第一章---生物药物概论课件

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第一章 生物药物概论 三、本课程培养的目标三、本课程培养的目标 培养掌握扎实的专业知识,具备创新、创业能力的高素质人培养掌握扎实的专业知识,具备创新、创业能力的高素质人才才,熟练掌握生物工程实用技术、精通现代熟练掌握生物工程实用技术、精通现代 生物技术实验室和生物技术实验室和生物制品生产车间的管理、擅长生物制品推销的实用型人才。生物制品生产车间的管理、擅长生物制品推销的实用型人才。四、就业面向四、就业面向 在有关制药企业、科研单位、高等院校及医药公司等部门从事在有关制药企业、科研单位、高等院校及医药公司等部门从事生物药物的研究与开发、生产、经营和管理、药物检验、医药生物药物的研究与开发、生产、经营和管理、药物检验、医药工程设计以及外贸、医药代表、营销等工作工程设计以及外贸、医药代表、营销等工作。第一章第一章 生物药物概论生物药物概论 1 1药物药物(Medicine)(Medicine)用于预防、治疗、诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保用于预防、治疗、诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保健的物质。健的物质。有有4 4大类大类:l 预防药预防药 l 治疗药治疗药 l 诊断药诊断药 l 康复保健品康复保健品2 2药品药品(Drug)(Drug)直接用于临床的药物制剂产品,是特殊商品。直接用于临床的药物制剂产品,是特殊商品。l 药品药品的特点的特点:有固定组成,有固定组成,规定有适应症、用法与用量和疗程,规定有适应症、用法与用量和疗程,说明毒副反应。说明毒副反应。还要有使用有效期,过期药品不准使用。还要有使用有效期,过期药品不准使用。药品的特殊性药品的特殊性l社会公共性。药品是增进健康、延长生命的必要手段,关系到社会公共性。药品是增进健康、延长生命的必要手段,关系到整个人类社会的繁衍和发展整个人类社会的繁衍和发展.l缺乏需求价格弹性缺乏需求价格弹性.患者不会因为药品价格的上升而减少或停患者不会因为药品价格的上升而减少或停止购买、使用药品;对健康人群来说,药品是无用之物止购买、使用药品;对健康人群来说,药品是无用之物.l消费者低选择性。由于用药需要专业的医学和药学理论知识,消费者低选择性。由于用药需要专业的医学和药学理论知识,患者一般都不可能自行选择使用药品患者一般都不可能自行选择使用药品.l需要迫切性需要迫切性.根据药品品种、规格、适应症、剂量及给药途径不同,对药品分别按处方药与非处方药进行管理。l处方药:必须凭医师处方方可调配、零售、购买和使用的药品。处方药:必须凭医师处方方可调配、零售、购买和使用的药品。l非处方药(非处方药(OTCOTC):可不凭医师处方方可调配、零售、购买和使用的):可不凭医师处方方可调配、零售、购买和使用的药品。药品。甲类非处方药甲类非处方药 包装或使用说明书上标有警示语包装或使用说明书上标有警示语,“请仔细阅读药品使用说明书请仔细阅读药品使用说明书 并按说明使用或在药师指导下并按说明使用或在药师指导下 购买和使用!购买和使用!”乙类非处方药乙类非处方药3.3.中国的三大药源中国的三大药源 化学药化学药中草药中草药生物药物生物药物 2015年6月5日,CFDA发布了国家食品药品监督管理总局关于发布中华人民共和国药典(2015年版)的公告(2015年第67号)作业:作业:1、中国药典的发展及、中国药典的发展及2015版版中华人民共和国药典中华人民共和国药典(PPT,分组,分组)2、药用辅料、饮片、药用辅料、饮片3、GMP4 4 生物药物生物药物(Biopharmaceutics)是利用生物体、生物组织或其成分,综合应用生物化学、微生物免疫是利用生物体、生物组织或其成分,综合应用生物化学、微生物免疫学和药学等原理与方法制造的一大类用于预防、诊断、治疗的制品。