第9章抗原提呈细胞与抗原提呈课件

第九章第九章抗原提呈细胞与抗原提呈抗原提呈细胞与抗原提呈 APC&AntigenPresentation.第一节第一节抗原提呈细胞抗原提呈细胞AntigenPresentingCells.在机体特异性免疫应答过程中，能摄取、加在机体特异性免疫应答过程中，能摄取、加工及处理抗原，并将抗原信息提呈给工及处理抗原，并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的淋巴细胞的一类细胞称为一类细胞称为抗原提呈细胞（抗原提呈细胞（Antigenpresentingcell，APC）。此类细胞能辅助和调节此类细胞能辅助和调节T细胞识别抗原并对其产生细胞识别抗原并对其产生应答，故又称为应答，故又称为辅佐细胞辅佐细胞(accessorycell)。.专职性专职性APC：能能组成性表达组成性表达MHCII类分子，具有显著的抗原类分子，具有显著的抗原摄取、加工和提呈作用的细胞。摄取、加工和提呈作用的细胞。包括：包括：B淋巴细胞、树突状细胞、单核淋巴细胞、树突状细胞、单核-巨噬细胞巨噬细胞等等。非专职性或兼职性非专职性或兼职性APC:执行抗原提呈功能时，非组成性表达执行抗原提呈功能时，非组成性表达MHCII类类分子，具有一定抗原提呈能力的细胞。分子，具有一定抗原提呈能力的细胞。包括：内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。包括：内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。.广义的广义的APC机体有核细胞均表达机体有核细胞均表达MHCI类分子，能将内源类分子，能将内源性蛋白加工处理成抗原肽，并以抗原肽性蛋白加工处理成抗原肽，并以抗原肽-MHCI类分子复合物的形式，将抗原信息提呈给类分子复合物的形式，将抗原信息提呈给CD8+T细胞，成为细胞，成为CTL的靶细胞，称为的靶细胞，称为广义的广义的APC，即：所有表达即：所有表达MHCI类分子并能处理和提呈抗类分子并能处理和提呈抗原的细胞原的细胞。.1973年，美国学者年，美国学者Steinman目前所知目前所知抗原提呈功能最强抗原提呈功能最强的细胞，能够刺激初的细胞，能够刺激初始（始（nave)T细胞增殖，因此细胞增殖，因此DC是适应性免疫是适应性免疫应答的始动者，具有独特的地位。应答的始动者，具有独特的地位。1、树突状细胞（、树突状细胞（DentriticCells,DC）.1.1表面标志表面标志尚尚未未发发现现特特异异的的表表面面标标志志。一一般般通通过过形形态态学学、组组合合性性细细胞胞表表面面标标志志以以及及在在混混合合淋淋巴巴细细胞胞反反应应（MLR）中中能刺激初始能刺激初始T细胞增殖等三方面加以综合判断。细胞增殖等三方面加以综合判断。成成熟熟DC的的主主要要标标志志为为CD1a、CD11c、CD83，高高水水平平表表达达MHC-/类类分分子子，辅辅助助刺刺激激分分子子CD80及及CD86，黏附分子，黏附分子CD40、CD54以及以及整合素家族成员。整合素家族成员。.1.2来源、分化、发育及迁移来源、分化、发育及迁移1.2.1来源来源.按来源不同分髓系按来源不同分髓系DC（DC1）和淋巴系）和淋巴系DC（DC2）两类两类，主要不同点为：主要不同点为：产生的细胞因子（产生的细胞因子（CK）不同，不同，DC1受受CD40L刺激后，刺激后，24h之内即可大量产生之内即可大量产生IL-12，而而DC2不产生不产生IL-12；诱导分化的细胞不同，诱导分化的细胞不同，DC1诱导诱导Th1分化，而分化，而DC2诱诱导导Th2分化分化。.1.2.2分化、发育、成熟及迁移分化、发育、成熟及迁移髓系髓系DC分化发育过程已逐渐清楚，但对淋巴系的知分化发育过程已逐渐清楚，但对淋巴系的知之甚少之甚少。