药物化学抗病毒药物课件

理学院化学系抗病毒药物抗病毒药物(Antiviral(Antiviral Agents)Agents)理学院化学系抗病毒药物(Antiviral Agents)1简介简介n一、危害性：一、危害性：约约60%60%的流行性传染病由病毒引起。的流行性传染病由病毒引起。早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹、和早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹、和乙型脑炎等疾病。乙型脑炎等疾病。新的病毒不断被发现，如新的病毒不断被发现，如HIVHIV和和HBVHBV、SARSSARS。简介一、危害性：2药物化学抗病毒药物课件3n首次发现：1892年，烟草花叶病毒n大小：from the very small 20 nm to the near bacterial 200200250nmnAll classes of living organisms studied to date are the host to viruses.Viruses can have their own satellite viruses。nViruses alone have very little capacity to produce anything in the absence of the host they are usually entirely dormant(under some conditions are able to make small amounts of nucleic acid).nViruses differ from bacteria and fungi,which are usually capable of growth in the absence of host cells of other species简介简介首次发现：1892年，烟草花叶病毒简介4n二、致病过程nInitiation phase 1.Attachment 2.Penetration 3.Uncoating nReplication phase 4.Gene expression 5.Genome replication nRelease phase 6.Assembly 7.Maturation 8.Release 简介简介二、致病过程简介5药物化学抗病毒药物课件6n三、结构及成分n核心是脱氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸(RNA)，外壳是蛋白质简介简介三、结构及成分简介7Viruses:StructureEnvelopedNonenvelopedAdopted from PD Minor,2000 Viruses:StructureEnvelopedNon8n四、抗病毒治疗nDrugs affecting nucleic acid synthesis purines and pyrimidines analogsnInhibitors of RT(preventing synthesis of viral DNA and proteins).nProtease inhibitors affect synthesis of late proteins and packaging简介简介四、抗病毒治疗简介9n五、现存在的问题n诊断发现太晚n现有的只是抑制剂，不能杀死病毒n选择性问题n病毒的高度变异 compare:Virus error in HIV RT 1 in 106 virions Host error in host polymerase 109 cells简介简介早期的抗病毒药，由于靶点不明早期的抗病毒药，由于靶点不明确，不能识别病毒和宿主细胞而确，不能识别病毒和宿主细胞而毒副作用大，无法用于全身治疗。