第三节钠钾离子通道阻滞剂课件

第三第三节钠钾离子通道阻滞离子通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂 膜稳定剂（膜稳定剂（Membrane-Depressant Drugs）快通道阻滞剂（快通道阻滞剂（fast channel blocking agent）钠通道阻滞剂的作用机制钠通道阻滞剂的作用机制 主要是抑制主要是抑制Na+内流内流抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度使其传导速度减慢，延长有效不应期使其传导速度减慢，延长有效不应期具有良好的具有良好的抗心律失常抗心律失常作用作用抗心律失常药抗心律失常药分类分类（Vaughan Williams）法）法类：钠通道阻滞剂类：钠通道阻滞剂 a、b、c类：类：-肾上腺素受体阻滞剂肾上腺素受体阻滞剂类：钾通道阻滞剂类：钾通道阻滞剂类：钙通道阻滞剂类：钙通道阻滞剂（一）（一）a类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂抑制抑制Na+内流内流 抑制钾通道抑制钾通道延长所有心肌细胞的有效不应期延长所有心肌细胞的有效不应期广谱抗心律失常药广谱抗心律失常药（二）（二）b类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂 对对Na+内流抑制作用较弱内流抑制作用较弱只对浦顷野纤维作用只对浦顷野纤维作用窄谱药窄谱药用于室性心律失常用于室性心律失常有类似的结构有类似的结构美西律美西律利多卡因利多卡因妥卡胺妥卡胺（三）（三）c类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂 抑制钠通道能力较强抑制钠通道能力较强抑制心肌的抑制心肌的自律性、传导性自律性、传导性延长有效不应期延长有效不应期消除折返传导和消除折返传导和 冲动形成异常冲动形成异常广谱抗心律失常药广谱抗心律失常药普罗帕酮普罗帕酮氟卡尼氟卡尼盐酸美西律盐酸美西律 结构与化学名结构与化学名 1-（2，6-二甲基苯氧基）二甲基苯氧基）-2-丙胺丙胺盐酸盐盐酸盐1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propa-naminehydrochloride结构特点结构特点氨基乙醇的醚类化合物氨基乙醇的醚类化合物 苯氧乙胺类化合物衍生物苯氧乙胺类化合物衍生物 具手性碳具手性碳药用外消旋体药用外消旋体*发现发现 局部麻醉药和抗惊厥药局部麻醉药和抗惊厥药1972年发现它有抗心律失常作用年发现它有抗心律失常作用属于属于b抗心律失常药抗心律失常药合成合成骨架的合成骨架的合成官能团的转化官能团的转化理化性质理化性质-鉴别反应鉴别反应 烃胺结构烃胺结构生物碱沉淀试剂生物碱沉淀试剂碘试液碘试液成复盐成复盐与四苯硼钠反应与四苯硼钠反应成四苯硼烃胺盐成四苯硼烃胺盐棕红色棕红色白色白色药代动力学药代动力学 口服几乎口服几乎100%吸收吸收 主要在肝脏代谢主要在肝脏代谢大部分则被代谢成为各种羟基化物大部分则被代谢成为各种羟基化物3%15%以原形从尿液排出以原形从尿液排出在酸性尿中排泄加快在酸性尿中排泄加快代谢产物代谢产物用途用途 各种室性心律失常各种室性心律失常如过早搏动、心动过速如过早搏动、心动过速尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术所尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术所引起者引起者同类药物同类药物 利多卡因利多卡因 妥卡胺妥卡胺钠通道阻滞剂（钠通道阻滞剂（b）治疗各种室性心律失常治疗各种室性心律失常局部麻醉药局部麻醉药作用机制相似、作用部位不同作用机制相似、作用部位不同苯妥英苯妥英 洋地黄中毒而致心律失常的首选药物洋地黄中毒而致心律失常的首选药物抑制出现的触发活动抑制出现的触发活动改善伴发的传导阻滞改善伴发的传导阻滞抗癫痫药物抗癫痫药物（三）（三）c类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂 具有强的钠通道抑制能力具有强的钠通道抑制能力对心肌自律性及传导性有强的抑制作用对心肌自律性及传导性有强的抑制作用明显延长有效不应期明显延长有效不应期在消除冲动形成及传导异常上均有作用在消除冲动形成及传导异常上均有作用消除室性早博的效率很强消除室性早博的效率很强醋酸氟卡尼醋酸氟卡尼Flecainide Acetate作用作用 广谱抗心律失常药广谱抗心律失常药有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用用于用于 抑制和控制抑制和控制 室和室上心律失常室和室上心律失常对房性心律过速也有效对房性心律过速也有效评价评价从局麻药发展而来从局麻药发展而来 在目前已知的抗心律失常药物中在目前已知的抗心律失常药物中Flecainide作用最强作用最强 