前体阶段前体阶段胎肝、脐血、胎肝、脐血、骨髓、外周血骨髓、外周血成熟阶段成熟阶段迁移阶段迁移阶段未成熟阶段未成熟阶段输入淋巴管、外周血、输入淋巴管、外周血、肝血液及淋巴组织肝血液及淋巴组织实体器官、实体器官、非淋巴组织非淋巴组织外周免疫器官外周免疫器官很强的很强的内吞、加工、处理抗内吞、加工、处理抗原的能力原的能力，但处理初始，但处理初始T细细胞和胞和MLR的能力较弱的能力较弱主要标志为主要标志为CD1a、CD11c、CD83，高水平表达高水平表达MHC-/类类分子分子，协同刺激分子，协同刺激分子.未成熟未成熟DC与成熟与成熟DC区别区别特性特性未成熟未成熟DC成熟成熟DCMHC分子表达水平分子表达水平低低高高B7表达水平表达水平缺乏缺乏高高刺激刺激T细胞活化的能力细胞活化的能力无无有有吞噬抗原异物能力吞噬抗原异物能力有有无无.1.3组织分布：组织分布：n淋巴组织中的淋巴组织中的DC：并指状并指状DC（IDC）:分布于淋巴组织胸腺依赖区，分布于淋巴组织胸腺依赖区，成熟成熟DC，具有较强的免疫激发作用。具有较强的免疫激发作用。滤泡样滤泡样DC（FDC）:分布于外周淋巴器官淋巴滤泡分布于外周淋巴器官淋巴滤泡生发中心。不表达生发中心。不表达MHCII，参与体液免疫应答的激，参与体液免疫应答的激活过程和诱导、维持免疫记忆。活过程和诱导、维持免疫记忆。.n非淋巴样组织中的非淋巴样组织中的DC：间质性间质性DC分布于实质器官间质毛细血管附近分布于实质器官间质毛细血管附近未成熟未成熟DC，其摄取和加工处理抗原的能力较强，其摄取和加工处理抗原的能力较强，但不能递呈但不能递呈抗原、激发免疫应答。抗原、激发免疫应答。郎格罕斯细胞（郎格罕斯细胞（LC）位于表皮和胃肠上皮部位位于表皮和胃肠上皮部位未成熟未成熟DC，具有较强摄取和加工处理抗原的能力，但其激发具有较强摄取和加工处理抗原的能力，但其激发免疫应答能力较弱。免疫应答能力较弱。n隐蔽隐蔽DC：输入淋巴管和淋巴液中迁移形式的：输入淋巴管和淋巴液中迁移形式的DCn体液中的体液中的DC：输入淋巴液中的隐蔽细胞及外周血中的输入淋巴液中的隐蔽细胞及外周血中的DC。.15151.4生物学功能生物学功能（1）抗原提呈）抗原提呈吞噬作用吞噬作用受体介导的内吞受体介导的内吞吞饮作用吞饮作用（2）参与淋巴细胞发育、分化和激活）参与淋巴细胞发育、分化和激活（3）参与免疫耐受的形成）参与免疫耐受的形成.1.5 树突状突状细胞的特点胞的特点树突状细胞树突状细胞（DC）是机体内功能最强的）是机体内功能最强的APC，有以，有以下特点：下特点：1.能够直接刺激初始能够直接刺激初始T细胞，是细胞，是免疫应答免疫应答反应的始动反应的始动者；者；2.是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁；是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁；3.髓系髓系DC主要参与激发主要参与激发T细胞细胞免疫应答免疫应答，淋巴系，淋巴系DC通过分泌高水平通过分泌高水平型干扰素主要参与抗病毒固有免疫；型干扰素主要参与抗病毒固有免疫；4.非成熟非成熟DC摄取和加工处理摄取和加工处理抗原抗原能力强，而成熟能力强，而成熟DC抗原提呈功能强。