程刚教授讲稿非小细胞肺癌二线课件

晚期非小细胞肺癌内科治疗进展晚期非小细胞肺癌内科治疗进展北京医院肿瘤内科程刚非小细胞肺癌的一般情况非小细胞肺癌的一般情况1 肺癌是发病率最高的肿瘤之一肺癌是发病率最高的肿瘤之一2 最新统计显示最新统计显示80%以上是非小细胞肺癌以上是非小细胞肺癌3 在非小细胞肺癌中在非小细胞肺癌中,60-70%诊断时已是晚期诊断时已是晚期4 晚期晚期NSCLC的病程为的病程为4-6月月5 目前只有化疗和靶向药物被证明是有效且能延长生存目前只有化疗和靶向药物被证明是有效且能延长生存 的药物的药物药物作用特点及杀伤模式化疗药物肿瘤细胞直接杀伤干扰代谢 破坏DNA破坏结构靶向治疗肿瘤的间接杀伤或抑制肿瘤特有结构受体,因子,酶,蛋白,基因无选择副作用大覆盖面广有选择副作用小有局限性正确的选择人群可能至关重要!内科药物治疗最大的进步内科药物治疗最大的进步对对NSCLC的异质性的认识的异质性的认识靶向药物的引入靶向药物的引入个体化治疗的开始个体化治疗的开始BMJ,1995,311:899-909 化疗 VS BSC(随机试验的Meta分析)铂和三代新药的二联作为一线的疗效铂和三代新药的二联作为一线的疗效Authors Regimen No RR%MS(mos)1-y%Kelly Tax/CBP 208 25 8 38(SWOG9509)VNB/CDDP 202 28 8 36Schiller Tax/CDDP 292 21 8.1 31(ECOG1594)Gem/CDDP 288 21 8.1 36 Doce/CDDP 293 17 7.4 31 Tax/CBP 290 15 8.3 35Scagliotti Gem/CDDP 205 30 9.8 37(ILCP)Tax/CBP 201 32 9.9 43 VNB/CDDP 201 30 9.5 37 Fossella Doce/CDDP 408 32 11.3 46(TAX326)Doce/CBP 406 24 9.1 38 VNB/CDDP 404 25 10.1 41三代药在三代药在NSCLC的一线疗效比较的一线疗效比较Meta4个Meta,包括了18个随机试验的6671例患者的信息用含吉西他滨,多西他赛,紫杉醇,长春瑞滨和不含各 自药物的比较目的:4个一线药方案的比较(进展风险)Grossi,Francesco.12th WCLC,B2_07三代药物在晚期三代药物在晚期NSCLC的进展风险的进展风险Meta疾病立即进展风险疾病立即进展风险0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4吉西他滨VS无吉西他滨多西他赛VS无多西他赛长春瑞滨VS无长春瑞滨紫杉醇VS无紫杉醇0.86(Cl 95%0.76-0.97 P=0.016)0.93(Cl 95%0.81-1.06 P=0.28)1.06(Cl95%0.92-1.21 P=0.93)1.21(Cl 95%1.06-1.38,P=0.0045)HR降低立即进展风险增加立即进展风险2007WCLCSchiller JH,et.al.,NEJM January 2002ECOG 1594非选择化疗的地位1合适的化疗能延长晚期合适的化疗能延长晚期NSCLC的生存的生存2各个不同的三代新药和铂的联合未发现生存各个不同的三代新药和铂的联合未发现生存 上的差异上的差异,但在疾病控制上以吉西他滨和多西但在疾病控制上以吉西他滨和多西 他赛为好他赛为好.周期数以周期数以4-6个为好个为好.3非选择性治疗其疗效已近平台非选择性治疗其疗效已近平台.要使疗效进一要使疗效进一 步提高新药的出现和治疗模式的改变可能是步提高新药的出现和治疗模式的改变可能是 重要的重要的基因变化基因变化静静息息通通路路激激活活正正常常结结构构变变化化功功能能蛋蛋白白合合成成指指令令信信息息传传导导 细胞增殖细胞增殖血管生成血管生成凋亡抑制凋亡抑制肿瘤转移肿瘤转移各种因素各种因素症状症状,死亡死亡化学治疗化学治疗靶向治疗靶向治疗根本治疗根本治疗 肿瘤靶向药物的出现肿瘤靶向药物的出现-进步进步对症治疗对症治疗治疗的推进.NSCLC的差异2个关键的生存试验ISEL和BR21(Phase3)(欧美人为主体的试验)2个试验都显示出了对晚期治疗失败的没有更好治疗的NSCLC的有效性特征性人群亚洲人种非吸烟者女性腺癌EGFR突变或扩增群体有效有效率分别为8%和8.9%中位生存分别为5.6月和6.7月Thatcher N.Lancet,2005,366(29):1527-1537Frances A.N Engl J Med,2005,353(2):123-13212.4-18.9%18.1-24.7%14.4-14.7%11.9-13.9%非特征性人群非亚洲人种吸烟者男性非腺癌6.8-7.5%3.9-5.3%5.1-6.0%4.1-4.8%亚洲人的中位生存在10-13个月NSCLC异质性异质性临床特点的背后-分子生物学特点TKIEGFR-TKEGFR受体蛋白IHCEGFR基因考贝-FISHEGFR基因突变-测序不同的表达不同的表达,疗效是不一样的疗效是不一样的Walgren,R.A.et