何合理的优优化使用化使用现现有的抗生素有的抗生素成成为为抗感染抗感染领领域更域更为为重重视视的的话题话题2005年年新英格兰新英格兰杂志杂志杂志提出了杂志提出了优化抗菌治疗概念优化抗菌治疗概念1.RobertC.Owens,etal.NEnglJMed.2005;352：17：1830-1831.2.TimothyH.Dellit,etal.ClinicalInfectiousDiseases.2007;44：159-77.2007年IDSA指南中指出：根据患者临床特点，感染致病菌，9 9PK/PD是是评评价抗生素价抗生素药药理特性的重要指理特性的重要指标标nPK是研究药物在生物体内过程动态规律的科学，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程以及不同生理和病理状态对这一过程的影响。（机体对药物的作用）目前，通常将抗菌目前，通常将抗菌药药物的物的PK与与PD结结合起来研究抗菌合起来研究抗菌药药物在人体内抗物在人体内抗菌活性菌活性变变化的化的时间过时间过程与程与临临床床疗疗效的关系效的关系药代动力学药代动力学Pharmacokinetics药效动力学药效动力学PharmacodynamicsnPD是研究药物对机体的作用原理与规律的科学，包括药物作用的基本规律、药物的量效关系和药物的作用机制。（药物对机体包括病原体的作用）PK/PD是评价抗生素药理特性的重要指标PK是研究药物在生物1010 药药代代动动力学的相关参数力学的相关参数n nCmaxCmax：单单单单一一一一剂剂剂剂量后达到的峰量后达到的峰量后达到的峰量后达到的峰浓浓浓浓度（度（度（度（peak concentration peak concentration achieved after a single dose achieved after a single dose，Cmax)Cmax)n nVdVd：表表表表观观观观分布容分布容分布容分布容积积积积（apparent volume of distributionapparent volume of distribution），是），是），是），是指当指当指当指当药药药药物在体内达物在体内达物在体内达物在体内达动态动态动态动态平衡后，体内平衡后，体内平衡后，体内平衡后，体内药药药药量与血量与血量与血量与血药浓药浓药浓药浓度之比度之比度之比度之比值值值值，与与与与药药药药物的脂溶性和蛋白物的脂溶性和蛋白物的脂溶性和蛋白物的脂溶性和蛋白结结结结合率密切相关。合率密切相关。合率密切相关。合率密切相关。VdVd越小，越小，越小，越小，药药药药物排泄越物排泄越物排泄越物排泄越快，在体内存留快，在体内存留快，在体内存留快，在体内存留时间时间时间时间越短；越短；越短；越短；VdVd越大，越大，越大，越大，药药药药物排泄越慢，在体内存物排泄越慢，在体内存物排泄越慢，在体内存物排泄越慢，在体内存留留留留时间时间时间时间越越越越长长长长。n nCLCL：清除（清除（清除（清除（clearance clearance，CL)CL)，药药药药物通物通物通物通过过过过代代代代谢谢谢谢和分泌从机体中不和分泌从机体中不和分泌从机体中不和分泌从机体中不可逆可逆可逆可逆丧丧丧丧失的定量。失的定量。失的定量。失的定量。n n清除半衰期清除半衰期清除半衰期清除半衰期（elimination half-lifeelimination half-life）：血）：血）：血）：血浆浓浆浓浆浓浆浓度降低到一半的度降低到一半的度降低到一半的度降低到一半的时间时间时间时间。n n蛋白蛋白蛋白蛋白结结结结合合合合（protein bindingprotein binding）：）：）：）：药药药药物物物物结结结结合到血合到血合到血合到血浆浆浆浆蛋白的部分。蛋白的部分。蛋白的部分。蛋白的部分。n nAUC 0-24AUC 0-24：2424小小小小时时时时曲曲曲曲线线线线下面下面下面下面积积积积（AUC 0-24 AUC 0-24）：）：）：）：0-240-24小小小小时时时时在在在在浓浓浓浓度曲度曲度曲度曲线线线线下的下的下的下的总总总总面面面面积积积积。药代动力学的相关参数Cmax：单一剂量后达到的峰浓度（1111 药药效效动动力学的相关参数力学的相关参数MIC（最小抑菌（最小抑菌浓浓度）度）:体外培养基中孵育18-24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。MBC（最小（最小杀杀菌菌浓浓度）度）:体外培养基中孵育18-24小时后，能杀灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。MBC与与MIC值较值较接近接近时时提示提示该药该药可能可能为杀为杀菌菌剂剂。抗抗生生素素杀杀菌菌曲曲线线 药效动力学的相关参数MIC（最小抑菌浓度）:体外1212B药联联合合药药敏指数（敏指数（FIC）：FIC指数指数=MICA药联药联用用/MICA药单药单用用+MICB药联药联用用/MICB药单药单用用FIC0.5-1 相加效相加效应应FIC1-2 无关效无关效应应FIC2 拮抗效拮抗效应应 药药效效动动力学的相关参数力学的相关参数抗生素后效抗生素后效应应（PAE）：系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。