抗原提呈功能强。.2、单核、单核-巨噬细胞巨噬细胞单核单核-巨噬细胞巨噬细胞指单核细胞和由其分化而来的具有活指单核细胞和由其分化而来的具有活跃吞噬和防御功能的细胞。跃吞噬和防御功能的细胞。包括血液中的单核细胞（包括血液中的单核细胞（monocyte,MC）和组织中）和组织中的巨噬细胞（的巨噬细胞（macrophage,M）M是体内功能最为活跃的细胞之一。是体内功能最为活跃的细胞之一。.单单 核核 巨巨 噬噬 细细 胞胞单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）胞浆颗粒明显（中，透射电镜）胞浆颗粒明显（中，透射电镜）腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右，扫描电镜）腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右，扫描电镜）.骨骨髓髓血血液液组组织织多能干细胞多能干细胞单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞结缔组织：组织细胞结缔组织：组织细胞肺：肺泡巨噬细胞肺：肺泡巨噬细胞肝：枯否氏细胞肝：枯否氏细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞神经组织：小胶质细胞神经组织：小胶质细胞骨：破骨细胞骨：破骨细胞关节：滑膜关节：滑膜A型细胞型细胞2.1单核巨噬细胞的分化和分布单核巨噬细胞的分化和分布髓样干细胞髓样干细胞单核母细胞单核母细胞前单核细胞前单核细胞.20202.2生物学特征生物学特征单核单核-巨噬细胞具有迁移性，通过吞噬，吞饮和受巨噬细胞具有迁移性，通过吞噬，吞饮和受体介导的方式将颗粒或液体摄入胞内，发挥杀伤体介导的方式将颗粒或液体摄入胞内，发挥杀伤作用或对抗原进行加工处理，形成抗原肽作用或对抗原进行加工处理，形成抗原肽-MHC分分子表达在细胞表面，提呈给子表达在细胞表面，提呈给T细胞识别，诱导特异细胞识别，诱导特异性免疫应答。性免疫应答。单核单核-巨噬细胞具有较强的黏附玻璃或塑料的特性，巨噬细胞具有较强的黏附玻璃或塑料的特性，可以进行巨噬细胞的分离和纯化。可以进行巨噬细胞的分离和纯化。.（1）表面标志）表面标志补体受体：补体受体：CR1、CR2、CR3IgGFc受体：受体：Fc R细胞因子受体：细胞因子受体：IL-1R，IL-2R，IFN-R模式识别受体模式识别受体PRR：甘露糖受体，：甘露糖受体，Toll样受体样受体MHCI/MHC类分子类分子黏附分子：黏附分子：LFA-1，ICAM-1协同刺激分子：协同刺激分子：B7，CD40.（2）产生多种酶及活性物质产生多种酶及活性物质细胞因子：细胞因子：IL-6，12，TNF-，IFN-补体成分：补体成分：C1-5，B因子因子凝血因子：凝血因子凝血因子：凝血因子、和凝血酶原和凝血酶原反应性氧中间产物：反应性氧中间产物：NO前列腺素前列腺素白三烯白三烯血小板活化因子血小板活化因子溶酶体酶溶酶体酶溶菌酶溶菌酶.2.3主要生物学作用主要生物学作用吞吞噬噬和和杀杀伤伤作作用用：具具免免疫疫防防御御，监监视视和和自自稳稳作作用用，通通过过ADCC、调调理理及及直直接接等等方方式式吞吞噬噬杀杀伤伤病病原原体体或或体内突变体内突变、衰老的细胞。衰老的细胞。提呈提呈Ag，启动特异性免疫应答。启动特异性免疫应答。分泌细胞因子分泌细胞因子，参与免疫调节。参与免疫调节。其它：参与炎症，止血，组织修复等。