第九章核苷酸代谢教学课件

第九章 核苷酸代谢(Metabolism of Nucleotides)内容内容第一节第一节 核苷酸的生物学功能核苷酸的生物学功能第二节第二节 核酸的降解与核苷酸代谢核酸的降解与核苷酸代谢 一、一、核酸和核苷酸的降解核酸和核苷酸的降解 二、二、核苷酸的代谢核苷酸的代谢第三节第三节 核苷酸代谢障碍和抗代谢物核苷酸代谢障碍和抗代谢物嘧啶嘧啶嘌呤嘌呤（一）碱基（一）碱基(base)(base)(A)(G)(T)(U)(C)胞嘧啶胞嘧啶尿嘧啶尿嘧啶鸟嘌呤鸟嘌呤腺嘌呤腺嘌呤胸腺嘧啶胸腺嘧啶H核糖核糖(Ribose)(Ribose)构成构成 RNA RNA脱氧核糖脱氧核糖(Deoxyribose)(Deoxyribose)构成构成 DNA DNA-D-D-核糖核糖-D-2-D-2-脱氧核糖脱氧核糖（二）戊糖（二）戊糖 dAMP dGMP dTMP dCMP AMP GMP UMP CMP 核核酸酸的的构构成成核核酸酸的的降降解解第一节第一节核苷酸的生物学功能核苷酸的生物学功能Biological Functions of Biological Functions of NucleotidesNucleotides核苷酸的生物学功能核苷酸的生物学功能1 1核酸的构成单位核酸的构成单位2 2能量代谢作用能量代谢作用3 3生理调节介质生理调节介质4 4辅酶的组成成分辅酶的组成成分5 5辅因子合成的前体物辅因子合成的前体物6 6酶的变构调节剂和为酶的共价修饰提供磷酸基酶的变构调节剂和为酶的共价修饰提供磷酸基7 7代谢的活化中间体代谢的活化中间体8.8.抗代谢物抗代谢物第二节第二节核酸的降解与核苷酸代谢核酸的降解与核苷酸代谢(Metabolism of Nucleotides)一、核酸和核苷酸的代谢一、核酸和核苷酸的代谢二、核苷酸的代谢二、核苷酸的代谢嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸 合成代谢合成代谢合成代谢合成代谢 从头合成从头合成从头合成从头合成 补救合成补救合成补救合成补救合成 分解代谢分解代谢分解代谢分解代谢嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 合成代谢合成代谢合成代谢合成代谢 从头合成从头合成从头合成从头合成 补救合成补救合成补救合成补救合成 分解代谢分解代谢分解代谢分解代谢（一）嘌呤核苷酸的合成与分解（一）嘌呤核苷酸的合成与分解合成合成分解分解1.嘌呤核苷酸的从头合成嘌呤核苷酸的从头合成 肝是从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其肝是从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺。细胞定位是在胞液。次是小肠和胸腺。细胞定位是在胞液。磷酸戊糖的来源磷酸戊糖的来源 磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径图图9-2嘌呤核苷酸从头合成的特点：嘌呤核苷酸从头合成的特点：胞液胞液 5-磷酸核糖（磷酸核糖（5-PR）为基础，由氨基酸，）为基础，由氨基酸，CO2，一碳单位提供元素或基团，合成，一碳单位提供元素或基团，合成IMP。从从IMP（次黄嘌呤）合成（次黄嘌呤）合成AMP和和GMP。嘌呤核苷酸从头合成嘌呤核苷酸从头合成IMP (2)(2)IMP IMP的合成途径的合成途径(图图9-3)9-3)3 3个阶段个阶段1111步反应：步反应：第一个阶段第一个阶段 激活阶段激活阶段(第第1 1步反应步反应)。第二个阶段第二个阶段 咪唑环合成的阶段咪唑环合成的阶段(第第2 2步步-第第6 6步步)。第三个阶段第三个阶段 IMP IMP合成的阶段合成的阶段(第第7 7步步-第第1111步）。步）。图图9-3 嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成途途径径酰磷酸核糖焦磷酸酶磷酸核糖焦磷酸酶PRPP激酶激酶(3)(图图9-4)图图9-5 9-5 嘌呤核苷酸从头合成的调节嘌呤核苷酸从头合成的调节（4）嘌呤核苷酸从头合成的调节）嘌呤核苷酸从头合成的调节磷酸核糖焦磷酸酶磷酸核糖焦磷酸酶PRPP激酶激酶2.