B联合药敏指数（FIC）：药效动力学的相关参数抗1313 药药药药代代代代动动动动力学力学力学力学(PK)(PK)n nC Cmaxmax(血血血血药药药药峰峰峰峰浓浓浓浓度度度度)n nC Cminmin(血血血血药药药药谷谷谷谷浓浓浓浓度度度度)n nAUCAUC24h24h(药时药时药时药时曲曲曲曲线线线线下面下面下面下面积积积积)n nT T1/21/2(半衰期半衰期半衰期半衰期 )n nVd(Vd(分布容分布容分布容分布容积积积积)n nCL(CL(清除率清除率清除率清除率)药药效学效学(PD)MIC(最低抑菌最低抑菌浓浓度度)MBC(最低最低杀杀菌菌浓浓度度)PAE(抗生素后效抗生素后效应应)MPC(防耐防耐药药突突变浓变浓度度)抗菌抗菌药药物的物的选择传统选择传统上以体外上以体外药药效学数据效学数据MIC、MBC、PAE等等为为指指导导。然而上述参数然而上述参数虽虽能在一定程度上反映抗菌能在一定程度上反映抗菌药药物的抗菌活性，但由于其物的抗菌活性，但由于其测测定方法是将定方法是将细细菌置于固定的抗菌菌置于固定的抗菌药药物物浓浓度中度中测测得的，而体内抗菌得的，而体内抗菌药药物物浓浓度度实际实际上是上是连续变连续变化的，因此不能体化的，因此不能体现现抗菌抗菌药药物物杀杀菌的菌的动态过动态过程。程。抗菌抗菌药药物物PK/PD研究将研究将药药代代动动力学与力学与药药效效动动力学参数合二力学参数合二为为一。一。抗菌抗菌药药物物PK/PD研究研究 药代动力学(PK)药效学(1414药药时时曲曲线线及及药药物物浓浓度与治度与治疗疗作用关系作用关系药时曲线及药物浓度与治疗作用关系1515 既然敏感菌()能被某浓度（MIC）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌()所必需的浓度 那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？MPC(防突变浓度)-既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度-能防止突变发生的浓度-耐药菌的MIC 选择窗?既然敏感菌()能被某浓度（MIC）抑制，而该浓1616Baquero&Negri.BioEssays 1997;19:731-6 Drlica K.ASM News 2001;67:27-33Cantn et al.Inter J Antimicrob Chemother 2006(in press)Concentration (g/ml)Time post administration(h)CmaxMPCTmax MIC选择窗MICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteriaBaquero&Negri.BioEssays 1991717服药后时间MICMPC血清或组织中药物浓度MSWMSW：耐：耐药药突突变选择变选择窗窗MPC：防：防细细菌菌变变异异浓浓度度 抗菌抗菌药药物治物治疗时疗时，当治，当治疗药疗药物物浓浓度高于度高于MPC，不不仅仅可以治可以治疗疗成功，而且不会出成功，而且不会出现现耐耐药药突突变变；药药物物浓浓度低于度低于MIC，自然不能达到自然不能达到预预期的治期的治疗疗成功，但也不会成功，但也不会选择选择耐耐药药菌菌株。但株。但药药物物浓浓度如果在突度如果在突变选择变选择窗内，即使窗内，即使临临床治床治疗疗成功，也将可能出成功，也将可能出现现耐耐药药突突变变 服药后时间MICMPC血清或组织中药物浓度MSWMSW：耐药1818M MPC临临床床应应用如何避免用如何避免细细菌耐菌耐药药对对于氟于氟喹诺酮药喹诺酮药物，物，浓浓度度处处于于MSW的的时间时间依次依次为为左氧氟沙星左氧氟沙星莫西沙星莫西沙星 小时抗生素血药浓度0 01 12 23 34 45 56 61 16 6121218182424MPC90 8ug/mlMIC901ug/ml7 78 8抗生素血药浓度MPC90 2ug/ml小时MIC900.125ug/mlWise R.Clin Drug Invest.1999;17:365-387.Blondeau JM et al.Antimicrob Agents Chemother.Wise R.Clin Drug Invest.1999;17:365-387.Blondeau JM et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:433-438.Hansen GT et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:440-441.2001;45:433-438.Hansen GT et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:440-441.