细胞分裂与细胞周期剖析课件

细胞细胞分裂与细胞周期分裂与细胞周期u 细胞分裂细胞分裂u 细胞周期及其调控细胞周期及其调控无丝分裂无丝分裂有丝分裂有丝分裂减数分裂减数分裂无丝分裂无丝分裂 又又称称直直接接分分裂裂，由由RemarkRemark（18411841）发发现现于于鸡鸡胚胚血血细细胞胞，不涉及纺锤体形成及染色体变化不涉及纺锤体形成及染色体变化 。蛙红细胞无丝分裂图蛙红细胞无丝分裂图有丝分裂有丝分裂 又又称称为为间间接接分分裂裂，由由Fleming Fleming(1882)(1882)年年首首次次发发现现于动物，于动物，Strasburger(1880)Strasburger(1880)发现于植物。发现于植物。为了便于描述人为的划分为六个时期：为了便于描述人为的划分为六个时期：间期（间期（interphaseinterphase）；）；前期前期(prophase)(prophase)；前中期前中期(premetaphase)(premetaphase)；中期中期(metaphase)(metaphase)；后期后期(anaphase)(anaphase)；末期末期(telophase)(telophase)。间期间期 包括包括G G1 1期、期、S S期和期和G G2 2期，主要进行期，主要进行DNADNA复制、中心复制、中心体复制、细胞体积增大等准备工作。体复制、细胞体积增大等准备工作。（一）前期（一）前期染色质凝缩，染色质凝缩，分裂极确立与纺锤体开始形成，分裂极确立与纺锤体开始形成，核仁核仁解体，解体，核膜消失。核膜消失。S S期期中中心心粒粒完完成成复复制制，核核膜膜解解体体时时，中中心心粒粒到到达达两两极极，并并形成纺锤体。形成纺锤体。纺锤体有三种微管结构：纺锤体有三种微管结构：极极体体微微管管（polar polar mtmt）两两极极间间的的微微管管，在在纺纺锤锤体体中中部部重重叠叠，重重叠叠部位合有分子马达部位合有分子马达 。着丝点微管（着丝点微管（kinetochore mtkinetochore mt），是从着丝点到另一极的微管；），是从着丝点到另一极的微管；星星体体微微管管（astral astral mtmt），由由中中心心粒粒放放射射出出来来的的微微管管。植植物物没没有有中中心粒和星体，其纺锤体称无星纺锤体心粒和星体，其纺锤体称无星纺锤体。图片来自http:/www.wadsworth.org/（二）前中期（二）前中期核膜解体到染色体排列到赤道面核膜解体到染色体排列到赤道面(equatorial plane)(equatorial plane)上。上。（三）中期（三）中期染色体排列到赤道面上。染色体排列到赤道面上。（四）后期（四）后期指妹妹染色体单体分开并移向两极的时期。分为后指妹妹染色体单体分开并移向两极的时期。分为后期期A A、后期、后期B B两个过程。两个过程。后期后期 A A后期后期 B B纺锤体的微管蛋白和马达分子纺锤体的微管蛋白和马达分子纺锤体的微管蛋白和马达分子纺锤体的微管蛋白和马达分子（五）末期（五）末期 从子染色体到达两极，至形成两个新细胞为止的时期。包从子染色体到达两极，至形成两个新细胞为止的时期。包括子细胞核的形成和胞质分裂两个方面。括子细胞核的形成和胞质分裂两个方面。末末期期子子核核的的形形成成包包括括染染色色体体解解聚聚，核核仁仁出出现现和和核核膜膜重新形成。重新形成。细细胞胞核核分分裂裂与与胞胞质质分分裂裂（cytokinesiscytokinesis）是是相相继继发发生生的两个分离的过程，如：的两个分离的过程，如：子核的形成与胞质分裂子核的形成与胞质分裂 动物细胞的胞质分裂通过胞质收缩环的收缩实现。动物细胞的胞质分裂通过胞质收缩环的收缩实现。用细胞松弛素处理这一时期的细胞，会出现什么现象？用细胞松弛素处理这一时期的细胞，会出现什么现象？减数分裂减数分裂 染色体复制一次，细胞连续分裂两次。染色体复制一次，细胞连续分裂两次。