嘌呤核苷酸的补救合成嘌呤核苷酸的补救合成 在酶催化下，由在酶催化下，由PRPPPRPP的磷酸核糖部分与嘌呤碱的磷酸核糖部分与嘌呤碱基结合形成核苷酸或由核苷经激酶催化形成核苷酸基结合形成核苷酸或由核苷经激酶催化形成核苷酸的的一步一步合成反应。合成反应。酶：酶：腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶 （adenine adenine phosphoribosylphosphoribosyl transferasetransferase,APRT,APRT）次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 （hypoxanthine-guanine hypoxanthine-guanine phosphoribosylphosphoribosyl transferasetransferase,HGPRTHGPRT）腺苷激酶（腺苷激酶（adenosine adenosine kinasekinase）HGPRTHGPRT缺乏缺乏-自毁容貌症自毁容貌症 （Lesh-NyhanLesh-Nyhan综合症）综合症）AMPAMP和和GMPGMP的转换（不能直接转换）的转换（不能直接转换）3.3.嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸的分解代谢 3 3个基本过程：个基本过程：（1 1）核苷酸）核苷酸 核苷酸酶核苷酸酶 核苷核苷 （2 2）核苷）核苷 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 嘌呤碱基嘌呤碱基+1-+1-磷酸核糖磷酸核糖 5-5-磷酸核糖磷酸核糖 磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径 （3 3）嘌呤碱基）嘌呤碱基 核苷酸的补救合成核苷酸的补救合成 分解代谢，最终形成尿酸（尿液排出）分解代谢，最终形成尿酸（尿液排出）图图9-6 嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸的分解代谢GMPAMPIMP嘌呤核苷酸的代谢嘌呤核苷酸的代谢终产物：尿酸终产物：尿酸尿囊素尿囊素CO2，NH3，H2O尿酸酶尿酸酶 3.3.嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸代谢紊乱核苷酸代谢紊乱-高尿酸血症、痛风高尿酸血症、痛风正常情况：正常情况：嘌呤核苷酸分解代谢嘌呤核苷酸分解代谢尿酸尿酸肾脏排泄肾脏排泄 高尿酸血症导致痛风高尿酸血症导致痛风 尿酸结晶沉积在关节、软组织、软骨、肾尿酸结晶沉积在关节、软组织、软骨、肾关节炎、尿路结石、肾疾病关节炎、尿路结石、肾疾病多见于成年男性多见于成年男性 异常：尿酸排泄障碍、尿酸生成过多异常：尿酸排泄障碍、尿酸生成过多促进尿酸排泄促进尿酸排泄抑制尿酸形成抑制尿酸形成痛风治疗的生化机制痛风治疗的生化机制别黄嘌呤别黄嘌呤-结合于酶上结合于酶上PRPP结合别嘌呤核苷酸结合别嘌呤核苷酸溶解度大溶解度大（二）嘧啶核苷酸的代谢（二）嘧啶核苷酸的代谢（一）嘧啶核苷酸的合成与分解（一）嘧啶核苷酸的合成与分解1.嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶核苷酸的从头合成谷氨酰胺谷氨酰胺CO2(1)嘧啶核苷酸从头合成的特点嘧啶核苷酸从头合成的特点 不同于嘌呤核苷酸的合成。不同于嘌呤核苷酸的合成。酶大多在胞液内，但个别酶如二氢乳清酸脱酶大多在胞液内，但个别酶如二氢乳清酸脱 氢酶则位于线粒体内。氢酶则位于线粒体内。合成从合成从CO2和谷氨酰胺开始，经和谷氨酰胺开始，经6步反应先合步反应先合 成嘧啶环，再与成嘧啶环，再与PRPP反应生成尿嘧啶核苷酸（反应生成尿嘧啶核苷酸（UMP）。）。由由UMP合成其它嘧啶核苷酸。合成其它嘧啶核苷酸。过程过程（1 1）UMP的合成的合成（2 2）CTP的合成的合成(2)UMP的合成途径的合成途径图图9-8（细胞分化（细胞分化）（细胞增殖）（细胞增殖）（3）TMP的合成的合成在核苷一磷酸水平转换。在核苷一磷酸水平转换。