第二节抗代谢药物-课件

抗代谢药物的定义抗代谢药物的定义 抑制抑制DNA合成中所需的合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷啶及嘧啶核苷的合成途径的合成途径 抑制抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的肿瘤细胞的生存和复制所必需的代代谢途径谢途径 导致肿瘤细胞死亡导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物的抗肿瘤药物抗代谢药物抗代谢药物 vs vs 烷化剂烷化剂 抑制抑制DNA合成合成,致肿瘤细胞死亡致肿瘤细胞死亡 与生物大分子中的与生物大分子中的富电子的基团发生共富电子的基团发生共价结合价结合（烷基化），使其丧失活性的药（烷基化），使其丧失活性的药物物抗代谢药物简介抗代谢药物简介在肿瘤的化学治疗上占较大的比重在肿瘤的化学治疗上占较大的比重40%左右左右未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别的差别抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞常细胞对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性等也呈现一定的毒性临床应用临床应用 抗瘤谱较窄抗瘤谱较窄相对于烷化剂相对于烷化剂用于治疗用于治疗白血病、绒毛上皮瘤白血病、绒毛上皮瘤，但对某，但对某些些实体瘤实体瘤也有效也有效 作用点各异，作用点各异，交叉耐药性相对较少交叉耐药性相对较少抗代谢物的结构特点抗代谢物的结构特点 结构与代谢物很相似结构与代谢物很相似将代谢物的结构作细微的改变而得将代谢物的结构作细微的改变而得利用生物电子等排原理利用生物电子等排原理以以F或或CH3代替代替H，S或或CH2代替代替O、NH2或或SH代替代替OH等等嘧啶拮抗物嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物叶酸拮抗物氟尿嘧啶氟尿嘧啶Fluorouracil,5-FU结构和化学名结构和化学名 5-氟氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮嘧啶二酮5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione1235添加氢添加氢（Added Hydrogen Added Hydrogen）在环系上为了提供结构特征而添加的两个在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）氢中的一个（不是结构位置上的那一个）由定位号和由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面定位号的后面5-Ethyl-5-phenyl-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione结构特点结构特点 尿嘧啶衍生物尿嘧啶衍生物尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快由电子等排概念由电子等排概念以卤原子代替氢原子以卤原子代替氢原子以以5-FU抗肿瘤作用最好抗肿瘤作用最好FluorouracilFluorouracil的合成：的合成：在空气及水溶液中都非常稳定在空气及水溶液中都非常稳定 亚硫酸钠水溶液中较不稳定亚硫酸钠水溶液中较不稳定氟丙醛酸氟丙醛酸强碱强碱2-氟氟-3-脲丙烯酸脲丙烯酸作用机理作用机理 胸腺嘧啶合成酶（胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂）抑制剂氟化物的体积与原化合物几乎相等氟化物的体积与原化合物几乎相等C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解键特别稳定，在代谢过程中不易分解分子水平代替正常代谢物分子水平代替正常代谢物FUDRPTDRPTSTS5,10次甲基四氢叶酸次甲基四氢叶酸FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸TS:胸腺嘧啶合成酶胸腺嘧啶合成酶抗瘤谱抗瘤谱 显效显效绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效有效结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等等治疗实体肿瘤的首选药物治疗实体肿瘤的首选药物不良反应不良反应 毒性较大毒性较大引起严重的消化道反应引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用和骨髓抑制等副作用Fluorouracil的前药的前药 作用特点和适应症与作用特点和适应症与Fluorouracil相似，相似，但毒性较低但毒性较低巯嘌呤巯嘌呤Mercaptopurine，6-MP结构和化学名结构和化学名 6-嘌呤巯醇一水合物嘌呤巯醇一水合物Purine-6-thiolmonohydrate123456789嘌呤类抗代谢物 作用机理 应用 用于各种急性白血病的治疗对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效溶癌呤 巯鸟嘌呤 甲氨蝶呤结构和化学名 稳定性 叶酸（Folic Acid）作用机理图 叶酸的拮抗剂 叶酸的拮抗剂 甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合 抗癌谱 中毒解救-亚叶酸钙 小结 更多精品资请访问更多精品资请访问 更多品资源请访问更多品资源请访问