左氧氟沙星：血左氧氟沙星：血药浓药浓度度MSW的的时间为时间为0小小时时莫西沙星：血莫西沙星：血药浓药浓度度MSW的的时间时间18小小时时MPC临床应用如何避免细菌耐药对于氟喹诺酮药物，浓度处于M1919 抗菌抗菌药药物物杀杀菌模式和菌模式和PK/PD参数参数AUC：药时药时曲曲线线下面下面积积；Cmax：峰峰值值血血药浓药浓度度0AUC:MICTMICCmax:MIC药药物物浓浓度度时间时间(h)MIC100%=%TMIC 抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数AUC：药时曲2020 时间时间依依赖赖性抗生素的性抗生素的PK/PD主要参数主要参数1、Drusano GL.Clin Infect Dis.2003;36(suppl 1):S42 2.Pai AB,et al.Adv Chronic Kidney Dis.2006 Jul;13(3):259-70.0AUCCmax药药物物浓浓度度药药物作用物作用时间时间(h)MIC%TMIC 时间依赖性抗生素的PK/PD主要参数1、Drusano 2121020406080100020406080100Time above MIC(%)PenicillinsCephalosporinsMortality after 4 days of therapy(%)Craig.Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:213217Relationship between Time above MIC Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models and efficacy in animal infection models infected with S.pneumoniaeinfected with S.pneumoniae细细菌学菌学疗疗效：效：青霉素：青霉素：TMIC%40%头孢头孢菌素：菌素：TMIC%50%020406080100020406080100Time a2222Scand J Infect Dis Suppl 96:11-16,1995抗菌抗菌药发挥药发挥作用所必需的作用所必需的 Time MIC给药间给药间隔的多少隔的多少%合适？合适？BA（%）B:Time above MIC 时间时间A:给药间给药间隔隔时间时间Scand J Infect Dis Suppl 96:112323 AUC表示进入体内药物总量既有药物浓度的概念也有药物持续时间概念效效果果与与抗抗生生素素进进入入体体内内量量有有关关，多多成成正正比比浓度依赖性抗生素:与时间关系不密切PK/PD参数:Cmax/MICAUC0-24/MIC也可时间时间依依赖赖性抗生素性抗生素(无无PAE):与与浓浓度关系不密切度关系不密切PK/PD:TMIC,AUC0-24/MIC时间时间依依赖赖性抗生素性抗生素(有有PAE):与浓度关系不密切与进入体内药量有关PK/PD:AUC0-24/MIC,TMIC AUC表既也效浓度依赖性抗生素:时间依赖性抗生素(无2424 24Hr AUC/MIC=AUIC30125For G+For G-24Hr AUC/MIC=AUIC2525 杀杀菌曲菌曲线线与抗菌与抗菌药药物分物分类类LogCFU3.52.51.54.55.56.59.58.57.502463.52.51.54.55.56.59.58.57.502463.52.51.54.55.56.59.58.57.502468control1/4MICMIC4MIC16MIC64MICTobramycinTicarcillinCiprofloxacinn n杀杀杀杀菌曲菌曲菌曲菌曲线线线线(time-kill curves):(time-kill curves):将不同将不同将不同将不同浓浓浓浓度度度度(如如如如1 12 2、1 1、4 4、1616、64MIC)64MIC)的抗菌的抗菌的抗菌的抗菌药药药药物加入菌液中，于不同物加入菌液中，于不同物加入菌液中，于不同物加入菌液中，于不同时间时间时间时间取菌取菌取菌取菌药药药药混合物作菌落混合物作菌落混合物作菌落混合物作菌落计计计计数，数，数，数，绘绘绘绘制制制制时间时间时间时间菌菌菌菌浓浓浓浓度曲度曲度曲度曲线线线线，即，即，即，即杀杀杀杀菌曲菌曲菌曲菌曲线线线线 杀菌曲线与抗菌药物分类LogCFU3.54.55.52626依据依据PK/PD抗菌抗菌药药物分物分类类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、达托霉素、甲硝唑多数-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 主要参数%TMIC AUC/MIC主要参数%TMIC,PAE，T1/2 AUC/MIC 浓度依赖性依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持2727 浓浓度度依依赖赖性抗性抗菌素的菌素的应应用用n n包括氟包括氟喹诺酮类喹诺酮类、氨基糖苷氨基糖苷类类、甲硝、甲硝唑唑和两性霉和两性霉素素B B等等。n n其其对对致病菌的致病菌的杀杀菌活性取决于菌活性取决于峰峰浓浓度。度。n n可以通可以通过过提高提高CmaxCmax来提高来提高疗疗效，但不能超效，但不能超过过最最低毒性低毒性剂剂量。量。n n其体内其体内细细菌清除率和菌清除率和临临床有效率与床有效率与AUC/MICAUC/MIC、Cmax/MICCmax/MIC呈正相关。呈正相关。n n多数多数药药物具有物具有较长较长的的PAEPAE。该类药物的PK/PD特征决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法。浓度依赖性抗菌素的应用包括氟喹诺酮类、氨基糖苷类、2828n n主要主要PK/PDPK/PD参数参数为为CmaxCmaxMICMIC。