毒副作用大，无法用于全身治疗。如碘苷和阿糖腺苷只能局部用于如碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治疗眼部疱疹病毒感染治疗眼部疱疹病毒感染五、现存在的问题简介早期的抗病毒药，由于靶点不明确，不能识别10分类分类n按结构n三环胺类（金刚烷胺）n核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦）n其它类（膦甲酸钠）分类按结构11根据其适应症，可分为：根据其适应症，可分为：一、抗流感病毒感染药物。一、抗流感病毒感染药物。二、抗免疫缺陷病毒药物二、抗免疫缺陷病毒药物三、抗疱疹病毒药物三、抗疱疹病毒药物四、抗肝炎病毒药物四、抗肝炎病毒药物分类分类根据其适应症，可分为：分类12一、抗流感病毒药一、抗流感病毒药 流流行行性性感感冒冒是是由由流流感感病病毒毒引引起起的的急急性性病病毒毒性性呼呼吸吸道道传传染染病病,患患病病率率高高，流流行行广广泛泛，传传播播迅迅速速，由由于于流流感病毒的变异性很难控制，经常造成流行和暴发感病毒的变异性很难控制，经常造成流行和暴发。据记载据记载2020世纪全球共爆发过四次，其中世纪全球共爆发过四次，其中19181918年年“西班牙流感西班牙流感”导致导致20002000多万人死亡。近年来美国每年多万人死亡。近年来美国每年死于流感的人数为死于流感的人数为2424万。我国亦是流感的多发区，流万。我国亦是流感的多发区，流感的流行或局部流行基本每年都有。感的流行或局部流行基本每年都有。禽流感一、抗流感病毒药 流行性感冒是由流感病毒引起的急性病毒13药物化学抗病毒药物课件14发展：20世纪90年代前，预防和治疗流感的首选药物是M2蛋白通道抑制剂，如金刚烷胺和金刚乙胺；发现流感病毒表面有二种糖蛋白，神经氨酸酶(NA)和血凝素(HA)。为抗流感病毒药物的研究提供了2个新靶点。扎那米韦和奥赛米韦已上市；此外广谱抗病毒药利巴韦林和阿比朵尔亦可用于防治甲、乙型流感病毒感染。一、抗流感病毒药一、抗流感病毒药发展：一、抗流感病毒药151 2435 6 7 8PB2PB1RNPRNAM2M1NAHA分节段的分节段的（-）SSRNAPA RNA多聚酶多聚酶核糖核蛋白（核糖核蛋白（RNP）12435678PB2PB1RNPRNAM2M1NAHA分节16（一）M M2 2蛋白抑制剂蛋白抑制剂机机制制：通通过过干干扰扰M M2 2蛋蛋白白离离子子通通道道活活性性，抑抑制制病病毒毒穿穿入入宿宿主主细细胞胞，抑抑制制病病毒毒蛋蛋白白加加工工和和RNARNA的的合合成成,已已上上市市的的有有金金刚烷胺（刚烷胺（6464）和金刚乙胺（）和金刚乙胺（6565）。）。金刚烷胺，金刚烷胺，19661966年上市，年上市，仅对甲型流感病毒有效，有效率达仅对甲型流感病毒有效，有效率达7090%，但中枢神经毒性较大。但中枢神经毒性较大。药物可浓集于肺组织、鼻部分泌物和唾液内，几乎全部以原药形式从尿中排出。药物可浓集于肺组织、鼻部分泌物和唾液内，几乎全部以原药形式从尿中排出。金刚乙胺，金刚乙胺，19871987年在法国上市，机制年在法国上市，机制同金刚烷胺，半衰期是金刚烷胺的同金刚烷胺，半衰期是金刚烷胺的2 2倍倍（28h28h）。防治甲型流感效果比金刚烷）。防治甲型流感效果比金刚烷胺略强，中枢反应较低胺略强，中枢反应较低（一）M2蛋白抑制剂机制：通过干扰M2蛋白离子通道活性，抑制17金刚烷胺金刚烷胺双环戊二烯双环戊二烯金刚烷胺双环戊二烯18（二）神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶抑制剂（NAIsNAIs）唾液酸（唾液酸（6666）是神经氨酸酶（）是神经氨酸酶（NANA）的弱抑制剂，唾）的弱抑制剂，唾液酸脱水得到了液酸脱水得到了2,3-2,3-不饱和唾液酸不饱和唾液酸(67)(67)，对，对NANA的抑制作的抑制作用有所增强，但其活性及特异性太低用有所增强，但其活性及特异性太低,无临床使用价值。