连续两次分裂：连续两次分裂：通通常常减减数数分分裂裂I I分分离离的的是是同同源源染染色色体体，称称为为异异型型分分裂裂（heterotypic heterotypic divisiondivision）或或减减数数分分裂裂（reductional reductional divisiondivision）。）。减减数数分分裂裂IIII分分离离的的是是姊姊妹妹染染色色体体，类类似似于于有有丝丝分分裂裂，称称为为同同型型分分裂裂（homotypic homotypic divisiondivision）或或均均等等分分裂裂（equational divisionequational division）。）。为了描述方便将减数分裂分为几个期和亚期。为了描述方便将减数分裂分为几个期和亚期。减数分裂减数分裂 称称前前减减数数分分裂裂间间期期或或前前减减数数分分裂裂期期(premeiosis)(premeiosis)；分分为为G1G1期、期、S S期和期和G2G2期。期。G2G2期是有丝分裂向减数分裂转化的关键时期。期是有丝分裂向减数分裂转化的关键时期。减减数数分分裂裂的的S S期期时时间间较较长长，部部分分DNADNA（约约0.3%0.3%左左右右）是是在在合合线期合成的。线期合成的。间期间期分裂期分裂期（一）减数分裂（一）减数分裂I I 1 1、前期、前期I I：减数分裂的特殊过程。：减数分裂的特殊过程。分为分为5 5个时期：个时期：细线期（细线期（leptotene leptotene），），偶线期（偶线期（zygotene zygotene），），粗线期（粗线期（pachytenepachytene），），双线期（双线期（diplotenediplotene），），终变期（终变期（diakinesisdiakinesis）。）。1 1）细线期：染色体呈细线状，具有念珠状的染色粒。）细线期：染色体呈细线状，具有念珠状的染色粒。2 2）偶线期：是同源染色体配对的时期。）偶线期：是同源染色体配对的时期。联联会会复复合合体体(synaptonemal(synaptonemal complexcomplex，SCSC）二二价价体体（bivalentbivalent）四分体（）四分体（tetradtetrad）。）。3 3）粗粗线线期期：同同源源染染色色体体的的非非姊姊妹妹染染色色单单体体间间发发生生交交换换的的时期。时期。4 4）双线期：联会的同源染色体相互排斥、开始分离，交）双线期：联会的同源染色体相互排斥、开始分离，交 叉开始端化叉开始端化(terminalization)(terminalization)。联会复合体消失。联会复合体消失。5 5）终变期：二价体显著变短。交叉端化过程的进一步发）终变期：二价体显著变短。交叉端化过程的进一步发 展，交叉数目减少，通常只有一至二个交叉。核仁此展，交叉数目减少，通常只有一至二个交叉。核仁此 时开始消失，核被膜解体。时开始消失，核被膜解体。2 2、中期、中期I I3 3、后期、后期I I二价体的两条同源染色体分开，分别向两极移动。二价体的两条同源染色体分开，分别向两极移动。4 4、末期、末期I I5 5、减数分裂间期。、减数分裂间期。（二）减数分裂（二）减数分裂IIII分为前、中、后、末四个四期，与有丝分裂相似。分为前、中、后、末四个四期，与有丝分裂相似。一个精母细胞形成一个精母细胞形成4 4个精子；一个卵母细胞形成一个卵个精子；一个卵母细胞形成一个卵子及子及2-32-3个极体。个极体。同源染色体重组同源染色体重组同源染色体重组同源染色体重组同源染色体重组同源染色体重组同源染色体重组同源染色体重组Minimum number of gamete types=2n,In humans,n=23细细胞胞的的有有丝丝分分裂裂(mitosis)(mitosis)与与减减 数数 分分 裂裂(meiosis)(meiosis)细胞周期及其调控细胞周期及其调控细胞的最终命运无外乎两种：细胞分裂和细胞死亡。细胞的最终命运无外乎两种：细胞分裂和细胞死亡。细胞分裂和细胞死亡都是细胞生命活动的基本特征。细胞分裂和细胞死亡都是细胞生命活动的基本特征。成体生物仍然需要细胞增殖，以弥补代谢过程中的细胞损成体生物仍然需要细胞增殖，以弥补代谢过程中的细胞损失。失。