al.J Clin Oncol;23:7342-7349 2005非小细胞肺癌非小细胞肺癌基础研究显示不同类型及分子生物学特基础研究显示不同类型及分子生物学特点的点的NSCLC对治疗的反应是不一样的对治疗的反应是不一样的不同人群分别对待RR可能上升生存延长可有不同组合培美曲赛培美曲赛/顺铂顺铂VS吉西他滨吉西他滨/顺铂顺铂晚期晚期NSCLC III期试验期试验1(JMDB)July 2004-Dec 2005 26个国家,177个中心共 1725例IIIB-IV期NSCLC主要终点:总生存(非劣效研究)预设HR上限吉西它滨吉西它滨/顺铂顺铂 鳞癌鳞癌 吉西它滨吉西它滨/顺铂顺铂培美曲塞培美曲塞/顺铂顺铂不同的二联组合在总疗效一致的情况下不同的二联组合在总疗效一致的情况下,可以可以各有所长各有所长!依据ERCC1表达设计的药物对照研究(第一个III期试验)444例IV期NSCLC均有组织标本1:2随机入组对照组多西他赛顺铂ERCC1低表低表多西他赛顺铂ERCC1高表高表多西他赛吉西他滨ERCC1m RNA表达 有效率 39.3%50.7%ERCC1检测结论:ERCC1的检测可预测多西他赛/顺 铂的疗效Cobo M.JCO,2007,25(19):2747SpainPrimary objectiveRR正在进行的III期试验Spanish Lung Cancer GroupNCT00617656768例晚期NSCLCChemonaiveECOG PS 0-1 随机入组对照组多西他赛顺铂21天重复X6BRCA1低BRCA1中BRCA1高吉西他滨/顺铂多西他赛/顺铂多西他赛TTPIPASS(Iressa Pan ASia Study)Gefitinib(250 mg/day)Carboplatin(AUC 5 or 6)/paclitaxel(200 mg/m2)3 weekly#1:1 randomisation *Never smokers,100 cigarettes in lifetime;light ex-smokers,stopped 15 years ago and smoked 10 pack years;#limited to a maximum of 6 cycles Carboplatin/paclitaxel was offered to gefitinib patients upon progressionPS,performance status;EGFR,epidermal growth factor receptorPatientsChemonaveAge 18 years Adenocarcinoma histologyNever or light ex-smokers*Life expectancy12 weeksPS 0-2Measurable stage IIIB/IV diseasePrimary Progression-free survival (non-inferiority)Secondary Objective response rate Overall survival Quality of life Disease-related symptoms Safety and tolerabilityExploratory Biomarkers EGFR mutation EGFR-gene-copy number EGFR protein expression EndpointsMok et al ESMO LBA 2,2008Carboplatin/paclitaxelGefitinibMedian PFS(months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free5.761%48%25%5.874%48%7%6092127624506081182231036341204812162024 Months0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSAt risk:Progression-free survival in ITT population609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p0.0001GefitinibGefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin/paclitaxel in terms of PFSPrimary Cox analysis with covariatesHR 1 implies a lower risk of progression on gefitinibCarboplatin/paclitaxelMok et al ESMO