临床上寄以厚望临床上寄以厚望毒副作用毒副作用有相当严重的致心律失常作用有相当严重的致心律失常作用导致罕见的不能复苏的室性心动过速或纤维导致罕见的不能复苏的室性心动过速或纤维性颤动性颤动经大规模实验调查后发现经大规模实验调查后发现Flecainide明显增加心肌梗死后病人的死亡明显增加心肌梗死后病人的死亡率率新药曲线新药曲线Another one of his fool ideas.Hes a crackpot!Gee.Its wonderful.It simple,cheap,and cures magically!Death from agranulocytosis!Its poison.I wouldnt give it to a dog!Used carefully in selected cases.It is the best therapy for G.disease.二、钾通道阻滞剂二、钾通道阻滞剂 延长心肌细胞动作电位时程延长心肌细胞动作电位时程延长有效不应期延长有效不应期但不影响传导及最大除极速率，并能够使传但不影响传导及最大除极速率，并能够使传导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍处于不应期处于不应期使心律失常消失，恢复窦性心律（使心律失常消失，恢复窦性心律（）延长动作电位时程药物延长动作电位时程药物 复极化抑制药复极化抑制药钾离子通道钾离子通道广泛存在的种类多而最为广泛存在的种类多而最为复杂的复杂的一大类离一大类离子通道子通道阻滞钾通道后，能致人死亡阻滞钾通道后，能致人死亡无机物无机物Cs+（铯），（铯），Ba2+动物毒素动物毒素 如蝎毒、蛇毒、蜂毒如蝎毒、蛇毒、蜂毒盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮结构和命名结构和命名（2-丁基丁基-3-苯并呋喃基）苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）（二乙氨基）乙氧基乙氧基-3，5-二碘苯基二碘苯基 甲酮盐酸盐甲酮盐酸盐发现发现 天然产物天然产物 凯林（凯林（Khellin，呋喃并色酮），呋喃并色酮）具解痉和扩冠作用具解痉和扩冠作用结构改造得到结构改造得到 胺碘酮胺碘酮合成合成 还原反应还原反应碘代反应碘代反应傅傅-克反应克反应理化性质理化性质稳定性稳定性 鉴别反应鉴别反应稳定性稳定性 固态的固态的Amiodarone盐酸盐稳定盐酸盐稳定避光密闭贮藏，三年也不分解避光密闭贮藏，三年也不分解水溶液则可发生不同程度的降解水溶液则可发生不同程度的降解有机溶液的稳定性比水溶液好有机溶液的稳定性比水溶液好如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等鉴别反应鉴别反应羰基反应羰基反应2，4-二硝基苯肼，成黄色的苯腙沉淀二硝基苯肼，成黄色的苯腙沉淀碘碘加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气主要代谢物主要代谢物 Deethylamiodarone具有相似的电生理活性具有相似的电生理活性吸收与代谢吸收与代谢 口服吸收慢，生物利用度不高，口服吸收慢，生物利用度不高，蛋白结合率高蛋白结合率高达达95%起效极慢起效极慢一般在一周左右才出现作用一般在一周左右才出现作用半衰期长半衰期长9.3344天天体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内作用作用电生理作用电生理作用延长心房肌，心室肌及传导系统的动作电位延长心房肌，心室肌及传导系统的动作电位时程和有效不应期时程和有效不应期对对、受体也有非竞争性阻断作用受体也有非竞争性阻断作用对钠、钙通道均有一定阻滞作用对钠、钙通道均有一定阻滞作用副反应副反应长期使用本品长期使用本品皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着甲状腺功能紊乱甲状腺功能紊乱大剂量用药大剂量用药少数病例可发生低血压、心力衰竭等少数病例可发生低血压、心力衰竭等胺碘酮的老药评价胺碘酮的老药评价纯纯型抗心律失常药的缺点型抗心律失常药的缺点致心律失常的副作用致心律失常的副作用胺碘酮胺碘酮-型抗心律失常药型抗心律失常药兼有兼有、和和类抗心律失常活性类抗心律失常活性能确实降低能确实降低室颤的复发率室颤的复发率 和心律失常的死亡率和心律失常的死亡率复合复合型抗心律失常药型抗心律失常药有利克服有利克服型药的致心律失常副作用型药的致心律失常副作用开发方向开发方向多离子通道的阻滞的作用模式多离子通道的阻滞的作用模式关键问题关键问题各种离子通道阻滞活性的最佳比例各种离子通道阻滞活性的最佳比例主要学习内容主要学习内容重点药物重点药物盐酸美西律盐酸美西律盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮钠、钾离子通道药物的作用和分类钠、钾离子通道药物的作用和分类复合复合型抗心律失常药型抗心律失常药 新药曲线新药曲线谢谢！