每天都有大量细胞衰老死亡，需要维持细胞数量动态平衡每天都有大量细胞衰老死亡，需要维持细胞数量动态平衡和机体正常功能。和机体正常功能。机体创伤愈合、组织再生、病理组织修复等。机体创伤愈合、组织再生、病理组织修复等。细胞增殖受到严密的调控机制所监控。细胞增殖受到严密的调控机制所监控。G0期细胞（暂不增殖的细胞）期细胞（暂不增殖的细胞）永远不再增殖的细胞永远不再增殖的细胞死亡死亡继续增殖继续增殖休休眠眠细细胞胞为为暂暂时时脱脱离离细细胞胞周周期期，不不进进行行增增殖殖，但但在在适适当当刺刺激激下下可可重重新新进进入入细细胞胞周周期期的的细细胞胞，如如某某些些免免疫淋巴细胞，肝、肾细胞等，也称为疫淋巴细胞，肝、肾细胞等，也称为 G G0 0期细胞。期细胞。终终端端分分化化细细胞胞也也称称为为不不分分裂裂细细胞胞，是是指指那那些些不不可可逆逆地地脱脱离离细细胞胞周周期期，丧丧失失分分裂裂能能力力，保保持持生生理理机机能能活活动的细胞，如神经、肌肉细胞、多形核白细胞等。动的细胞，如神经、肌肉细胞、多形核白细胞等。细胞从一次分裂结束到下一次细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成所经历的过程，所需分裂完成所经历的过程，所需的时间叫细胞周期。的时间叫细胞周期。G1期期(gap1)，指从有丝分裂完，指从有丝分裂完成到期成到期DNA复制之前的间隙时间；复制之前的间隙时间；S期期(synthesis phase)，指，指DNA复制的时期；复制的时期；G2期期(gap2)，指，指DNA复制完成复制完成到有丝分裂开始之前的一段时间；到有丝分裂开始之前的一段时间；M期又称期又称D期期(mitosis or division)，细胞分裂开始到结束。，细胞分裂开始到结束。细胞周期细胞周期G1G1期期时期时期:有丝分裂后期有丝分裂后期,子细胞继续生长时期子细胞继续生长时期时间时间:变化大变化大,几小时几小时-几天几天特点：特点：细胞生长主要阶段细胞生长主要阶段 能对各种环境信号能对各种环境信号,综合、协调、作出反应综合、协调、作出反应 以确定是否进入以确定是否进入S S期期 时间长度变异大：人体时间长度变异大：人体200200多种细胞，周期时间不多种细胞，周期时间不 同同,主要在主要在G1G1，如：胚胎早期卵裂细胞如：胚胎早期卵裂细胞 几乎测不到几乎测不到 淋巴细胞淋巴细胞 数小时数小时 神经元细胞神经元细胞 终生停在终生停在G1G1期期 RNA大量合成，蛋白质明显上升。组蛋白的磷酸化大量合成，蛋白质明显上升。组蛋白的磷酸化在在G1 期开始增加期开始增加。S期期概况概况 时期时期:DNA:DNA合成时期合成时期 基本特点基本特点:为分裂作准备为分裂作准备,DNA,DNA复制复制 时间：约时间：约10 h10 h左右左右特点特点 (1)(1)主要为主要为DNADNA合成合成以及与以及与DNADNA复制的相关酶类。复制的相关酶类。开始时，急剧形成开始时，急剧形成DNADNA聚合酶聚合酶 及及4 4种脱氧核苷酸以后，合成种脱氧核苷酸以后，合成DNADNA等等 末期，末期，DNADNA加倍加倍 DNADNA复制是增殖的基础复制是增殖的基础 完成完成DNADNA复制，才能入复制，才能入M M期期（2 2）DNADNA复制有严格的顺序性，复制有严格的顺序性，GCGC含量高的复制早，含量高的复制早，ATAT含量高含量高的复制较晚。失活的的复制较晚。失活的X X染色体迟复制。染色体迟复制。(3)S(3)S期的蛋白质合成期的蛋白质合成 DNADNA复制过程中需不断合成蛋白质复制过程中需不断合成蛋白质 如如阻阻断断蛋蛋白白质质合合成成(加加入入抑抑制制合合成成蛋蛋白白质质药药 物物如如嘌嘌岭岭霉霉素素)将将同同时时影影响响DNADNA合合成成速速度度,以至中止以至中止 组蛋白的合成与组蛋白的合成与DNADNA合成也有关合成也有关 如如抑抑制制DNADNA合合成成(加加入入抑抑制制DNADNA合合成成药药物物，如羟基脲、阿霉素如羟基脲、阿霉素)也出现组蛋白合成阻断也出现组蛋白合成阻断 