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喉癌生物学特性喉癌生物学特性与功能性外科与功能性外科韩韩 德德 民民第第21届世界癌症大会届世界癌症大会北京市耳鼻咽喉科研究所首都医科大学北京耳鼻咽喉科学院首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科 2010.08.20喉癌生物学特性与功能性外科韩 德 民第21届世界癌症大1喉癌发病危险因素喉癌发病危险因素癌变癌变HPV 吸烟吸烟 胃食管胃食管 返流返流 放射线放射线 饮酒饮酒 职业暴露职业暴露 饮食习惯饮食习惯 饮酒饮酒 职业职业 心理心理 液体液体 摄入摄入 人口人口 老化老化 饮水饮水 源源 膳食膳食 尿道尿道 疾病疾病 家族家族 史史 微量微量 元素元素 病毒病毒 吸烟吸烟 喉癌喉癌 生物医学模式生物医学模式 社会心理医学模式社会心理医学模式 喉癌发病危险因素癌变HPV 吸烟 胃食管 放射线 饮酒2喉癌肿瘤生物学发展历程喉癌肿瘤生物学发展历程个体化个体化个体化个体化治疗治疗治疗治疗20世纪末世纪末 20世纪世纪50-70年代年代19世纪世纪 19世纪前世纪前伴随着现代科技的发展而不断深入伴随着现代科技的发展而不断深入伴随着现代科技的发展而不断深入伴随着现代科技的发展而不断深入喉癌肿瘤生物学发展历程个体化治疗20世纪末 20世纪193基本特性基本特性 分子遗传学分子遗传学 基因谱学基因谱学 l 肿瘤细胞分化特肿瘤细胞分化特征征l 形态学特征形态学特征 火胶棉结构切片火胶棉结构切片l 生物化学特征生物化学特征l 生长特征生长特征 局部生长局部生长 侵袭、转移侵袭、转移 l 基因进展模型基因进展模型 LOH、突变等、突变等l 表观遗传变异表观遗传变异 DNA甲基化甲基化l 蛋白表达改变蛋白表达改变 EGFR过表达过表达l 肿瘤微环境改变肿瘤微环境改变 MMP-2,-9等等l 肿瘤免疫逃逸肿瘤免疫逃逸 IL-4,6、FasL等等l DNA拷贝数拷贝数 Array CGH l RNA表达谱表达谱l microRNA表达谱表达谱l 基因表达标签基因表达标签寻找分子标志物，提高个体化治疗水准寻找分子标志物，提高个体化治疗水准寻找分子标志物，提高个体化治疗水准寻找分子标志物，提高个体化治疗水准个个体体化化治治疗疗研究现状研究现状基本特性 分子遗传学 基因谱学 肿瘤细胞4抑癌基因发生抑癌基因发生DNA过甲基化过甲基化基因功能变异基因功能变异基因缺失基因缺失各基因启动子过甲基化发生率各基因启动子过甲基化发生率l在癌前病变中：在癌前病变中：10%(2/20)、15%(3/20)和和20%(4/20)，l在喉癌中：在喉癌中：30.0%(9/30)、40.0%(12/30)和和36.7%(11/30)p14p15p16肿瘤肿瘤发生发生DNA甲基化研究甲基化研究抑癌基因发生抑癌基因发生DNA过甲基化过甲基化基因功能变异基因功能变异抑癌基因发生抑癌基因发生DNA过甲基化过甲基化抑癌基因发生DNA过甲基化基因功能变异基因缺失各基因启动子过5 多药耐药性研究多药耐药性研究RT-PCR:细胞细胞MDR1 mRNA水平水平Western Blot检测检测SCL-1/TAX中中P-GP蛋白表达蛋白表达 P-GP免疫组化免疫组化对照组对照组 siRNA组组结果：结果：sRNAisRNAi可有效逆可有效逆转转LSC-1/TAXLSC-1/TAX细胞细胞MDRMDR表型，恢复其对各种表型，恢复其对各种化疗药物的敏感性化疗药物的敏感性转录转录水平水平蛋白蛋白水平水平体内体内试验试验 多药耐药性研究RT-PCR:细胞MDR1 m6DNARNA 蛋白蛋白miRNABockmuhl,2002；Chung,2004；Xie HL,2010；Roepman,2005；Huang ZM,2009;Leite KR,2009DNADNA、RNARNA和蛋白质水平均有报道和蛋白质水平均有报道和蛋白质水平均有报道和蛋白质水平均有报道 N0淋巴结转移预测研究淋巴结转移预测研究DNARNA 蛋白miRNABockmuhl,2002；Ch7N0N0患者患者N+N+患者患者预测基因表达谱预测基因表达谱预预测测淋淋巴巴结结是是 否否 转转 移移整体预测准确率整体预测准确率(74%)N0预测准确率预测准确率 (90%)Paul,et al.Nature Genetics,2005.