LBA 2,2008EGFR突变和野生型的疗效突变和野生型的疗效Gefitinib Carboplatin/paclitaxelEGFR M+odds ratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001 EGFR M-odds ratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013 Overallresponserate(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)疗效的差异是有无疗效的差异是有无EGFR突变突变,突变频率越高的人群疗效突变频率越高的人群疗效越好越好,反之相反反之相反.由此可看出这是两种不同的肿瘤由此可看出这是两种不同的肿瘤71.2%47.3%1.1%23.5%0 4 8 12 16 20 24 1.0 0.8 0.6 0.4 0.20 4 8 12 16 20 24 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2G-CP-PFS:EGFR 突变 VS EGFR无突变0.00.40.20.60.81.04812 1620240.00.40.20.60.81.04812 16202400月HR(95%Cl)=0.48(0.36,0.64)p0.0001HR(95%Cl)=2.85(2.05-3.98)p0.0001PFSEGFR突变者EGFR无突变者PFS by mutation status within treatment armsGefitinib,HR=0.19,95%CI 0.13,0.26,p0.0001No.events M+=97(73.5%)No.events M-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,95%CI 0.57,1.06,p=0.1103No.events M+=111(86.0%)No.events M-=70(82.4%)04812162024Time from randomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+(n=132)Gefitinib EGFR M-(n=91)Carboplatin/paclitaxel EGFR M+(n=129)Carboplatin/paclitaxel EGFR M-(n=85)Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+group than in the M-groupM+,mutation positive;M-,mutation negativeEGFR mutation positive status and clinical characteristicsEGFR突变患者使用TKI治疗的前瞻性研究研究人员研究人员#screenedEGFR 突变突变药物药物RRTTPInoue19916吉非替尼吉非替尼75%9.7 mosPaz-Ares21047127厄洛替尼厄洛替尼82%13.3 mosSirera2312165厄洛替尼厄洛替尼73.1%NSMok（IPASS）1217132吉非替尼吉非替尼71.2%10mosOkamato311832吉非替尼吉非替尼75%NDSutani410038吉非替尼吉非替尼78%9.4 mosMorikawa512346吉非替尼吉非替尼62%9.7 mosSequist69831吉非替尼吉非替尼55%11.4 mos1JCO 2006;2-5ASCO 2006;6ASCO 2007BR-21 III期临床试验KRAS突变降低生存TKI小结ISEL和BR-21显示TKI能降低化疗失败以后患者的死亡风险,但根据其临床特点降低的程度是不一样的.特征人群的高效与其EGFR基因高突变频率有关,吸烟的程度和组织学类型决定了突变的频率.这部分特征人群TKI的疗效等同一线化疗.对于TKI,EGFR基因突变是阳性预测指标;KRAS基因突变是阴性预测指标.EGFR蛋白受体阴性可能是负面因素?化疗和靶向药物的联合化疗和靶向药物的联合化疗和化疗和TKI的联合的联合(EGFR-TKI)EGFR-TKI 化疗化疗 例数例数 化疗化疗OS 化疗化疗/TKI OS 获益获益吉非替尼吉非替尼 Cb/Pac 1037 9.9m 9.2m NO 吉非替尼吉非替尼 Cis/Gem 1093 9.9m 10.9m NO厄罗替尼厄罗替尼 Cb/Pac 1059 10.5m 10.6m NO厄罗替尼厄罗替尼 Cis/Gem 1172 10.2m 9.9m NOTRIBUTE不吸烟人群的生存情况Herbst RS.JCO,2005,23(25):5892-99TALENT不吸烟生存情况不吸烟生存情况安慰剂安慰剂Tarceva Median