DNADNA复制中，复制中，DNADNA和组蛋白互为条件、相互制约和组蛋白互为条件、相互制约进程特点进程特点 一经进行，自动继续一经进行，自动继续 遗传物质易受损遗传物质易受损(双链分离双链分离)为分裂作准备，合成，复制为分裂作准备，合成，复制DNADNA，应准确，应准确 如错误如错误形态：形态：细胞增大细胞增大G2期期概况概况：时期时期:分裂之前分裂之前 基本特点基本特点：进行诱发细胞进入分裂的进行诱发细胞进入分裂的 各种生化变化各种生化变化 时间时间：较短，约较短，约2-3 hr2-3 hr 特点特点：为分裂作准备为分裂作准备 继续合成与分裂有关的物质继续合成与分裂有关的物质 1.1.主要合成分裂有关的蛋白质主要合成分裂有关的蛋白质 尤以细胞骨架，重新组装的蛋白质尤以细胞骨架，重新组装的蛋白质 如阻止蛋白质合成如阻止蛋白质合成,细胞不进入分裂细胞不进入分裂 2.与核膜破裂、染色体密切相关的成熟促进因子在与核膜破裂、染色体密切相关的成熟促进因子在 此期合成。此期合成。此期此期DNADNA已加倍已加倍 染色质开始螺旋化，但程度轻染色质开始螺旋化，但程度轻 进程特点进程特点 对环境因素敏感，易受阻，但去因素可恢复对环境因素敏感，易受阻，但去因素可恢复 合成的蛋白质与分裂有关，如阻止，不分裂合成的蛋白质与分裂有关，如阻止，不分裂形态形态 体积增大体积增大1 1倍倍细胞周期检验点细胞周期检验点主要检验点包括主要检验点包括G1/S检验点检验点:在哺乳动物中称在哺乳动物中称R点，控制点，控制G1进入进入DNA合成合成期，相关的事件包括：期，相关的事件包括：DNA是否损伤？细胞外环境是否是否损伤？细胞外环境是否适宜？细胞体积是否足够大？适宜？细胞体积是否足够大？S期检验点：期检验点：DNA复制是否完成？复制是否完成？G2/M检验点：是决定细胞一分为二的控制点，相关的事件检验点：是决定细胞一分为二的控制点，相关的事件包括：包括：DNA是否损伤？细胞体积是否足够大？是否损伤？细胞体积是否足够大？中中-后期检验点（纺锤体组装检验点）：任何一个着丝点没有后期检验点（纺锤体组装检验点）：任何一个着丝点没有正确连接到纺锤体上，都会引起细胞周期中断。正确连接到纺锤体上，都会引起细胞周期中断。细胞周期检验点细胞周期检验点细胞周期的生化事件与检验点细胞周期的生化事件与检验点细胞周期的生化事件与检验点细胞周期的生化事件与检验点(checkpoint)(checkpoint)(checkpoint)(checkpoint)细胞周期的调控细胞周期的调控细胞周期蛋白是一类随着细胞周期的变化呈周期细胞周期蛋白是一类随着细胞周期的变化呈周期性出现与消失的蛋白质，可以分为性出现与消失的蛋白质，可以分为A、B、C、D、E、F、G、H等等8大类，他们在细胞周期的不同阶相继表大类，他们在细胞周期的不同阶相继表达，与细胞中其他蛋白质结合后。参与细胞周期相关达，与细胞中其他蛋白质结合后。参与细胞周期相关活动的调节。活动的调节。当用秋水仙素抑制细胞分裂时，当用秋水仙素抑制细胞分裂时，Cyclin不降解。不降解。细胞周期蛋白细胞周期蛋白 CyclinCyclinG1期期Cyclins，包括，包括CyclinC、D和和E，调节调节G1期细胞进入期细胞进入S期。期。分裂期分裂期Cyclins，包括，包括CyclinA、B、G、H等，调节等，调节G2期细胞进入期细胞进入M期；期；Cyclins表达量随细胞周期的转换而改变。表达量随细胞周期的转换而改变。Cyclins家族家族细胞周期蛋白依赖激酶（细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）主要在细胞周期调控中起作用的蛋白激酶，真核细胞主要在细胞周期调控中起作用的蛋白激酶，真核细胞中主要有三种类型的周期蛋白依赖性的蛋白激酶。中主要有三种类型的周期蛋白依赖性的蛋白激酶。目前发现的目前发现的CDK在动物中有在动物中有7种。各种种。各种CDK分子均含分子均含有一段相似的激酶结构域，这一区域有一段保守序列，有一段相似的激酶结构域，这一区域有一段保守序列，即即PSTAIRE，与周期蛋白的结合有关。，与周期蛋白的结合有关。