学和药学等原理与方法制造的一大类用于预防、诊断、治疗的制品。广义的生物药物包括从动物、植物、微生物等生物体中制取的各种广义的生物药物包括从动物、植物、微生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物,也包括应也包括应用生物技术制造生产的新生物技术药物。用生物技术制造生产的新生物技术药物。生物是奥妙的 水蛭(俗称蚂蝗)-水蛭素:抗凝血 苍蝇-抗菌肽1 1、重组、重组DNADNA药物(基因工程药物和药物(基因工程药物和蛋白质工程药物蛋白质工程药物):重组蛋白、):重组蛋白、多肽、疫苗、单克隆抗体与细胞因子等。多肽、疫苗、单克隆抗体与细胞因子等。2 2、基因药物(、基因药物(genetic medicinegenetic medicine)(核酸类药物核酸类药物),以遗传物质,以遗传物质DNADNA、RNARNA为治疗物质基础的药物),如核酸疫苗、反义药物。为治疗物质基础的药物),如核酸疫苗、反义药物。l 生物制品:是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为生物制品:是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料,应用传统技术或现代生物技术制成,用于人类疾病的预原料,应用传统技术或现代生物技术制成,用于人类疾病的预防、治疗和诊断。防、治疗和诊断。3 3、天然生物药物:来自动物、植物、微生物和海洋生物的、天然生物药物:来自动物、植物、微生物和海洋生物的天然产物。天然产物。4 4、合成或半合成生物药物、合成或半合成生物药物:以天然生物药物为分子母体,以天然生物药物为分子母体,经化学或生物学方法修饰结构合成的生物药物。经化学或生物学方法修饰结构合成的生物药物。生物技术药物生物技术药物1.1.重组重组DNADNA药物药物2.2.基因基因药物药物3.3.天然药物天然药物4.4.合成半合成生物药合成半合成生物药生化药物生化药物微生物药物微生物药物海洋药物海洋药物人人生生长长素素 人人胰胰岛岛素素 干干扰扰素素 表表皮皮生生长长因因子子抗抗肿肿瘤瘤药药物物干干素素尿尿激激酶酶香香菇菇多多糖糖维维生生素素抗抗生生素素氨氨基基酸酸氨氨基基酸酸半半合合抗抗抗抗癌癌药药物物“今今又又生生”(重重组组人人p53腺腺病病毒毒注注射射液液,深深圳圳赛赛百百诺诺基基因因技技术术有有限限公公司司)第一节第一节 生物药物的发展与展望生物药物的发展与展望一、一、生物药物的发展生物药物的发展 1.1.传统生物制药技术阶段指从生物材料粗加工制成粗制剂阶段传统生物制药技术阶段指从生物材料粗加工制成粗制剂阶段.(1 1)公元)公元4 4世纪葛洪世纪葛洪肘后良方肘后良方海藻治瘿病(地方性甲状腺肿)海藻治瘿病(地方性甲状腺肿).(2 2)公元)公元631631682682,孙思邈,孙思邈-羊肝(富含维生素羊肝(富含维生素A A)治)治“雀目雀目”.(3 3)越绝书越绝书上有神农尝百草的记载。自此以后,我国人民开始用天上有神农尝百草的记载。自此以后,我国人民开始用天然产品治疗疾病然产品治疗疾病.如如 用羊靥治甲状腺肿用羊靥治甲状腺肿.紫河车(胎盘)作强壮剂紫河车(胎盘)作强壮剂.蟾酥治创伤蟾酥治创伤.羚羊角治中风羚羊角治中风.鸡内金止遗尿及消食健胃等鸡内金止遗尿及消食健胃等.(4 4)1111世纪沈括的世纪沈括的沈存中良方沈存中良方 :论及四十四种药物之形态、:论及四十四种药物之形态、配伍、药理、制剂、采集、生长环境等配伍、药理、制剂、采集、生长环境等(5 5)公元)公元15781578年明代李时珍的年明代李时珍的本草纲目本草纲目(五十二卷)收载药(五十二卷)收载药物物 1892 1892 种,附药图种,附药图 1000 1000 余幅,阐发药物的性味、主治、用余幅,阐发药物的性味、主治、用药法则、产地、形态、采集、炮制药法则、产地、形态、采集、炮制 、方剂配伍等,并载附方、方剂配伍等,并载附方 10000 10000 余。