n n在日在日剂剂量不量不变变的情况下，的情况下，单单次次给药较给药较一日多次一日多次给药给药能能够够得得到更高的到更高的Cmax Cmax，从而使，从而使CmaxCmaxMICMIC比比值值增大，提高增大，提高临临床床疗疗效。效。氨基糖苷氨基糖苷类药类药物物PK/PD研究研究主要PK/PD参数为CmaxMIC。氨基糖2929n n在不良反在不良反应应方面，日方面，日剂剂量量单单次次给药给药并不增加甚至并不增加甚至可以减少耳可以减少耳肾肾毒性的毒性的发发生率。生率。n n因因为为耳耳蜗蜗毛毛细细胞和胞和肾肾小管上皮小管上皮细细胞胞摄摄取氨基苷取氨基苷类类抗菌抗菌药药物的物的过过程程为饱为饱和和过过程。程。n n此此类药类药物的物的PAEPAE也具有也具有浓浓度依度依赖赖性。性。n n高高浓浓度不易度不易选择选择耐耐药药。n n但要注意但要注意CmaxCmax不可超不可超过过最低毒性最低毒性剂剂量。量。氨基糖苷氨基糖苷类药类药物物PK/PD研究研究在不良反应方面，日剂量单次给药并不增加甚至可以减少耳肾毒性的3030n nCmax/MICCmax/MIC和和AUC/MICAUC/MIC为预测为预测其其疗疗效的重要参数。效的重要参数。n n当当Cmax/MIC8Cmax/MIC8或者或者AUC/MIC35/125AUC/MIC35/125时时，该类药该类药物物细细菌学菌学疗疗效效较较好。好。n n多数多数喹诺酮类喹诺酮类抗菌抗菌药药物有物有较长较长的的PAEPAE和和较较高的高的组织组织浓浓度。度。n n多数多数给药给药方案方案为为日日剂剂量量1 1次次给药给药。n nAUC/MIC100AUC/MIC100防止出防止出现现耐耐药药。氟氟喹诺酮类药喹诺酮类药物物PK/PD研究研究Cmax/MIC和AUC/MIC为预测其疗效的重要参数。氟喹3131 时间时间依依赖赖性抗菌素的性抗菌素的应应用用n n这类药物疗效的评价参数为TMIC(或%TMIC）。即要清除病原菌，治疗药物浓度必须维持在MIC以上，维持的时间即浓度在MIC以上的时间甚为关键。n n在一般情况下，在临床当4060时间体内血药浓度超过了MIC时，药物的疗效达到最佳，但不同的药物各有差异。如何优化？时间依赖性抗菌素的应用这类药物疗效的评价参数为TMIC3232专专家家认为认为内内酰酰胺胺类药类药物物治治疗疗威威胁胁生命的重症感生命的重症感染染时时，应维应维持持TMIC时时间间达达66%-100%部分研究部分研究显显示，示，对对于耐于耐药药菌感染，当菌感染，当内内酰酰胺胺类药类药物物TMIC时间时间达达90%-100%时时可可获获得得杀杀菌效菌效应应治治疗细疗细菌感染菌感染时时，除根据患者，除根据患者感染部位、感染感染部位、感染严严重程度和病重程度和病原菌原菌选选用抗菌用抗菌药药物外，物外，应应参考参考药药物重要的物重要的PK/PD参数制定参数制定给给药药方案方案TMIC是是评评估估时间时间依依赖赖性抗生性抗生素素PK/PD的重要参数，延的重要参数，延长长TMIC时间时间可可获获得更好的得更好的疗疗效效1.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):7857872.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版：年第一版：73-75 对时间对时间依依赖赖性抗生素性抗生素 延延长长TMIC的的时间时间可达到最佳可达到最佳细细菌学菌学疗疗效效专家认为内酰胺类药物治疗威胁生命的重症感染时，应维持TM3333 延延长长TMIC的方法的方法n n 增加增加增加增加单单单单次次次次剂剂剂剂量量量量n n 增加增加增加增加给药给药给药给药次数次数次数次数n n 延延延延长长长长输输输输注注注注时间时间时间时间或持或持或持或持续输续输续输续输注注注注 延长TMIC的方法 增加单次剂量3434 增加增加单单次次剂剂量量0 显显著提高著提高Cmax，对对TMIC的改善有一定作用，但有限。的改善有一定作用，但有限。增加毒性反增加毒性反应应：单单次次剂剂量限制。量限制。增加医增加医疗费疗费用。用。随着随着MIC的增加，的增加，%T4MIC呈下降呈下降趋势趋势，当，当MIC=4mg/L时时，亚亚胺培南胺培南1g 2h输输注注T4MIC的的时间时间仍高于仍高于给药间给药间期的期的40%Jaruratanasirikul S et al.Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009;63:560563.%T4MIC*P0.05 vs 0.5g 0.5h输注输注#PMIC 增加毒性反增加毒性反应应：日：日剂剂量限制量限制 增加医增加医疗费疗费用用总药总药量不量不变变通通过过增加增加给药给药次数次数可可增增加加%TMIC可可获获得更高的得更高的细细菌学菌学疗疗效效 G.L.Drusano.Clin Infect Di3636 延延长输长输注注时间时间或持或持续输续输注注00%T4MIC*P0.05 vs 0.5g 0.5h输注输注#PMIC时间 延长输注时间或持续输注00%T4MIC*PMIC的患者的患者53%。亚亚胺培南胺培南(500mg q4h 给药给药30min）获获得得100%TMIC的患者可达的患者可达90%。亚亚胺培南胺培南(750mg q6h 给药给药120min)获获得得100%TMIC的患者可达的患者可达90%。