survival(月)安慰剂Erlotinib HR(95%CI)p valueNever smoker11.4(n=10)NR(n=8)0.39(0.08,2.04)0.251.000.750.500.250Survival distribution function0100200300400Study dayJ Clin Oncol 2005;23(Suppl.16S Pt I):627s(Abs.7028)ECOG4599 TRIAL(III期随机期随机)878例NSCLC未行化疗非肺鳞癌无咯血无脑转移随 机 入 组卡铂 AUC 6紫杉醇 200mg/m2贝伐单抗15mg/kg卡铂 AUC 6紫杉醇200mg/m2 RR PFS OS 29%6.4m 12.3m 13%4.8m 10.3m p0.0001 0.0001 =0.013(死亡23 VS 9)Sandler AB.ASCO 2005,Abs LBA4贝伐单抗贝伐单抗+GC VS GC III期期1B0177041043例晚期或复发非鳞-NSCLCECOG PS 0-1无脑转移chemonaive随机入组健择1250mg/m d1,8顺铂75mg/m d13 weeks x 6周期贝伐单抗7.5mg/kg健择1250mg/m d1,8顺铂75mg/m d13 weeks x 6周期贝伐单抗15mg/kg健择1250mg/m d1,8顺铂75mg/m d13 weeks x 6周期 RR PFS MS 34%6.7m 13.6m30%6.5m 13.4m 20%6.1m 13.1mPFS-HR3:1 0.75 2:1 0.82(0.62,0.90)(0.68,0.98)Reck M.JCO,2009,27:1227-1234化疗和抗血管生成单抗的联合化疗和抗血管生成单抗的联合E 4599 非鳞癌非鳞癌850例AVAIL非鳞癌非鳞癌1043例CPCP/贝伐单抗15GPGP/贝伐单抗7.5GP/贝伐单抗15RR PFS OS15%4.5 10.3 35%*6.2*12.3*20%6.1 13.1m 34%*6.7*13.6m 30%6.5*13.4mE4599 目前是唯一的1个NSCLC中化疗和抗血管靶向单抗药物联合阳性结果的随机试验Genentech Press release,April 20,2008ESMO2008,LBA1,Manegold CECOG4599亚组分析(老年)Total No 有效率 无进展生存 中位生存(p)3-5 Toxicities TRD70 (224)PC 17%4.9m 12.1m(p=0.4)61%(p0.001)2 PCB 29%5.9m 11.3m 87%7Ramalingam SS.JCO,2008,26(1):60-5顺铂顺铂/长春瑞滨长春瑞滨/C225 VS 顺铂顺铂/长春瑞滨长春瑞滨III期随机试验期随机试验1(FLEX)R Pirker A.ASCO,2008,PartII,1006s,Abs 3.1125例例NSCLC IIIB-IV期期ECOG PS 0-2ChemonaiveEGFR 可测得阳性可测得阳性 随机入组C225 400mg/m/d1C225 250mg/m/weeklyN 25mg/m/d1,8P 80mg/m/d1N 25mg/m/d1,8P 80mg/m/d1主要终点主要终点OS顺铂顺铂/长春瑞滨长春瑞滨/C225 VS 顺铂顺铂/长春瑞滨长春瑞滨III期随机试验期随机试验3 中位生存 中位生存 HR P 试验组 对照组 (95%C)所有患者 11.3 10.1 0.871(0.762-0.996)0.0441腺癌(412)12 10.2 0.809(0.644-1.016)0.0673鳞癌(347)10.2 8.9 0.794(0.626-1.007)0.0567欧美人种(954)10.5 9.1 0.800(0.692-0.924)0.0025亚洲人种(121)17.6 20.4 1.179(0.730-1.905)0.4992C225/NVB/DDP亚组分析亚组分析三周内出现痤疮样皮疹 早发皮疹亚组290 无早发皮疹亚组228 有效率 44%28%无进展生存(月)5.4 4.3总生存期(月)15.0 8.8(HR0.631 P0.001)ASTRO2008EGFR基因拷贝数对疗效的影响基因拷贝数对疗效的影响SWOG0342(40 Samples)Hirch FR.JCO,2008,26(20):3351-3357Treatment Arm and OR(%)PFS OS HR PEGFR Fish StatusEGFR Positive(25/40)42%*5m 16m 0.43 0.03EGFR Negative(15/40)27%3m 8m*NSEGFR Fish Positive=59%化疗和靶向单抗的联合小结 E4599和和FLEX是目前为止唯有的是目前为止唯有的2个化疗和靶向单抗联个化疗和靶向单抗联合和单独化疗比较生存出现阳性结果的试验合和单独化疗比较生存出现阳性结果的试验 