余。本书有韩、日、英、法、德等多种文本书有韩、日、英、法、德等多种文 字的全译本字的全译本或节译本。或节译本。2.2.近代生物制药发展阶段近代生物制药发展阶段 (1 1)脏器制药与微生物制药时期)脏器制药与微生物制药时期 20 20世纪世纪2020年代:胰岛素、甲状腺素、年代:胰岛素、甲状腺素、Vit CVit C 20 20世纪世纪4040年代:青霉素年代:青霉素 20 20世纪世纪5050年代:皮质激素、垂体激素年代:皮质激素、垂体激素 20 20世纪世纪6060年代:酶制剂(糖化酶、年代:酶制剂(糖化酶、淀粉酶、蛋白酶)、淀粉酶、蛋白酶)、维生素维生素 (2 2)生化制药工业时代)生化制药工业时代 60 60年代后,生物分离工程技术与设备广泛应用年代后,生物分离工程技术与设备广泛应用.生化产品达生化产品达600600多种。多种。第三代重组药物时代:第三代重组药物时代:蛋白质工程药物,在蛋白质工程药物,在DNADNA水平上,合理设计、水平上,合理设计、改造、创制新型治疗蛋白。改造、创制新型治疗蛋白。目的:目的:提高活性;提高活性;减少或消除毒副作用;减少或消除毒副作用;提高体内外稳定性;提高体内外稳定性;产生新的功能特性。产生新的功能特性。如:快速如:快速Ins:B9-SerB9-Asp,B27-Thr B27-GluIns:B9-SerB9-Asp,B27-Thr B27-Glu 长效长效Ins:B21-AsnB21-Gly,B-CIns:B21-AsnB21-Gly,B-C末端加入末端加入2 2个个ArgArg PI PI由由pH5.4pH6.8pH5.4pH6.8 2.2.哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加 酵母表达产品和酵母表达产品和E.coliE.coli表达产品,分子量均在表达产品,分子量均在3.5KDa6KDa3.5KDa6KDa表达表达多肽有优势多肽有优势.通过动物细胞表达系统(包括抗体、酶、凝血因子)如:通过动物细胞表达系统(包括抗体、酶、凝血因子)如:TNKase(t-TNKase(t-pApA突变体突变体);(;(58KDa58KDa)AlsuraZymeAlsuraZyme(laromidaselaromidase)(58KDa(58KDa治疗粘多糖病治疗粘多糖病)4 4、干涉、干涉RNARNA(RNAiRNAi)RNA interferenceRNA interference,是细胞内外源性或内源性,是细胞内外源性或内源性双链双链RNARNA,可引起与其同源的,可引起与其同源的mRNAmRNA特异性降低,抑制基因表达,是抗特异性降低,抑制基因表达,是抗病毒、抗肿瘤治疗剂的重要设计方向。病毒、抗肿瘤治疗剂的重要设计方向。5 5、基因治疗剂:、基因治疗剂:DNADNA疫苗与基因药物发展迅速,将功能基因与表达疫苗与基因药物发展迅速,将功能基因与表达载体重组,导入人体细胞,使其在体内表达活性蛋白,产生免疫或载体重组,导入人体细胞,使其在体内表达活性蛋白,产生免疫或治疗作用。已研究成功乳腺癌治疗作用。已研究成功乳腺癌DNADNA疫苗(可能对病毒性肿瘤均可获得疫苗(可能对病毒性肿瘤均可获得成功),还有黑色瘤基因治疗也取得突破(使病人晚期肿瘤消失),成功),还有黑色瘤基因治疗也取得突破(使病人晚期肿瘤消失),将病人的将病人的T-cellT-cell分离出来,用肿瘤抗原受体基因改造分离出来,用肿瘤抗原受体基因改造T-cellT-cell,再注,再注入人体,可以对黑色素瘤产生有效清除作用。入人体,可以对黑色素瘤产生有效清除作用。