其它：参与炎症，止血，组织修复等。.3B淋巴细胞淋巴细胞B淋巴细胞可通过淋巴细胞可通过BCR摄取抗原，由于抗原与受体摄取抗原，由于抗原与受体特异性结合，所以其摄取特异性结合，所以其摄取Ag的效率很高，在体液免的效率很高，在体液免疫应答中发挥重要作用。疫应答中发挥重要作用。B淋巴细胞发挥抗原提呈作用，尤其在低浓度淋巴细胞发挥抗原提呈作用，尤其在低浓度Ag时，时，能浓集能浓集Ag并使之内化。并使之内化。B淋巴细胞通过抗原肽淋巴细胞通过抗原肽-MHC类分子复合体有效的类分子复合体有效的将抗原提呈给将抗原提呈给CD4+Th细胞，受到刺激后才表达细胞，受到刺激后才表达B7分子，协同抗原的提呈。分子，协同抗原的提呈。.4、兼职抗原提呈细胞、兼职抗原提呈细胞通常情况下不表达通常情况下不表达MHC-II分子，但在炎症或某些活分子，但在炎症或某些活性分子刺激后，可表达性分子刺激后，可表达MHC-II类分子，并能处理和类分子，并能处理和提呈抗原的细胞被称为兼职提呈抗原的细胞被称为兼职APC。主要包括血管内皮细胞、各种上皮细胞和间质细胞、主要包括血管内皮细胞、各种上皮细胞和间质细胞、皮肤的成纤维细胞等。皮肤的成纤维细胞等。兼职兼职APC可能参与炎症反应或某些自身免疫病。可能参与炎症反应或某些自身免疫病。.第二节第二节抗原的处理和提呈抗原的处理和提呈AntigenProcessing&Presentation.抗原提呈抗原提呈指抗原提呈细胞将指抗原提呈细胞将Ag加工处理、降解为多肽片段，并与加工处理、降解为多肽片段，并与MHC分子结合为多肽分子结合为多肽-MHC分子复合物，而转移至细胞分子复合物，而转移至细胞表面，并与表面，并与T细胞表面的细胞表面的TCR结合，从而将结合，从而将Ag信息提呈信息提呈给给T淋巴细胞的全过程。淋巴细胞的全过程。抗原提呈细胞抗原提呈细胞（a）内化抗原）内化抗原抗原抗原（b）处理抗原）处理抗原（c）经处理的）经处理的抗原肽与抗原肽与MHC分分子结合后表达于子结合后表达于APC表面表面TT细胞识细胞识别复合物别复合物.1、抗原的摄取、抗原的摄取抗原分类：抗原分类：外源性抗原（外源性抗原（exogenousantigen）:来源于来源于APC外外的抗原，如被吞噬细胞吞噬的细菌、细胞或某些自的抗原，如被吞噬细胞吞噬的细菌、细胞或某些自身成分等。身成分等。内源性抗原（内源性抗原（endogenousantigen）:APC内合成内合成的抗原，如病毒感染细胞所合成的病毒蛋白及肿瘤的抗原，如病毒感染细胞所合成的病毒蛋白及肿瘤细胞所合成的蛋白等。细胞所合成的蛋白等。.摄取途径：摄取途径：（1）吞噬作用）吞噬作用大颗粒或微生物，如细菌、细胞碎片等。大颗粒或微生物，如细菌、细胞碎片等。胞吞作用，也称为内化胞吞作用，也称为内化（2）胞饮作用）胞饮作用液态物质或极微小颗粒液态物质或极微小颗粒（3）受体介导的内吞作用）受体介导的内吞作用高效性，选择性，饱和性高效性，选择性，饱和性借助细胞表面受体，有效捕捉浓度较低的相应抗原借助细胞表面受体，有效捕捉浓度较低的相应抗原B淋巴细胞主要通过非特异性的胞饮作用及淋巴细胞主要通过非特异性的胞饮作用及BCR介导介导.2、抗原的加工处理、抗原的加工处理.APC加工、处理和提呈抗原的途径：加工、处理和提呈抗原的途径：1）MHC类分子途径类分子途径/内源性抗原提呈途径内源性抗原提呈途径2）MHC类分子途径类分子途径/外源性抗原提呈途径外源性抗原提呈途径3）脂类抗原的）脂类抗原的CD1分子提呈分子提呈4）交叉提呈）交叉提呈.3232外源性抗原外源性抗原内源性抗原内源性抗原降解为肽段降解为肽段与与MHCII结合结合与与MHCI结合结合CD4+T细胞细胞CD8+T细胞细胞.2.1内源性抗原加