无临床使用价值。（二）神经氨酸酶抑制剂（NAIs）唾液酸（66）是神20为广谱抗病毒药，对甲型、乙型流感病毒、为广谱抗病毒药，对甲型、乙型流感病毒、副流感病毒、单疱病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、单疱病毒、呼吸道合胞病毒、肝炎病毒等均有抑制作用。肝炎病毒等均有抑制作用。（三）其他抗流感药其他抗流感药利巴韦林利巴韦林白加黑为广谱抗病毒药，对甲型、乙型流感病毒、副流感病毒、单疱病毒、24利巴韦林（利巴韦林（Ribavirin）1-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺三氮唑核苷三氮唑核苷病毒唑病毒唑鸟苷鸟苷利巴韦林（Ribavirin）1-D-呋喃核糖基-1H-25利巴韦林（利巴韦林（Ribavirin）鸟苷鸟苷利巴韦林利巴韦林相似性相似性体内磷酸化三磷酸酯体内磷酸化三磷酸酯抑制病毒的抑制病毒的聚合酶和聚合酶和mRNAmRNA。抑制免疫缺陷病毒（抑制免疫缺陷病毒（HIVHIV）广谱抗病毒药，用于治疗呼吸道感染、乙脑、广谱抗病毒药，用于治疗呼吸道感染、乙脑、腮腺类、带状疱疹、甲肝、乙肝等腮腺类、带状疱疹、甲肝、乙肝等对流行性出血热有效对流行性出血热有效艾滋病预防用药艾滋病预防用药利巴韦林（Ribavirin）鸟苷利巴韦林相似性体内磷酸化26利巴韦林（利巴韦林（Ribavirin）肌苷肌苷Ac2O/HOAcCaCl2NH3/CH3OH利巴韦林（Ribavirin）肌苷Ac2O/HOAcCaCl27利巴韦林（利巴韦林（Ribavirin）构效关系构效关系（1）、对1，2，4-三氮唑碱基的改造，改成1，2，3-三氮唑、或杂环取代都使活性丧失或降低（2）、对糖基改造，2脱氧或改变呋喃核糖为其它糖，都使活性丧失或降低（3）、对3位伯酰胺的改造，适当修饰可保留活性，如脒基、硫代等（4）、5-单磷酸酯、3，5-环磷酸酯、2，3，5-三乙酸酯都有活性丙肝丙肝二期临床二期临床利巴韦林（Ribavirin）构效关系（1）、对1，2，4-29 HIV是一种可侵袭全身免疫系统，导致AIDS的病毒，属RNA逆转录病毒。我国卫生部2003年公布中国HIV感染者84万，患者8万，已死亡近20万人。我国HIV病毒感染正以30-40%的速度递增，AIDS已列为中国重点控制的重大疾病之一。二、抗免疫缺陷病毒药物二、抗免疫缺陷病毒药物 从HIV的生活史来看，其胞内步骤大致分为逆转录、整合和装配等3个环节，分别由逆转录酶、整合逆转录酶、整合酶和蛋白酶酶和蛋白酶催化完成，这些酶在宿主细胞中没有，最适合作为药物对HIV的作用靶点。HIV是一种可侵袭全身免疫系统，导致AIDS的病毒，30gagpolenv编码多聚蛋白等编码多聚蛋白等编码三种功能蛋白编码三种功能蛋白编码编码gp120 gp41gagpolenv编码多聚蛋白等编码三种功能蛋白编码gp1231药物化学抗病毒药物课件32 随着HIV在全球的快速蔓延，抗HIV药物发展迅速，药物研究主要分为五个方面：（一）核苷类逆转录酶抑制剂（一）核苷类逆转录酶抑制剂（二）非核苷类逆转录酶抑制剂（二）非核苷类逆转录酶抑制剂 （三）蛋白酶抑制剂（三）蛋白酶抑制剂 （四）整合酶抑制剂（四）整合酶抑制剂 （五）融合酶抑制剂（五）融合酶抑制剂二、抗免疫缺陷病毒药物二、抗免疫缺陷病毒药物 随着HIV在全球的快速蔓延，抗HIV药物发展迅速，33（一）核苷类逆转录酶抑制剂（一）核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIsNRTIs）逆转录酶（逆转录酶（RTRT）是）是HIVHIV复制过程中的一个重要酶，而人复制过程中的一个重要酶，而人类细胞中无此酶。