6、新型疫苗的研制新型疫苗的研制 新型疫苗指应用基因工程技术和生物化学合成技术生产新型疫苗指应用基因工程技术和生物化学合成技术生产的疫苗,包括基因工程亚单位疫苗、重组疫苗、合成肽疫苗、的疫苗,包括基因工程亚单位疫苗、重组疫苗、合成肽疫苗、基因工程载体疫苗、核酸疫苗和抗独特型抗体疫苗等。基因工程载体疫苗、核酸疫苗和抗独特型抗体疫苗等。2014 2014年医疗方面最重大的新闻是西非爆发的埃博拉疫情。年医疗方面最重大的新闻是西非爆发的埃博拉疫情。截至截至20152015年年2 2月月2020日,全球共有日,全球共有2.342.34万人感染埃博拉病毒,万人感染埃博拉病毒,94509450人因此死亡。这次埃博拉疫情是历史上最大的一次,并且人因此死亡。这次埃博拉疫情是历史上最大的一次,并且首次影响到西方国家首次影响到西方国家。虫媒病毒为虫媒病毒为寨卡病毒寨卡病毒(Zika VirusZika Virus)。)。20142014年年2 2月,智利在复活月,智利在复活节岛发现了寨卡病毒感染的首位本土病例。节岛发现了寨卡病毒感染的首位本土病例。20152015年年5 5月,巴西开月,巴西开始出现寨卡病毒感染疫情。截止始出现寨卡病毒感染疫情。截止20162016年年1 1月月2626日,有日,有2424个国家和个国家和地区有疫情报道,其中地区有疫情报道,其中2222个在美洲,目前欧洲多国也有报道,有个在美洲,目前欧洲多国也有报道,有蔓延全球之势蔓延全球之势。二、生物技术药物产业二、生物技术药物产业1 1、全球生物技术药物产业、全球生物技术药物产业 已上市已上市200多种生物技术药物,已进入多种生物技术药物,已进入其临床其临床400种;其中种;其中200种进入种进入FDA审批,还有审批,还有700多种进入多种进入-期临床,在各个不同临床期临床,在各个不同临床前研究的有前研究的有2600多种。多种。至至2020年全球生物技术市场规模达年全球生物技术市场规模达6068亿美元,其中生物制药主亿美元,其中生物制药主宰整个市场。随着疾病患病率的增加,组织再生技术以及宰整个市场。随着疾病患病率的增加,组织再生技术以及DNA测序测序技术的应用需求不断增大,将推动整个市场的发展。技术的应用需求不断增大,将推动整个市场的发展。全球生物技术市场划分全球生物技术市场划分为北美、欧洲、拉丁美为北美、欧洲、拉丁美洲、亚太地区等。洲、亚太地区等。2 2、中国生物技术药物产业中国生物技术药物产业:(1 1)生产生化药物)生产生化药物100100多种,抗生素近多种,抗生素近100100种;种;(2 2)已批准生物技术药物)已批准生物技术药物3030多种:如多种:如INF-1b,INF-INF-1b,INF-2a,INF2b,INF-,IL-2,IL2-ser125,IL-11,G25F,GM-2a,INF2b,INF-,IL-2,IL2-ser125,IL-11,G25F,GM-CSF,-SKCSF,-SK,GHGH,EPOEPO,TPOTPO,EGFEGF,EGFEGF衍生物,衍生物,bFGFbFGF,InsIns,TNFTNF衍生物,脑钠素,心钠素,抗衍生物,脑钠素,心钠素,抗IL-8IL-8单抗乳膏剂,胸苷激酶基单抗乳膏剂,胸苷激酶基因工程细胞制剂,因工程细胞制剂,CHOCHO乙肝疫苗,痢疾疫苗,乙肝疫苗,痢疾疫苗,WuT3WuT3单抗(抗单抗(抗CD3CMAbCD3CMAb,抗肾移植排斥),抗肾移植排斥),131I-chTNT131I-chTNT人鼠嵌合型单抗(治肺人鼠嵌合型单抗(治肺癌),癌),P53P53腺病毒抗癌注射剂,葡激酶等,已进入临床的有腺病毒抗癌注射剂,葡激酶等,已进入临床的有SARSSARS疫苗,禽流感疫苗,艾滋病疫苗。疫苗,禽流感疫苗,艾滋病疫苗。(3 3)中国生物制药企业近代生物制药企业通过中国生物制药企业近代生物制药企业通过GMPGMP的厂家已近的厂家已近200200家,家,年产值年产值400400多亿元,仅占全国医药产值多亿元,仅占全国医药产值7.5%7.5%发展空间可观(美国发展空间可观(美国400400多亿美元多亿美元/年),年),开始进入自主创新阶段。