亚亚胺培南胺培南(1000mg q6h 给药给药120min)获获得得100%TMIC的患者的患者90%。Lamoth F et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787 延延长输长输注注时间时间或持或持续输续输注注GFR=100mL/min患者百分比(%)GFR(mL/min)1000mg q6h73838 延延长长输输注注时时间间 延长输注时间3939美美美美罗罗罗罗培培培培南南南南1 1g g每每每每隔隔隔隔8 8小小小小时时时时用用用用0 0.5 5、1 1、2 2或或或或3 3小小小小时时时时点点点点滴滴滴滴给给给给药药药药时时时时的的的的4 40 0%T T MMI IC C达达达达标标标标概概概概率率率率%（T TA A%）美罗培南1g每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的44040 美美罗罗培培南南每每日日剂剂量量：3g 关注MIC也是优化抗菌药物治疗重要部分 美罗培南每日剂量：3g 关注MIC也是优化抗菌药物4141 G.L.Drusano.Clin Infect Dis 2003;36(Suppl.1):S42S50.延延长输长输注注时间时间或持或持续输续输注注 显显著改善著改善TMIC 不增加毒性反不增加毒性反应应：不增加：不增加单单次次剂剂量或日量或日剂剂量量 不增加医不增加医疗费疗费用用00 延延长输长输注注时间时间或持或持续输续输注注 G.L.Drusano.Clin Infect Di4242 大大环环内内酯类酯类抗菌抗菌药药物物PK/PD研究研究 属于时间依赖性抗菌药物 药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高 传统的大环内酯类抗菌药物（如红霉素）疗效评价参数为TMIC TMIC为4050时可以获得理想的疗效 需要每日分次给药 大环内酯类抗菌药物PK/PD研究 属于时间依赖性抗菌药4343n n新大新大环环内内酯类药酯类药物物(如阿奇霉素如阿奇霉素)。n n能能够够迅速地广泛分布到迅速地广泛分布到组织组织中，血清中，血清浓浓度度较较低。低。n n组织组织半衰期半衰期较长较长，并且有，并且有较长较长的的PAEPAE。n nPK/PDPK/PD参数参数为为AUC/MICAUC/MIC。n n可每日可每日给药给药一次。一次。大大环环内内酯类酯类抗菌抗菌药药物物PK/PD研究研究新大环内酯类药物(如阿奇霉素)。大环内酯类抗菌药物PK4444 糖糖肽类药肽类药物物PK/PD研究研究 万古霉素n n万古霉素属于万古霉素属于时间时间依依赖赖性抗菌性抗菌药药物，在一定物，在一定浓浓度度范范围围内，其抗菌内，其抗菌疗疗效与其效与其给药间给药间隔内隔内浓浓度大于度大于MICMIC的的时间时间（TMICTMIC）有关。）有关。n n但其有但其有较长较长的的PAEPAE和半衰期。和半衰期。n n动动物感染模型和物感染模型和临临床床PK/PDPK/PD研究研究结结果果显显示以示以AUC/MICAUC/MIC为为参数参数预测预测万古霉素的抗菌万古霉素的抗菌疗疗效更合适。效更合适。n n目前目前给药给药方法方法为为：万古霉素：万古霉素2.0g/d,0.5 q6h2.0g/d,0.5 q6h或或 1.0 q12h1.0 q12h。n n需要需要维维持血持血药药谷谷浓浓度，避免度，避免诱导诱导耐耐药药。糖肽类药物PK/PD研究 万古霉素4545 PK/PD 优优化抗菌化抗菌药药物物应应用的注意用的注意点点n n时间时间依依赖赖性与性与浓浓度依度依赖赖性抗菌性抗菌药药物的分物的分类类是相是相对对的，任何抗菌的，任何抗菌药药物的物的临临床效床效应应都离不开都离不开药药物作用物作用的的时间时间与与浓浓度。度。n nMICMIC值值越低的越低的药药物越容易达到物越容易达到PK/PDPK/PD的指的指标标n n时间时间依依赖赖性抗菌性抗菌药药物必物必须须在一定在一定浓浓度的基度的基础础上，上，血血药浓药浓度度应应在在MICMIC的的4-54-5倍。倍。n n浓浓度依度依赖赖性抗菌性抗菌药药物与物与AUCAUC有很大的相关性。有很大的相关性。n n无无论时间论时间依依赖赖性与性与浓浓度依度依赖赖性抗菌性抗菌药药物都与物都与PAEPAE有密切关系。有密切关系。PK/PD 优化抗菌药物应用的注意点时间依赖性与浓度依赖性4646 PK/PD优优化抗菌化抗菌药药物物应应用的注意点用的注意点n nMICMIC是反映抗菌是反映抗菌药药物物对对病原菌体外抗菌活性的主要定量参病原菌体外抗菌活性的主要定量参数，但不能反映抗菌数，但不能反映抗菌药药物在体内的抗菌活性物在体内的抗菌活性变变化的化的时间过时间过程。程。n n抗菌抗菌药药物敏感性折点主要是根据血物敏感性折点主要是根据血药浓药浓度、体外度、体外实验结实验结果果和一些其他因素和一些其他因素计计算出来，再算出来，再经过经过一定一定临临床床验证验证得到的。得到的。n n我我们们知道知道测测定定MICMIC，知道，知道计计算血算血药浓药浓度，可如果感染不在度，可如果感染不在血液，而在血液，而在组织组织中，中，应应怎怎样处样处理？理？n n如果可能，如果可能，应应努力做到感染努力做到感染组织组织的治的治疗药疗药物物浓浓度度监测监测。