研究结论有待于规模性临床验证研究结论有待于规模性临床验证 N0淋巴结转移预测淋巴结转移预测N0患者N+患者预测基因表达谱预测淋巴结是否转移整体预测准确8N0患者患者N+患者患者13个差异表达个差异表达micro-RNA功能学和机制研究功能学和机制研究RT-PCR 验证验证随访随访 5年年110例，例，随访随访5年年初步研究表明初步研究表明初步研究表明初步研究表明micro-RNAmicro-RNA与淋巴结转移相关与淋巴结转移相关与淋巴结转移相关与淋巴结转移相关 淋巴结转移与淋巴结转移与micro-RNAN0患者N+患者13个差异表达micro-RNA功能学和机制9喉癌治疗喉癌治疗 超分割放疗超分割放疗 三维适形调强放疗三维适形调强放疗免疫治疗免疫治疗基因治疗基因治疗肿瘤疫苗？肿瘤疫苗？喉部分切除术喉部分切除术 激光手术激光手术 喉次全及喉全切除术喉次全及喉全切除术 喉癌术后功能重建术喉癌术后功能重建术 新化疗药物新化疗药物 免疫导向化疗免疫导向化疗喉癌治疗方式喉癌治疗方式外科治疗放射治疗化学治疗生物治疗 喉癌治疗 超分割放10外科治疗历史外科治疗历史治疗方式伴随理念转化而进步治疗方式伴随理念转化而进步外科治疗历史 在保留正常声门的前提下去除病变，尽11历史回顾历史回顾1873年年1878年年 维也纳学者维也纳学者 Theodore Billroth 首次报道声门下型喉癌喉全切除术首次报道声门下型喉癌喉全切除术 Billroth 第一例喉垂直部分切除术第一例喉垂直部分切除术 1886年年德国学者德国学者 Fraenkel 经口切除早期声门癌经口切除早期声门癌 1939年年乌拉圭学者乌拉圭学者 Alonso 声门上喉部分切除术声门上喉部分切除术1970年年 Arslan等：环状软骨上次全喉切除术等：环状软骨上次全喉切除术1980年年Pearson 近全喉切除术近全喉切除术1851 年年 纽约学者纽约学者 Gurdon Buck 首次报道喉癌喉正中切开术（喉裂开术首次报道喉癌喉正中切开术（喉裂开术）历史回顾1873年1878年 维也纳学者 Theodore 12喉癌功能性手术四要素喉癌功能性手术四要素术前对病变范围精确评估术前对病变范围精确评估确保手术切除局部控制率确保手术切除局部控制率保留一侧完整的保留一侧完整的“环杓关节环杓关节”环状软骨、杓状软骨、周围喉内肌、环状软骨、杓状软骨、周围喉内肌、喉上神经、喉返神经喉上神经、喉返神经.高质量的缺损修复技术高质量的缺损修复技术喉癌功能性手术四要素术前对病变范围精确评估Ralph P.13国内治疗情况国内治疗情况地域地域作者作者部分切除术部分切除术/全全喉切除术喉切除术全喉切除全喉切除生存率生存率喉部分切除喉部分切除生存率生存率 年年哈尔滨哈尔滨贾深汕贾深汕(1988)41/161(26%)77%77%3年年沈沈 阳阳郭志祥郭志祥(1988)38/168(23%)52%90%3年年上上 海海黄维庭黄维庭(1990)11/111(10%)36%73%5年年广广 州州曾宗渊曾宗渊(1990)5/227 (2%)65%40%5年年北北 京京屠规益屠规益(1992)317/653(49%)73%71%5年年沈沈 阳阳费声重费声重(1993)242/622(39%)66%78%5年年济济 南南董董 频频(1993)130/199(65%)47%太太 原原李刚中李刚中(1993)168/260(65%)82%68%5年年北北 京京韩德民韩德民(1997)186/314(59%)65%73%5年年济南济南张立强张立强(2002)521/625(83%)77.4%年年国内治疗情况地域作者部分切除术/全喉切除术全喉切除生存率喉部14喉部分切除术喉部分切除术北北京京同同仁仁医医院院 预后：预后：区域复发、局部复发、切缘阳性、肿瘤形态（外生、浸润）区域复发、局部复发、切缘阳性、肿瘤形态（外生、浸润）573例（例（1991-2004）喉部分切除术北 预后：573例（19915微创外科历史回顾微创外科历史回顾1886年年1970s1978年年德国学者德国学者Fraenkel应用间接喉镜应用间接喉镜经口腔切经口腔切除喉癌的早期病变。