开始进入自主创新阶段。如:(如:(1 1)-bFGF(-bFGF(全球首家上市全球首家上市);(2 2)思凯通(注射)思凯通(注射SKSK,19971997年上市);年上市);(3 3)注射用重组葡激酶()注射用重组葡激酶(20032003年上市);年上市);(4 4)今又生)今又生GendicineGendicine(P53P53腺病毒注射剂);腺病毒注射剂);(5 5)TNFTNF衍生物衍生物 (4)20132013年,中国的生物医药产业产值猛增年,中国的生物医药产业产值猛增18%18%,跃升至,跃升至2 2万万亿元人民币(约合亿元人民币(约合32003200亿美元)产值已经达到亿美元)产值已经达到200200多亿元,北京、多亿元,北京、上海、广州、深圳等地已建立了上海、广州、深圳等地已建立了3030多个生物技术园区。涉及现代多个生物技术园区。涉及现代生物技术的企业约生物技术的企业约500500家,从业人员超过家,从业人员超过1010万人,其中涉及医药万人,其中涉及医药生物技术的企业生物技术的企业500500多家多家.中国生物医药产业集群已初步形成以长中国生物医药产业集群已初步形成以长三角、环渤海为核心,珠三角、东北等东部沿海地区集聚发展的三角、环渤海为核心,珠三角、东北等东部沿海地区集聚发展的总体产业空间格局。总体产业空间格局。20152015年中国生物年中国生物医药医药业上市公司市值前十名排行榜业上市公司市值前十名排行榜 2015中国最具影响力中国最具影响力医药医药企业百强榜企业百强榜”国药股份、恒瑞医药、上海莱士、康美药业、复星医药、云南国药股份、恒瑞医药、上海莱士、康美药业、复星医药、云南白药、华东医药、东阿白药、华东医药、东阿阿胶阿胶、华润三九、上海医药、天士力、华润三九、上海医药、天士力、白云山、同仁堂、康恩贝、哈药股份、吉林敖东等多家知名企白云山、同仁堂、康恩贝、哈药股份、吉林敖东等多家知名企业上榜业上榜。作业:介绍自己家乡的生物制药企业作业:介绍自己家乡的生物制药企业(1)(1)大力开发疫苗大力开发疫苗 36 36家疫苗生产企业拥有自主生产的产品。科兴控股研发的手家疫苗生产企业拥有自主生产的产品。科兴控股研发的手足口病肠病毒足口病肠病毒7171型灭活疫苗已经进入型灭活疫苗已经进入II II 期临床试验阶段,有望成期临床试验阶段,有望成为全球第一支手足口病灭活疫苗。为全球第一支手足口病灭活疫苗。(2)(2)在血液制品方面在血液制品方面 随着国家对血液制品门槛的不断提高,我国血液制品行业也将逐随着国家对血液制品门槛的不断提高,我国血液制品行业也将逐步走向规范化(步走向规范化(3333家通过家通过GMPGMP认证)。认证)。(3)(3)我国开发出一批新的特效药对肿瘤、心脑血管疾病等具有显著我国开发出一批新的特效药对肿瘤、心脑血管疾病等具有显著疗效疗效(红血球生成素、胰岛素、干扰素、生长激素等红血球生成素、胰岛素、干扰素、生长激素等)5 5、我国生物制药产业发展方向、我国生物制药产业发展方向3、研发外包迅速增加、研发外包迅速增加2、产业基地与创新体系建设、产业基地与创新体系建设上海浦东已聚集了上海浦东已聚集了430 余家生物制药产业企业,形成了余家生物制药产业企业,形成了初具规模的生物制药产业群,能够很好的带动整个生物医初具规模的生物制药产业群,能够很好的带动整个生物医药产业发展。药产业发展。张江高科技园区,又称张江张江高科技园区,又称张江“药谷药谷”第二节 生物药物的性质与类别 一、生物药物的特性一、生物药物的特性 1.1.药理学特性:药理学特性:(1)(1)治疗的针对性强治疗的针对性强 ,治疗的生理、生化机制合理,疗效可靠治疗的生理、生化机制合理,疗效可靠.