周期蛋白周期蛋白A和和B分别在分别在S期、期、G2期和有丝分裂期和有丝分裂早期起作用早期起作用周期蛋白周期蛋白D和和E在在G1期表达。期表达。哺乳动物细胞周期调控的模式图哺乳动物细胞周期调控的模式图Cyclin D非常关键非常关键加入抗加入抗cyclin Dcyclin D抗体抗体,细胞不能进细胞不能进入入S S期期（二）成熟促进因子（二）成熟促进因子（二）成熟促进因子（二）成熟促进因子（maturation promoting factor,MPFmaturation promoting factor,MPFmaturation promoting factor,MPFmaturation promoting factor,MPF）成熟促进因子是一种在成熟促进因子是一种在G2期形成、能够促进期形成、能够促进M期启动的调控因子。期启动的调控因子。未成熟的爪蟾卵未成熟的爪蟾卵母细胞母细胞成熟的爪蟾母成熟的爪蟾母卵细胞卵细胞成熟的爪蟾成熟的爪蟾卵母细胞的细胞质卵母细胞的细胞质注射注射细胞周期的调控细胞周期的调控-MPF:-MPF:引擎分子引擎分子MPF32KDp34cdc2(cdk1)细胞周期依赖蛋白激酶细胞周期依赖蛋白激酶 p34cdc2 62KD cyclin B 是一种在是一种在G2形成，促进形成，促进M期启动的调控因子期启动的调控因子使使H1上与有丝分裂有关的特殊位点在上与有丝分裂有关的特殊位点在分裂的早中期发生磷酸化。分裂的早中期发生磷酸化。核纤层蛋白：磷酸化核纤层蛋白：磷酸化 去磷酸化去磷酸化 分裂期分裂期 分裂结束后分裂结束后DNA结合蛋白磷酸化。降低与结合蛋白磷酸化。降低与DNA的结合能力的结合能力 染色体凝集染色体凝集细胞周期中细胞周期中MPF的浓度变化的浓度变化MPF的活性在细胞周期中波动很大的活性在细胞周期中波动很大,在有丝分裂前急剧升高在有丝分裂前急剧升高,但在有丝但在有丝分裂后急剧下降直到零。分裂后急剧下降直到零。周期蛋白浓度在细胞周期中是浮动周期蛋白浓度在细胞周期中是浮动的的,呈周期性变化。同样呈周期性变化。同样,MPF的活的活性与周期蛋白一样在细胞周期中呈性与周期蛋白一样在细胞周期中呈现周期性变化现周期性变化MPF的活化及其活性的周期变化的活化及其活性的周期变化v1980s:CDKv1983：cyclinv1988:MPF纯化纯化Cdk associates successively with different cyclins to trigger the different events of the cycle.Cdk activity is usually terminated by cyclin degradation.细胞周期的胞内调控细胞周期的胞内调控Evidence from cell-fusion exp.For a replication block.生长因子生长因子生长因子生长因子 grow factor;GF grow factor;GF，多肽类多肽类多肽类多肽类通过与细胞膜上特异受体结合，经信号转导，激活通过与细胞膜上特异受体结合，经信号转导，激活与细胞周期相关的蛋白表达变化来调节细胞周期与细胞周期相关的蛋白表达变化来调节细胞周期来源来源自分泌自分泌旁分泌旁分泌PDGF(platelet-derived growth factor)血小板生长因子血小板生长因子EGF(epidermal growtu factor)表皮生长因子表皮生长因子IL(interleukin)白细胞介素白细胞介素TGF(transforming growth factor)转化生长因子转化生长因子细胞周期的生化事件细胞周期的生化事件G1 期期:合成细胞生长所需要的各种蛋白质（合成细胞生长所需要的各种蛋白质（RNA）、糖类）、糖类和脂类等，但不合成和脂类等，但不合成DNA。S 期期:合成合成 DNA和组蛋白（和组蛋白（Histones）G2 期期:合成少量的蛋白质合成少量的蛋白质(RNA)M 期期:有丝分裂（有丝分裂（mitosis）、减数分裂（）、减数分裂（meiosis）和胞质分裂（和胞质分裂（cytokinesis）