PK/PD优化抗菌药物应用的注意点MIC是反映抗菌药物对病4747 Contentn n利用PK/PD进行抗菌药物的优化n n重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响n n病例分享 Content利用PK/PD进行4848 Contentn n利用PK/PD进行抗菌药物的优化n n重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响n n病例分享 Content利用PK/PD进行4949一、一、重重视视ICU细细菌敏感性的改菌敏感性的改变变 细菌发生突变。细菌抗生素暴露增加。细菌的数量增加：体外细菌MIC值与体内细菌 MIC值的可能差异。一、重视ICU细菌敏感性的改变 细菌发生突变。5050 ICU的的细细菌敏感模式菌敏感模式发发生改生改变变n nICUICU内病原体内病原体内病原体内病原体对对对对抗生素的敏感性下降抗生素的敏感性下降抗生素的敏感性下降抗生素的敏感性下降n n需要增加需要增加需要增加需要增加剂剂剂剂量以达到量以达到量以达到量以达到PK/PDPK/PD的目的目的目的目标值标值标值标值AAC 2010;54(6):2360-4如碳青霉烯类如碳青霉烯类-设定设定 PD目标值为目标值为 40%或或 100%f TMIC-目标浓度目标浓度-4 mg/L Vs 8 mg/L-使用使用1g剂量与剂量与2g剂量时明显剂量时明显差异！差异！在在ICU内，内，细细菌菌负负荷和接种效果使荷和接种效果使绿脓绿脓杆菌杆菌MIC值值增加，增加，抗生素要达到抗生素要达到PK/PD的目的目标值标值，其，其剂剂量必量必须须相相应应增加！增加！ICU的细菌敏感模式发生改变ICU内病原体对抗生素的敏5151Sujata M.Bhavnani,et,al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2011；10651072Tigecycline MIC distribution stratified by VAP and non-VAP status与与Non-VAP比比较较，VAP时时病原体的病原体的MIC值值增加，增加，对对抗生素的敏感性下降抗生素的敏感性下降Sujata M.Bhavnani,et,al.Antim5252细细菌菌MIC值值随着随着细细菌数量密度的增加而升高；菌数量密度的增加而升高；由于由于MIC值值的升高，低的升高，低剂剂量和高量和高剂剂量抗生素量抗生素组细组细菌清除率出菌清除率出现现明明显显差异；差异；重症感染时细菌负荷的增加，重症感染时细菌负荷的增加，使使MICMIC值升高，对抗生素的敏值升高，对抗生素的敏感性下降。感性下降。细菌MIC值随着细菌数量密度的增加而升高；重症感染时细菌负荷5353 微生物接种效果，微生物接种效果，即即细细菌数量菌数量对对抗生素抗生素剂剂量的影响量的影响 与与与与处处处处理理理理较较较较少的少的少的少的细细细细菌相比，当菌相比，当菌相比，当菌相比，当处处处处理理理理较较较较多的多的多的多的细细细细菌菌菌菌时时时时，原本敏感的抗生素的，原本敏感的抗生素的，原本敏感的抗生素的，原本敏感的抗生素的效力下降；效力下降；效力下降；效力下降；n nMICMIC增加是和增加是和增加是和增加是和细细细细菌菌菌菌浓浓浓浓度的增加相度的增加相度的增加相度的增加相联联联联系：系：系：系：哌哌拉西林抗拉西林抗绿脓绿脓杆菌的杆菌的MICMIC在在细细菌菌浓浓度度为为1010-5-5CFU/mlCFU/ml时时是是8.0ug/ml8.0ug/ml,但在但在细细菌菌浓浓度是度是1010-6-6CFU/mlCFU/ml，MICMIC可能增加到可能增加到32-64ug/ml32-64ug/ml；n n细细细细菌的定量和半定量菌的定量和半定量菌的定量和半定量菌的定量和半定量计计计计数可能数可能数可能数可能为为为为判断感染判断感染判断感染判断感染细细细细菌密度上提供帮助；菌密度上提供帮助；菌密度上提供帮助；菌密度上提供帮助；n n 内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类抗生素接种体作用出抗生素接种体作用出抗生素接种体作用出抗生素接种体作用出现现现现的的的的频频频频率比率比率比率比较频较频较频较频繁。繁。繁。繁。David A,Williams,et al.Foyes principles of medicinal chemistry.2002,P948-949Mary anne koda-kimble,et al.Applied therapeutics the clinical use of drugs.2005,P56-23 微生物接种效果，即细菌数量5454 二、重度感染二、重度感染对药对药物物PK和和PD的影响的影响n n 重症感染的特点重症感染的特点 血液血液血液血液动动动动力学力学力学力学发发发发生改生改生改生改变变变变（如休克等）（如休克等）（如休克等）（如休克等）导导导导致表致表致表致表观观观观分布容分布容分布容分布容积积积积（VdVd）的）的）的）的变变变变化化化化 肝肝肝肝脏脏脏脏和和和和肾脏发肾脏发肾脏发肾脏发生功能改生功能改生功能改生功能改变导变导变导变导致致致致药药药药物清除率（物清除率（物清除率（物清除率（CLCL）的）的）的）的变变变变化化化化 免疫功能失免疫功能失免疫功能失免疫功能失调调调调 有有有有MDRMDR病原菌感染的病原菌感染的病原菌感染的病原菌感染的倾倾倾倾向向向向PK/PD在一般患者与重症感染患者中存在差在一般患者与重症感染患者中存在差异异Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324 二、重度感染对药物PK和PD的影响 重症感染的特点P5555 PK/PD在重症感染在重症感染时时的的变变化化n n脓脓毒症患者的各种病理生理状毒症患者的各种病理生理状态态（例如肝（例如肝肾肾功能不全、功能不全、组织组织低灌注等等）可能已低灌注等等）可能已经经改改变变了了药药物的物的PK/PDPK/PD状况。