细胞色素针对组织缺氧所致疾病具有显著成效细胞色素针对组织缺氧所致疾病具有显著成效 (2)(2)药理活性高药理活性高-IFN-IFN纯品的比活纯品的比活mgmg (3)(3)毒副作用小,营养价值高毒副作用小,营养价值高.-.-氨基酸、蛋白质、脂类氨基酸、蛋白质、脂类 (4)(4)生物副作用常有发生生物副作用常有发生.-.-过敏反应、发热。过敏反应、发热。2.2.在生产、制备中的特殊性在生产、制备中的特殊性 (1)(1)原料中的有效物质含量低原料中的有效物质含量低.胰岛素的含量胰岛素的含量0.002%0.002%(2)(2)稳定性差稳定性差.-.-大分子物质(分子量大,结构复杂)大分子物质(分子量大,结构复杂)(3)(3)易腐败易腐败.染菌染菌 (4)(4)注射用药注射用药-有特殊要求(无热源、不过敏、无不溶颗粒)有特殊要求(无热源、不过敏、无不溶颗粒).GMP(产品生产质量管理规范)GOOD MANUFACTURING PRACTICE 是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准 3.3.检验上的特殊性检验上的特殊性-均一性均一性 安全性安全性 稳定性稳定性 有效性有效性 理化检验理化检验 生物活性检验生物活性检验二、二、生物药物的分类生物药物的分类1 1、按药物的化学本质和化学特性来分、按药物的化学本质和化学特性来分 (1 1)氨基酸及其衍生物类药物)氨基酸及其衍生物类药物胱氨酸胱氨酸 (2 2)多肽和蛋白质类药物)多肽和蛋白质类药物-白蛋白、免疫球蛋白白蛋白、免疫球蛋白 (3 3)酶和辅酶类药物)酶和辅酶类药物-胃蛋白酶、胰酶、尿激酶胃蛋白酶、胰酶、尿激酶 (4 4)核酸及其降解物和衍生物类药物)核酸及其降解物和衍生物类药物 (5 5)糖类药物)糖类药物-粘多糖壳聚糖粘多糖壳聚糖 (6 6)脂类药物)脂类药物卵磷脂卵磷脂 (7 7)细胞生长因子类)细胞生长因子类 (8 8)生物制品类)生物制品类-疫苗类疫苗类 2 2、按原料的来源分类、按原料的来源分类 (1)人体组织来源的生物药物(2)动物组织来源的生物药物(3)植物组织来源的生物药物(4)微生物来源的药物(5)海洋生物来源的药物3 3、按生理功能和用途分类、按生理功能和用途分类 (1 1)治疗药物)治疗药物-肿瘤、爱滋病、心脑血管疾病等。(2 2)预防药物)预防药物-传染性强的疾病,菌苗、类毒素 (3 3)诊断药物)诊断药物-速度快、灵敏度高、特异性强。免疫诊断、酶诊断、放射性诊断、基 因诊断试剂。(4 4)其它生物医药用品)其它生物医药用品生化试剂、保健品、化妆品、食品、医用材料。1.1.吴梧桐:中国药科大学吴梧桐:中国药科大学 生物制药工艺学生物制药工艺学第二版第二版 实用生物制药学实用生物制药学 现代生化药学现代生化药学2 2熊宗贵:沈阳药科大学,微生物药物研究熊宗贵:沈阳药科大学,微生物药物研究 生物技术制药生物技术制药,高等教育出版社,高等教育出版社,19991999生物制药学的相关杂志 1 1 中国抗生素杂志中国抗生素杂志 2 2 药物生物技术药物生物技术 3 3 生物工程学报生物工程学报 4 4 中国生化药物杂志中国生化药物杂志 5 5 中国医药工业杂志中国医药工业杂志人有了知识,就会具备各种分析能力,明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书,广泛阅读,古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍,我们能丰富知识,培养逻辑思维能力;通过阅读文学作品,我们能提高文学鉴赏水平,培养文学情趣;通过阅读报刊,我们能增长见识,扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操,给我们巨大的精神力量,鼓舞我们前进。
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