类细胞中无此酶。NRTINRTI的结构与核苷类似，为双脱氧核苷衍生物的结构与核苷类似，为双脱氧核苷衍生物均需转化为活性三磷酸衍生物，才能发挥抑制均需转化为活性三磷酸衍生物，才能发挥抑制HIV RTHIV RT作用作用均为均为HIV RT HIV RT 底物的竞争性抑制剂底物的竞争性抑制剂（一）核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）逆转录酶（RT）是H34司坦夫定,胸腺核苷脱水产物，对酸稳定，口服吸收好齐多夫定,第一个上市的AIDS治疗药（一）核苷类逆转录酶抑制剂（一）核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIsNRTIs）扎西他滨,双脱氧胞苷,1992年上市 拉米夫定,双脱氧硫代胞苷化合物，有D和L两种异构体，作用持久且能提高机体免疫力，还具有抗乙肝病毒作用。恩曲他滨,5位氟代拉米夫定，优于拉米夫定司坦夫定,胸腺核苷脱水产物，对酸稳定，口服吸收好齐多夫定,第35双脱氧腺苷,有抗病毒作用，但对HIV活性较低，口服后产生肾毒性。去羟肌苷,是32在体内被腺苷去氨酶水解而得的活性化合物，作用机制与齐多夫定类似，对齐多夫定耐药的HIV株仍有效，1991年上市（一）核苷类逆转录酶抑制剂（一）核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIsNRTIs）国内常用国内常用阿巴卡韦，对HIV有很强的抑制作用，并可进入CNS，耐药性发展较慢，1998年上市替诺福韦酯，开环核苷类，前药前药，抗HIV活性强，因不依赖病毒特异性酶磷酸化，故不易产生耐药性，不良反应较低，已于2001年上市。双脱氧腺苷,有抗病毒作用，但对HIV活性较低，口服后产生肾毒37非核苷类逆转录酶抑制剂（非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTINNRTIS S）（二）其他几类（二）其他几类非竞争性抑制剂非竞争性抑制剂奈韦拉平奈韦拉平,二吡啶并二氮杂卓酮类地拉韦啶地拉韦啶,双（杂环芳基）哌嗪类依发韦伦依发韦伦，苯并噁嗪酮类199619971998非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS）（二）其他几类非竞争性39蛋白酶抑制剂（蛋白酶抑制剂（PIsPIs）（二）其他几类（二）其他几类鸡尾酒疗法的重要组成鸡尾酒疗法的重要组成HIVHIV蛋白酶属于天冬氨酸蛋白酶家族蛋白酶属于天冬氨酸蛋白酶家族Asp25Asp25Asp25Asp25洛匹那韦洛匹那韦,2000,2000阿他那韦阿他那韦,2003,2003蛋白酶抑制剂（PIs）（二）其他几类鸡尾酒疗法的重要组成H40整合酶抑制剂（整合酶抑制剂（Integrase inhibitorsIntegrase inhibitors）整合酶是整合酶是是是HIV-1HIV-1复制过程中，将复制过程中，将HIV DNAHIV DNA整合入宿主整合入宿主DNADNA必不必不可少的酶。可少的酶。（二）其他几类（二）其他几类20002000年在用基因重组整合酶随机筛选的年在用基因重组整合酶随机筛选的2525万个化合物万个化合物中，发现活性强而有选择性的整合酶抑制剂中，发现活性强而有选择性的整合酶抑制剂整合酶抑制剂（Integrase inhibitors）整41齐多夫定齐多夫定ZidovudineZidovudine 3-叠氮-3-脱氧胸腺嘧啶叠氮胸苷AZT3-脱氧胸腺嘧啶齐多夫定Zidovudine 3-叠氮-3-脱氧胸腺嘧44n作用机制：在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性与HIV逆转录酶（RT）结合，抑制RT的作用。阻碍前病毒的合成。