状况。n n最主要的最主要的PKPK变变化是化是表表表表观观观观分布容分布容分布容分布容积积积积（Vd)Vd)和和清除率清除率清除率清除率（CLCL）n n不同程度不同程度脓脓毒症的毒症的PKPK（VdVd和和CL)CL)也不尽相同也不尽相同 脓脓毒症早期毒症早期 重度重度脓脓毒症毒症 脓脓毒症休克毒症休克 PK/PD在重症感染时的变化脓毒症患者的各种病理生理状5656 重度重度脓脓毒症和毒症和脓脓毒症休克毒症休克对对抗生素抗生素PK的影的影响响 重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素PK的影响5757水溶性抗生素：水溶性抗生素：水溶性抗生素：水溶性抗生素：n n优优优优先分布血管内和先分布血管内和先分布血管内和先分布血管内和间间间间隙体液中，不能隙体液中，不能隙体液中，不能隙体液中，不能够够够够通通通通过过过过脂脂脂脂质细质细质细质细胞膜，胞膜，胞膜，胞膜，细细细细胞内不胞内不胞内不胞内不能通能通能通能通过过过过渗透到达有效的渗透到达有效的渗透到达有效的渗透到达有效的浓浓浓浓度，度，度，度，对细对细对细对细胞内病原菌无效。胞内病原菌无效。胞内病原菌无效。胞内病原菌无效。n n分布容分布容分布容分布容积积积积（volume of distribution volume of distribution，Vd)Vd)等于等于等于等于细细细细胞外水。胞外水。胞外水。胞外水。n n主要以原型从主要以原型从主要以原型从主要以原型从肾脏肾脏肾脏肾脏清除。清除。清除。清除。n n包括包括包括包括-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类、糖、糖、糖、糖肽类肽类肽类肽类、氨基糖苷、氨基糖苷、氨基糖苷、氨基糖苷类类类类。脂溶性抗生素脂溶性抗生素脂溶性抗生素脂溶性抗生素n n能能能能够够够够自由通自由通自由通自由通过过过过脂脂脂脂质细质细质细质细胞膜，分布胞膜，分布胞膜，分布胞膜，分布细细细细胞内和胞内和胞内和胞内和进进进进入脂肪入脂肪入脂肪入脂肪组织组织组织组织，对细对细对细对细胞内胞内胞内胞内病原菌有效。病原菌有效。病原菌有效。病原菌有效。n nVdVd依依依依赖赖赖赖于脂肪于脂肪于脂肪于脂肪组织组织组织组织的量，脂肪的量，脂肪的量，脂肪的量，脂肪组织组织组织组织的量通常与的量通常与的量通常与的量通常与总总总总体重成比例。体重成比例。体重成比例。体重成比例。n n主要通主要通主要通主要通过过过过肝肝肝肝脏脏脏脏代代代代谢谢谢谢后清除。后清除。后清除。后清除。n n包括大包括大包括大包括大环环环环内内内内酯类酯类酯类酯类、氟、氟、氟、氟喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类、四、四、四、四环环环环素素素素类类类类、利福平等。、利福平等。、利福平等。、利福平等。Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324 抗生素按照理化溶解特性分抗生素按照理化溶解特性分类类及特性及特性 水溶性抗生素：Marta Ulldemolins et a5858ICU患者患者Vd的主要特点的主要特点补液和毛细血管壁通透性增加使分布容积增加心输出量增加肝、肾血流增加血清蛋白水平降低，随之蛋白结合降低清除增加ICU特有的肾脏替代治疗ICU患者Vd的主要特点补液和毛细血管壁通透性增加使分布容积5959 Effect of SIRS on Volume of distributionUlldemolins&Rello.Clin Pharm Biotechnol 2011 Effect of SIRS on Volume of d6060 重重症症感感染染的的抗抗生生素素使使用用调调整整n n抗生素的最初抗生素的最初抗生素的最初抗生素的最初负负负负荷荷荷荷剂剂剂剂量量量量n n最初最初24h24h首次首次剂剂量量-负负荷荷剂剂量量(LD)(LD)：LD=VdCtLD=VdCt（目（目标药标药物物浓浓度），度），单单独依独依赖赖于于药药物的物的VdVd，与肝、，与肝、肾肾功能无关功能无关n n脓脓毒症早期毒症早期VdVd通常增加通常增加n n脓脓毒症早期抗生素毒症早期抗生素负负荷荷剂剂量量应该应该高于常高于常规规的的标标准准剂剂量量n n对对水溶性抗生素有水溶性抗生素有较较大影响：大影响：-lactams-lactams、glycopeptidesglycopeptides、aminoglycosidesaminoglycosidesMarta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eur J Anaesthesiol 2011;28:318-324 重症感染的抗生素使用调整抗生素的最初负荷剂量Marta6161 脓脓毒毒症症的的抗抗生生素素使使用用调调整整n