d从头合成的调节从头合成的调节+-（1）一步合成方式）一步合成方式 尿嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶磷酸核糖转移酶 尿嘧啶尿嘧啶+PRPP UMP+PPi（2）二步合成方式）二步合成方式 尿苷磷酸化酶尿苷磷酸化酶 尿嘧啶尿嘧啶+1-磷酸核糖磷酸核糖尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷+Pi 核苷激酶，核苷激酶，Mg2+尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷+ATP UMP+ADP2.嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成3.3.嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸的分解代谢图图9-10 嘧嘧啶啶碱碱的的分分解解代代谢谢(三三)脱氧核苷酸的合成脱氧核苷酸的合成A、G、U、T、C图图9-11 脱氧核苷酸的合成脱氧核苷酸的合成(四四)核苷二磷酸、核苷三磷酸的合成核苷二磷酸、核苷三磷酸的合成其他核苷二磷酸、核苷三磷酸的合成与此相同。其他核苷二磷酸、核苷三磷酸的合成与此相同。嘌呤、嘧啶核苷酸合成与分解的区别嘌呤、嘧啶核苷酸合成与分解的区别 嘌嘌 呤呤 嘧嘧 啶啶合成原料合成原料 Asp、Gln、Gly、CO2、Asp、氨基甲酰磷酸（、氨基甲酰磷酸（CO2、Gln）一碳单位一碳单位合成碱基合成碱基 A、G C、T、U从头合成从头合成 在磷酸核糖分子上逐步合成在磷酸核糖分子上逐步合成 先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连合成部位合成部位 肝、小肠、胸腺（胞液）肝、小肠、胸腺（胞液）肝（胞液）肝（胞液）关键酶关键酶 PRPPK、GPAT CPS-II、ACT最初产物最初产物 IMP UMP合成部位合成部位 脑、骨髓、脾脏脑、骨髓、脾脏 脑、骨髓、脾脏脑、骨髓、脾脏 合成原料合成原料 游离嘌呤碱、嘌呤核苷游离嘌呤碱、嘌呤核苷 游离嘧啶碱、嘧啶核苷游离嘧啶碱、嘧啶核苷分解产物分解产物 尿酸尿酸 NH3、CO2、-Ala(C,U)-Ala(C,U)、-氨基异丁酸氨基异丁酸(T)(T)从从头头合合成成补补救救合合成成第三节第三节核苷酸代谢障碍和核苷酸代谢障碍和抗代谢物抗代谢物Disorders of Nucleotides Disorders of Nucleotides Metabolism and Antimetabolic Metabolism and Antimetabolic SubstancesSubstances 参与核苷酸代谢的某些酶的缺失或调节参与核苷酸代谢的某些酶的缺失或调节失常会引起核苷酸代谢障碍。失常会引起核苷酸代谢障碍。核苷酸代谢障碍能引起多种疾病。核苷酸代谢障碍能引起多种疾病。一、核苷酸的代谢障碍一、核苷酸的代谢障碍 核苷酸代谢障碍引起的疾病核苷酸代谢障碍引起的疾病 临床疾病临床疾病 缺陷的酶缺陷的酶 原原 因因 临床特点临床特点 遗传类型遗传类型嘌呤核苷酸代谢障碍嘌呤核苷酸代谢障碍 痛风痛风 PRPPPRPP合成酶合成酶 调节失常调节失常 嘌呤产生和嘌呤产生和 x-x-染色体连染色体连 HGPRT HGPRT酶酶 排泄过多排泄过多 锁，隐性遗传锁，隐性遗传 Lesch-Nyhan 综合征综合征 HGPRTHGPRT酶酶 遗传缺陷遗传缺陷 嘌呤产生排泄嘌呤产生排泄 x-x-染色体连染色体连 （自毁容貌症）（自毁容貌症）多多,脑性瘫痪脑性瘫痪,锁，隐性遗传锁，隐性遗传 免疫缺陷症免疫缺陷症 腺苷脱氨酶腺苷脱氨酶 遗传缺陷遗传缺陷 B B细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷,常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 (ADA)(ADA)缺乏缺乏 脱氧腺苷尿症脱氧腺苷尿症 嘌呤核苷磷嘌呤核苷磷 酸化酶酸化酶(PNP)(PNP)肾结石肾结石 APRTAPRT酶酶 遗传缺陷遗传缺陷 2 2，8-8-二羟基腺二羟基腺 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 嘌呤肾结石嘌呤肾结石黄嘌呤尿黄嘌呤尿 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 