齐多夫定齐多夫定Zidovudine AZT不能磷酸化作用机制：齐多夫定Zidovudine AZT不能磷酸化45齐多夫定齐多夫定Zidovudine 齐多夫定Zidovudine 47Zidovudine的合成脱氧胸苷脱氧胸苷DEAD DEAD 偶氮二甲酸二乙酯偶氮二甲酸二乙酯Ph3P Ph3P 三苯基磷三苯基磷DMF DMF 二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺Zidovudine的合成脱氧胸苷DEAD 偶氮二甲酸二乙酯48mitsunobu 反应 n1967年光延旺洋等首先报道，在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯膦(TPP)存在下羧酸与伯醇、仲醇成酯。构型翻转构型翻转mitsunobu 反应 1967年光延旺洋等首先报道，在偶49三、三、抗疱疹病毒药物抗疱疹病毒药物(Anti-herpes Virus Agents)(Anti-herpes Virus Agents)疱疱疹疹病病毒毒可可引引起起多多种种疾疾病病如如角角膜膜炎炎、唇唇疱疱疹疹、生生殖殖器器疱疱疹疹、带带状状疱疱疹疹、视视网网膜膜炎炎、间间质质性性肺炎、胃肠炎和脑炎等。肺炎、胃肠炎和脑炎等。三、抗疱疹病毒药物(Anti-herpes Virus A50抗疱疹病毒药可分核苷和非核苷两大类抗疱疹病毒药可分核苷和非核苷两大类 （一）核苷类核苷类根据建机不同分为嘧啶和嘌呤二类。根据建机不同分为嘧啶和嘌呤二类。尿嘧啶核苷 胸腺嘧啶核苷 胞嘧啶核苷 腺嘌呤核苷 鸟嘌啉核苷 抗疱疹病毒药可分核苷和非核苷两大类（一）核苷类尿嘧啶核苷 511 1、嘧啶类、嘧啶类碘苷 阿糖胞苷改变核糖1、嘧啶类碘苷 阿糖胞苷改变核糖522、嘌呤类嘌呤类阿糖腺苷阿糖腺苷腺嘌呤核苷腺苷核糖的核糖的2 2和和3 3羟基并非必需羟基并非必需开环核苷衍生物开环核苷衍生物阿昔洛韦（阿昔洛韦（1818）更昔洛韦（更昔洛韦（1919）喷昔洛韦（喷昔洛韦（2020）2、嘌呤类阿糖腺苷腺嘌呤核苷核糖的2和3羟基并非必需开环核苷53（二）非核苷类非核苷类酞丁胺，我国创制的缩氨硫脲类抗病毒药，外用膦甲酸钠，膦甲酸钠，焦磷酸盐的类似物咪喹莫特咪喹莫特（二）非核苷类酞丁胺，我国创制的缩氨硫脲类抗病毒药，外用膦甲54阿昔洛韦阿昔洛韦(Acyclovir)无环鸟苷无环鸟苷9 9（2 2羟乙氧基甲基）羟乙氧基甲基）鸟嘌呤鸟嘌呤抗疱疹抗疱疹病毒首选药广病毒首选药广谱抗病毒药物谱抗病毒药物白色结晶粉末白色结晶粉末微溶于水微溶于水Mp.256257阿昔洛韦(Acyclovir)无环鸟苷9（2羟乙氧基甲基56作用机制n由病毒及宿主的胸苷激酶（TK）迅速转化为活性的Acyclovir三磷酸酯。与正常细胞的底物相比是一个非常弱的胸苷激酶底物。nAcyclovir三磷酸酯可抑制病毒的DNA聚合酶，其浓度比细胞内DNA聚合酶浓度低许多时，就能完全抑制。n在疱疹病毒感染细胞内，由于优先吸收Acyclovir比正常细胞快。耐药性病毒的病毒的病毒的病毒的TKTKTKTK酶或病毒的酶或病毒的酶或病毒的酶或病毒的DNADNADNADNA多聚酶基因突变多聚酶基因突变多聚酶基因突变多聚酶基因突变作用机制由病毒及宿主的胸苷激酶（TK）迅速转化为活性的Ac58Acyclovir 的代谢15%少量大部分原型自尿排出Acyclovir 的代谢15%少量大部分原型自尿排出59Acyclovir的合成 Acyclovir的合成 60四、抗肝炎病毒四、抗肝炎病毒 病病毒毒性性肝肝炎炎是是由由多多种种肝肝炎炎病病毒毒引引起起，以以肝肝脏脏损损害害为为主主的的全全身身性性疾疾病病，可可分分为为甲甲型型、乙乙型型、丙丙型型、丁丁型型、戊戊型型和和庚庚型型6 6种。种。甲型和戊型肝炎是通过胃肠道传播，属自限性疾病。甲型和戊型肝炎是通过胃肠道传播，属自限性疾病。丁丁型型肝肝炎炎病病毒毒是是缺缺陷陷型型病病毒毒，需需依依附附于于乙乙型型肝肝炎炎病病毒毒才才能复制。