n抗生素的最佳抗生素的最佳维维持持剂剂量量n n肝肝肝肝肾肾肾肾功能正常功能正常功能正常功能正常时时时时 根据根据VD和和CL调调整整n nVDVD和和CLCL增大增大时时，需增大，需增大剂剂量量n nVDVD和和CLCL减少减少时时，需减少，需减少剂剂量量n n考考虑虑是否存在耐是否存在耐药药菌菌 -若存在耐若存在耐药药菌感染，需增大菌感染，需增大剂剂量量 脓毒症的抗生素使用调整抗生素的最佳维持剂量6262 三、低血三、低血浆浆蛋白蛋白浓浓度度对对重症患者重症患者 抗生素抗生素PK/PD的影响的影响40-50%的重症患者血白蛋白低于的重症患者血白蛋白低于25g/L高蛋白高蛋白结结合抗生素合抗生素2或或3药药物物联联合合应应用的用的竞竞争性影响争性影响对于高蛋白结合的药物，连接部分的改变将对游离药物浓度有较大的影响;蛋白连接从99%改变到98%，药物浓度将加倍，使药物较快的清除和较广泛的分布;蛋白连接从99%改变到95%，游离浓度可能将增加5倍；高蛋白结合药物的游离部分的改变能够引起PK的较为显著性改变。血浆蛋白连接对药物游离浓度的影响 三、低血浆蛋白浓度对重症患者 6363高蛋白高蛋白结结合抗生素在低蛋白血症合抗生素在低蛋白血症时时的的PK/PD改改变变在其他影响抗生素在其他影响抗生素在其他影响抗生素在其他影响抗生素PK/PDPK/PD因素不因素不因素不因素不变变变变的情况下，低蛋白血症主的情况下，低蛋白血症主的情况下，低蛋白血症主的情况下，低蛋白血症主要使高蛋白要使高蛋白要使高蛋白要使高蛋白结结结结合抗生素出合抗生素出合抗生素出合抗生素出现现现现：n n时间时间依依赖赖型抗生素：抗生素的型抗生素：抗生素的VdVd和和CLCL增加，增加，t1/2t1/2缩缩短短,周周围组织围组织的分的分布增加，布增加，TMIC%TMIC%的比率减少；的比率减少；n n时间时间依依赖赖型抗生素：抗生素周型抗生素：抗生素周围组织围组织的分布增加和的分布增加和AUCAUC减低，减低，CLCL增增加和加和t1/2t1/2缩缩短，使短，使AUC/MICAUC/MIC比率减低；比率减低；n n通常意味着抗生素更快的清除，从而通常意味着抗生素更快的清除，从而导导致致药药物物浓浓度降低（度降低（in ICUin ICU）n n浓浓度依度依赖赖型抗生素：型抗生素：Cmax Cmax增加，毒副作用可能增加。增加，毒副作用可能增加。高蛋白结合抗生素在低蛋白血症时的PK/PD改变在其他影响抗6464增加抗生素初始剂量增加抗生素给药频次或维持剂量补充血浆白蛋白到3035g/dl 针对针对低蛋白血症采取的解决方法和措施低蛋白血症采取的解决方法和措施增加抗生素初始剂量 针对低蛋白血症采取的解决方法和措施6565重症患者低蛋白血症时抗生素剂量的经验性推荐 抗生素抗生素标准标准ICUICU剂量剂量推荐的负荷剂量推荐的负荷剂量推荐的维持剂量推荐的维持剂量 内酰胺类内酰胺类安曲南安曲南1gq8h2gq8h31gq8h2gq8h3剂剂增加投入次数增加投入次数 1gq6h1gq6h头孢曲松头孢曲松1gq12h2g1gq12h2g最初剂量最初剂量增加投入次数增加投入次数1gq8h1gq8h氟氯西林氟氯西林2gq6h2gq6h2gq6h2gq6h延长滴注延长滴注 812gq24h812gq24h 双氯西林双氯西林碳青霉烯类碳青霉烯类厄他培南厄他培南1gq24h1gq24h 2g2g 最初剂量最初剂量增加投入次数增加投入次数 1gq12h1gq12h糖肽类糖肽类万古霉素万古霉素1gq12h2030mg/Kg1gq12h2030mg/Kg增加剂量增加剂量 1.5gq12h,1.5gq12h,持续滴注持续滴注3g3gq24h,q24h,目标谷浓度目标谷浓度1525mg/L1525mg/L 替考拉宁替考拉宁负荷剂量负荷剂量6mg/Kg6mg/Kgq12h36mg/Kg6mg/Kgq12h3剂剂36mg/Kgq12h,36mg/Kgq12h,目标谷浓度目标谷浓度q12h3q12h3剂，维持剂剂，维持剂15mg/L15mg/L量量6mg/Kgq24h6mg/Kgq24h其他其他达托霉素达托霉素46mg/Kgq24h68mg/Kg6mg/Kgq24h46mg/Kgq24h68mg/Kg6mg/Kgq24h重症患者低蛋白血症时抗生素剂量的经验性推荐 抗生素 6666四、增加的肾清除率 vs 降低抗生素浓度140 ml/min/1.73 m2四、增加的肾清除率 vs 降低抗生素浓度140 ml/min6767PKPD指导抗感染药物使用课件6868出出现现ARC患者的特征：患者的特征：更年轻(P 100ml；任何原因引起的梗阻性尿路疾病；膀胱输尿管反流或其他功能异常；尿流改道；化疗或放疗损伤尿路上皮：围手术期或术后尿路感染；肾功能不全、肾移植、糖尿病免疫缺陷；复杂尿路感染的危险因素7474 尿路感染细菌学构成 尿路感染细菌学构成7575 尿分离大肠杆菌的耐药率 尿分离大肠杆菌的耐药率76762005-2013年年CHINET耐耐药监测结药监测结果果显显示，我国示，我国G-菌的菌的检检出率逐年上升出率逐年上升，G+菌的菌的检检出率出率则则逐年下降逐年下降我国多重耐我国多重耐药药革革兰兰阴性杆菌的流行病学阴性杆菌的流行病学 （CHINET 2005-2013）2005-2013年CHINET耐药监测结果显示，我国G-菌7777肠肠杆菌科杆菌科细细菌一直是菌一直是检检出率最高的出率最高的G-菌菌 （CHINET 2005-2013）肠杆菌科细菌一直是检出率最高的G-菌787