E4599中回顾性研究显示老年加用贝伐单抗不获益中回顾性研究显示老年加用贝伐单抗不获益.FLEX中回顾性研究或相似研究显示无中回顾性研究或相似研究显示无3周内早发皮疹或周内早发皮疹或EGFR基因基因FISH-可能不从西妥昔中获益可能不从西妥昔中获益 任何加用单抗治疗的患者都应符合试验中的入组条件才任何加用单抗治疗的患者都应符合试验中的入组条件才可得出同样的获益结果可得出同样的获益结果晚期NSCLC一线治疗进展NSCLCBJC 1995化疗化疗 VS BSCNSCLC铂二联铂二联非鳞癌非鳞癌2005ASCOE4599铂二联/贝伐2007WCLCJMBD力比泰/顺铂 VS健择/顺铂2008ASCOFLEX爱必妥/化疗VS 化疗不吸烟腺癌不吸烟腺癌2008ESMOIPASS易瑞沙VS化疗EGFR+标准治疗标准治疗基础治疗基础治疗不同组织学不同组织学一种选择一种选择维持治疗的治疗模式有效人群有效人群疾控人群疾控人群维持治疗维持治疗BSC二线治疗二线治疗了解PFS及生存情况决定治疗模式培美曲塞的(异药)维持治疗III期多中心随机对照试验663例IIIB-IV期NSCLCPS0-14周期铂类方案获(CR,PR,SD)2:1随机入组培美曲塞500/m/d1BSC3周重复至PD安慰剂/d1BSC3周重复B12,folate and dexamethasone given in both armsPFSCiuleanu TE.ASCO2008,Abs 8011无进展生存曲线PFS24%censoredHR=0.599(95%CI:0.490.73)p 0.00001Time(months)Progression-free probabilityPemetrexed:4.04 mos(95%CI:3.064.44)Placebo:1.97 mos(95%CI:1.542.76)1.0 生存曲线(初步的)N=663Pemetrexed:13.01 mos(95%CI:11.4014.42)Placebo:10.18 mos(95%CI:8.5713.17)Time(months)Survival probabilityHR=0.798(95%CI:0.631.01)p=0.06055%censored 不同组织学的疗效Median PFS mCR+PR+SD*,%OS mPem Placp-valuePem Plac p-value Pem Plac p-valueNonsquamous (n=482)4.37 1.84 0.00001 54.3 26.6 0.00114.4 9.40.005Adeno(n=329)4.60 2.66 0.00001 58.2 29.6 0.00116.411.70.091Large cell(n=20)4.53 1.450.10430.0 25.0 0.999 9.1 5.50.154Other(n=133)4.11 1.58 0.000147.5 18.9 0.00411.3 7.00.005Squamous(n=181)2.43 2.500.89633.3 34.5 0.999 9.611.90.231*Clinical response(CR+PR+SD)was significantly improved with pemetrexed vs placebo in the intent-to-treat population(49%vs 29%,p 0.001).培美曲塞维持治疗小结从整体来说培美曲塞是在维持治疗中最接近延长生存的化疗药物,而在非鳞癌中维持治疗明显延长生存,在腺癌中中位生存可达16.4个月.总生存将会在2009年报道特罗凯治疗晚期NSCLC患者 SATURN研究(二线及维持)TITAN研究或研究或退出研究退出研究(n850)未经化疗未经化疗 IIIb/IV期期 NSCLC计划入组计划入组 n=1700无无PD1:14周期标准含周期标准含铂类一线化疗铂类一线化疗方案方案PD安慰剂安慰剂PD退出研究退出研究留取肿瘤样本留取肿瘤样本(强制性制性)按按EGFR蛋白蛋白表达表达(IHC)结结果分层果分层特罗凯特罗凯150mg/dPD退出研究退出研究首要终点首要终点=PFS:所有患者所有患者(25%PFS);HER1/EGFR IHC+肿瘤肿瘤(30%PFS)维持小结维持小结二线有效的药物作为维持是有理由的二线有效的药物作为维持是有理由的维持必须是有选择的维持必须是有选择的(肿瘤类型及患者的情况肿瘤类型及患者的情况)延长延长PFS可能意味延缓症状的出现可能意味延缓症状的出现,延长生存意延长生存意味着治疗模式的合理性味着治疗模式的合理性目前的一目前的一,二线选择二线选择1 NSCLC铂二联是基楚用药2 非鳞癌可选治疗 培美曲塞/顺铂 铂二联+/-贝伐单抗 铂二联+/-西妥昔(EGFR+)3 鳞癌可选治疗 铂二联+/-西妥昔(EGFR+)4 不吸烟/EGFR基因突变/EGFR基因扩增 TKI+/-化疗5 二线选择仍是 多烯他赛 培美曲塞 吉非替尼 厄罗替尼