能复制。庚型肝炎病毒不会引起大范围传播。庚型肝炎病毒不会引起大范围传播。乙乙型型肝肝炎炎病病毒毒（HBVHBV）和和丙丙型型肝肝炎炎病病毒毒（HCVHCV）的的危危害害性性最最大大，80%80%会会转转为为慢慢性性肝肝炎炎，20%20%的的肝肝硬硬化化和和5%5%的的原原发发性性肝肝癌癌与这两种肝炎病毒有关。与这两种肝炎病毒有关。四、抗肝炎病毒 病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起65 我国是病毒性肝炎的高发区，我国是病毒性肝炎的高发区，HBVHBV携带者有携带者有1.21.2亿人，亿人，HCVHCV携带者携带者0.380.38亿人，加上其他类型的肝炎，总人数近亿人，加上其他类型的肝炎，总人数近2 2亿。目前缺乏专属性强的治疗药。临床上常用药物可分亿。目前缺乏专属性强的治疗药。临床上常用药物可分为：为：（一）干扰素（一）干扰素（二）核苷类（二）核苷类（三）非核苷类（三）非核苷类 四、抗肝炎病毒四、抗肝炎病毒 我国是病毒性肝炎的高发区，HBV携带者有1.2亿人，66（一）干扰素（干扰素（InterferonInterferon，IFNIFN）IFNIFN是是病病毒毒刺刺激激机机体体产产生生的的分分泌泌性性糖糖蛋蛋白白，具具有有广广谱谱抗抗病病毒、抗增殖及免疫调节等多种生物活性。毒、抗增殖及免疫调节等多种生物活性。种类种类产生细胞产生细胞 抗病毒抗病毒 抗肿瘤抗肿瘤 免疫调节免疫调节 人白细胞人白细胞 强强 弱弱 弱弱 人成纤维细胞人成纤维细胞 强强 弱弱 弱弱 T T细胞细胞 弱弱 强强 强强种种 类：类：（一）干扰素（Interferon，IFN）IFN67（一）干扰素（干扰素（InterferonInterferon，IFNIFN）INFINF本本身身不不能能直直接接灭灭活活病病毒毒，通通过过信信号号传传递递系系统统，诱诱导产生抗病毒蛋白（导产生抗病毒蛋白（AVPAVP），），AVPAVP可降解病毒可降解病毒RNARNA。IFNIFN作作为为细细胞胞因因子子，还还能能激激活活巨巨噬噬细细胞胞，使使T T细细胞胞和和NKNK细胞活性增强，调节免疫应答，协同抗病毒效应。细胞活性增强，调节免疫应答，协同抗病毒效应。IFNIFN的的抗抗病病毒毒活活性性有有种种属属特特异异性性，人人体体产产生生的的IFNIFN在在动动物细胞中无活性，反之亦然。物细胞中无活性，反之亦然。作用机制作用机制（一）干扰素（Interferon，IFN）68（二）核苷类、非核苷类（二）核苷类、非核苷类拉米夫定拉米夫定双环醇双环醇膦甲酸钠膦甲酸钠利巴韦林利巴韦林（二）核苷类、非核苷类拉米夫定双环醇膦甲酸钠利巴韦林69小结小结一、抗流感病毒药一、抗流感病毒药1.M21.M2蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂：金刚烷胺金刚烷胺2.2.神经氨酸酶抑制剂：神经氨酸酶抑制剂：3.3.其他：其他：利巴韦林利巴韦林，阿比朵尔。，阿比朵尔。二、抗人免疫缺陷病毒药二、抗人免疫缺陷病毒药1.1.核苷类逆转录酶抑制剂：核苷类逆转录酶抑制剂：AZTAZT等等2.2.非核苷类逆转录酶抑制剂：非核苷类逆转录酶抑制剂：3.3.蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂：4.4.整合酶抑制剂：整合酶抑制剂：5.5.融合酶抑制剂：融合酶抑制剂：小结一、抗流感病毒药72三、抗疱疹病毒药三、抗疱疹病毒药1.1.核苷类：碘苷，核苷类：碘苷，阿昔洛韦阿昔洛韦等。等。2.2.非核苷类：酞丁胺，膦甲酸钠，咪喹莫特。非核苷类：酞丁胺，膦甲酸钠，咪喹莫特。四、抗肝炎病毒药抗肝炎病毒药1.1.干扰素干扰素2.2.核苷类：拉米夫定核苷类：拉米夫定3.3.非核苷类：双环醇。非核苷类：双环醇。小结小结三、抗疱疹病毒药小结73