遗传缺陷遗传缺陷 黄嘌呤肾结石，黄嘌呤肾结石，常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 低尿酸血症低尿酸血症 嘧啶核苷酸代谢障碍嘧啶核苷酸代谢障碍先天性乳清先天性乳清 乳清酸磷酸乳清酸磷酸 遗传缺陷遗传缺陷 乳清酸排泄多乳清酸排泄多 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传酸尿症酸尿症 核糖转移酶核糖转移酶 红细胞性贫血红细胞性贫血 乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸 遗传缺陷遗传缺陷 乳清酸排泄较多乳清酸排泄较多 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 脱羧酶脱羧酶 1990 1990年年1111月，美国月，美国NIHNIH的的BleaseBlease和和culverculver进行了进行了首例人体基因治疗临床试验。患首例人体基因治疗临床试验。患先天性重症先天性重症联合免联合免疫缺陷综合症疫缺陷综合症ADAADA缺乏症缺乏症的的4 4岁小女孩，利用反转岁小女孩，利用反转录病毒将录病毒将ADAADA基因转移到基因转移到T T淋巴细胞中，再回输。患淋巴细胞中，再回输。患者免疫力者免疫力明显提高，取得了巨大成功。治疗使她可明显提高，取得了巨大成功。治疗使她可以走出隔离间，避免因免疫机能低下而死于各种感以走出隔离间，避免因免疫机能低下而死于各种感染和疾病。染和疾病。联合免疫缺陷综合症联合免疫缺陷综合症ADA缺乏症缺乏症人类第一次进行基因治疗人类第一次进行基因治疗（1990年）年）腺苷脱氨酶腺苷脱氨酶(ADA)缺乏症缺乏症二、抗代谢物二、抗代谢物人工合成的核苷酸代谢类似物主要有6类。（1）嘌呤核苷酸代谢类物）嘌呤核苷酸代谢类物 6-6-巯基鸟嘌呤（巯基鸟嘌呤（6-MG6-MG），），6-6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（6-MP6-MP），），8-8-氮杂鸟氮杂鸟嘌呤（嘌呤（8-AG8-AG），氮杂硫嘌呤（），氮杂硫嘌呤（AZTPAZTP），别嘌呤醇（），别嘌呤醇（APOAPO）等。）等。（2）嘧啶核苷酸代谢类似物）嘧啶核苷酸代谢类似物 5-5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU5-FU），），5-5-碘碘-2-2-脱氧尿嘧啶（脱氧尿嘧啶（5-IDU5-IDU），），6-6-氮杂尿嘧啶（氮杂尿嘧啶（6-AU6-AU）等。）等。（3）氨基酸类似物氨基酸类似物 氮杂丝氨酸（氮杂丝氨酸（ASAS），），6-6-重氮重氮-5-5-氧正亮氨酸（氧正亮氨酸（DALDAL），磷），磷乙天冬氨酸（乙天冬氨酸（PALAPALA）等。）等。（4）叶酸类似物叶酸类似物 氨蝶呤氨蝶呤(AP(AP），甲氨蝶呤（），甲氨蝶呤（MTXMTX）等。）等。（5）核苷类似物核苷类似物 阿糖胞苷（阿糖胞苷（ara-c）、环胞苷（）、环胞苷（cyclo-c）等。）等。（6）作用于核糖核苷酸还原酶的代谢类似物作用于核糖核苷酸还原酶的代谢类似物 羟基脲（HU），羟基胍（HG），胍唑（GZ）等。人工合成的核苷酸代谢类似物大都是核苷酸人工合成的核苷酸代谢类似物大都是核苷酸代谢过程中必需的代谢中间体的类似物。因此，代谢过程中必需的代谢中间体的类似物。因此，它们可以干扰、抑制或阻断核苷酸的合成，进而它们可以干扰、抑制或阻断核苷酸的合成，进而干扰、抑制或阻断核酸及蛋白质的合成，使细胞干扰、抑制或阻断核酸及蛋白质的合成，使细胞的分裂和增殖无法进行。这些核苷酸代谢类似物的分裂和增殖无法进行。这些核苷酸代谢类似物不仅是进行生化代谢途径研究的工具，也是治疗不仅是进行生化代谢途径研究的工具，也是治疗疾病的有效物药。疾病的有效物药。1.核苷酸从头合成的原料、关键酶和特核苷酸从头合成的原料、关键酶和特点。点。2.核苷酸分解代谢的产物。核苷酸分解代谢的产物。3.抗代谢物的作用。抗代谢物的作用。4.痛风的病因。痛风的病因。5.核苷酸的生理功能。核苷酸的生理功能。6.补救合成的意义。补救合成的意义。本章完本章完下一章物质代谢的调节下一章物质代谢的调节谢谢！谢谢！6869