工处理提呈途径内源性抗原加工处理提呈途径胞浆内合成的蛋白抗原胞浆内合成的蛋白抗原被被LMP（蛋白酶体）降解成（蛋白酶体）降解成812个个aa的肽段的肽段TAP（抗原加工相关转运蛋白）将其转运到粗面内质网（抗原加工相关转运蛋白）将其转运到粗面内质网结合结合MHC类分子形成复合体类分子形成复合体经高尔基体转运至细胞表面经高尔基体转运至细胞表面提呈给提呈给CD8+Tc细胞细胞.LMP：蛋白酶体，蛋白酶体，大分子蛋白水解酶复合体，中空圆大分子蛋白水解酶复合体，中空圆柱状结构，广泛的蛋白水解活性。将内源性抗柱状结构，广泛的蛋白水解活性。将内源性抗原降解成原降解成6-30Aa的多肽。的多肽。TAP：抗原加工相关转运蛋白，抗原加工相关转运蛋白，ER上的跨膜蛋白，主上的跨膜蛋白，主动地、选择性地转运抗原肽进入动地、选择性地转运抗原肽进入ER。.3636.2.2外源性抗原加工处理提呈途径外源性抗原加工处理提呈途径外源性蛋白抗原被质膜包裹、内陷，形成内体外源性蛋白抗原被质膜包裹、内陷，形成内体内体内体/溶酶体中，抗原被降解成溶酶体中，抗原被降解成1030个个aa的肽段的肽段内质网中形成内质网中形成MHC/Ii九聚体九聚体MIIC中中Ii降解，降解，HLA-DM辅助辅助与与MHCII分子形成复合物，转运至细胞表面分子形成复合物，转运至细胞表面递呈给递呈给CD4+T细胞细胞.lIi链：链：促促进MHC类分子分子 链与与 链组装和折叠及二装和折叠及二聚体形成聚体形成 阻止阻止MHC类分子在粗面内分子在粗面内质网内与其他内网内与其他内 源性多源性多肽结合合 促促进MHC类分子二聚体在胞内分子二聚体在胞内转运运 lM II C：富含富含MHCII类分子腔室，多分子腔室，多层膜膜结构，具有溶构，具有溶酶体的某些特性。体的某些特性。.内源性和外源性抗原加工途径特点比较内源性和外源性抗原加工途径特点比较提呈抗原肽的提呈抗原肽的MHC分子分子I类分子类分子II类分子类分子应答的应答的T细胞细胞CD8+T细胞细胞CD4+T细胞细胞抗原来源抗原来源内源性内源性外源性外源性抗原肽产生部位抗原肽产生部位胞质蛋白酶体胞质蛋白酶体内体、溶酶体内体、溶酶体MHC荷肽部位荷肽部位内质网腔内质网腔MIIC伴随蛋白伴随蛋白钙联蛋白、钙联蛋白、TAPIi链链提呈细胞提呈细胞所有有核细胞所有有核细胞专职专职APC内源性抗原加工途径内源性抗原加工途径外源性抗原加工途径外源性抗原加工途径.2.3非经典抗原提呈途径非经典抗原提呈途径交叉提呈现象交叉提呈现象少数情况下少数情况下非经典非经典类途径：类途径：外源性抗原由外源性抗原由MHC-类分子提呈给类分子提呈给CD8+T细胞。细胞。非经典非经典类途径：类途径：内源性抗原由内源性抗原由MHC-类分子提呈给类分子提呈给CD4+T细胞。细胞。.2.4脂类抗原的加工提呈脂类抗原的加工提呈也称为非经典也称为非经典MHC分子提呈途径。抗原由分子提呈途径。抗原由CD1分子提呈并交给分子提呈并交给NK1.1T细胞或细胞或T细胞。细胞。CD1分子，类分子，类MHC分子分子.主要内容：主要内容：掌握抗原提呈细胞的概念、种类。掌握抗原提呈细胞的概念、种类。熟熟悉悉抗抗原原的的处处理理和和提提呈呈的的过过程程及及抗抗原原提提呈呈机机制。制。了解与抗原提呈作用相关的免疫分子及其在了解与抗原提呈作用相关的免疫分子及其在抗原递呈中的作用。抗原递呈中的作用。.习习题题1.APC的概念与种类。的概念与种类。2.名词解释：名词解释：抗原提呈细胞、内源性抗原、外源性抗原抗原提呈细胞、内源性抗原、外源性抗原3.内、外源性抗原的提呈过程。内、外源性抗原的提呈过程。.