除喉癌的早期病变。Polanyi、Jako激光激光+喉显微外科治疗声门型喉癌喉显微外科治疗声门型喉癌 Vaughan 激光激光+喉显微外科治疗声门上型喉癌喉显微外科治疗声门上型喉癌1995年年 Zeitels SM 嗓音显微外科嗓音显微外科微创外科历史回顾1886年1970s1978年德国学者Fra16思维方式转变思维方式转变从从“根治性理念根治性理念”到到“功能性理念功能性理念”过渡过渡微创外科技术微创外科技术（精细完美）（精细完美）内环境稳定，内环境稳定，最小切口最小切口 激光切割激光切割传统外科技术传统外科技术 常规切口常规切口 开放术式开放术式 经验探索经验探索 刀剪切割刀剪切割微创外科源于微创外科源于思维方式转变微创外科技术传统外科技术微创外科源于17 近期优点近期优点手术损伤小手术损伤小 住院时间短住院时间短患者恢复快患者恢复快 功能保全好功能保全好激光显微手术激光显微手术 近期优点激光显微手术18声门型喉癌声门型喉癌声门型喉癌 同仁医院 62例局部复发激光治疗效果19声门上型喉癌声门上型喉癌5年局部控制率年局部控制率5年生存率年生存率T1T1T2T290.989.078.295.6同仁医院同仁医院1995年年2月月2005年年6月月声门上型喉癌患者声门上型喉癌患者32例例随访随访术后随诊术后随诊3年以上年以上结果结果K-M法法5年生存率年生存率90.6%喉局部和颈部喉局部和颈部5年控制率为年控制率为90.3声门上型喉癌5年局部控制率5年生存率T1T1T2T290.920激光外科控制率激光外科控制率研究研究随访随访患者数患者数分期分期控制率（控制率（%）局部控制局部控制率率局部控制率（保局部控制率（保留喉）留喉）最终局部控最终局部控制率制率Stelner,1993中位中位78月月159pT1s-pT29490-Ruder and werner,1995平均平均40月月888108114pT1spT1apT1bpT2pT1s-pT210092808896-Perettl,2000平均平均76月月219223140pT1spT1pT2pT1s-pT2818274809795(5年年)87(5年年)91(5年年)-Spector,1999最少最少3年年61T1779093Motta,1997最少最少5年年321158T1T282608967-Gallo,2003最少最少3年年121224T1sT1aT1b1009491100100100-Pradhan,2003最少最少18月月521713T1aT1bT2906677948892-激光外科控制率研究随访患者数分期控制率（%）局部控制率局部控21影响微创治疗疗效分析影响微创治疗疗效分析术中肿瘤可暴露程度术中肿瘤可暴露程度术前患者的充分评估术前患者的充分评估术者的专科熟练训练术者的专科熟练训练完善可靠的手术设备完善可靠的手术设备不同激光的切割效应不同激光的切割效应影响微创治疗疗效分析术中肿瘤可暴露程度术前患者的充分评估术者22喉癌微创外科的研究趋势喉癌微创外科的研究趋势掌握喉癌生物学特性掌握喉癌生物学特性尽量减少不必要创伤尽量减少不必要创伤要合理利用微创技术要合理利用微创技术喉癌微创外科的研究趋势掌握喉癌生物学特性尽量减少不必要创伤要23展展 望望喉癌地域差异性的流行病学调研喉癌地域差异性的流行病学调研 喉癌生物学特性研究的不断深入喉癌生物学特性研究的不断深入开展新项目要以循证医学为基础开展新项目要以循证医学为基础多学科携手合作开展综合性治疗多学科携手合作开展综合性治疗依据生物特性制定个性化的方案依据生物特性制定个性化的方案全国性多中心大样本前瞻性研究全国性多中心大样本前瞻性研究展 望喉癌地域差异性的流行病学调研 24谢谢喉癌诊断治疗研究25
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