生命密码常识优质课件

生命密码常生命密码常识识 生物学已迈入生物信息学时代生物学已迈入生物信息学时代生物信息学的第一个也是最重要的现象生物信息学的第一个也是最重要的现象 分子钟，中性理论，生物学第一常识分子钟，中性理论，生物学第一常识 生物信息学常用方法及数据库生物信息学常用方法及数据库人类基因组人类基因组 提纲提纲 生物信息学时代生物信息学时代 从DNA或蛋白序列比较获取重要生命信息生物进化规律物种复杂性与序列变异的关系基因或序列功能与结构的关系用开放数据作出重要发现 生物信息学主要研究课题生物信息学主要研究课题独立于生物学概念（工具）：1）数据分析算法的建立以及数据库管理软件、数据采集、分析软件的编制，尤其是大规模高通量数据的采集分析,如基因组测序、生物芯片数据分析及群体遗传学分析等受生物学概念指导（获取重要生命信息）：2）RNA、蛋白质高级结构和功能的预测；3）基因组进化；建立进化树4）物种复杂性识别遗传距离遗传距离（Genetic distance)不同物种同源DNA或蛋白序列之间有差别序列占该同源序列的百分比。细胞色素C:人和果蝇距离，22/102 21.6%人与酵母距离,36/102 35.3%遗传距离遗传距离是生物信息学所研究和依靠的最基本最原始数据。遗传距离遗传距离：一，一，高保守性对维持自身长期稳定至关重要高保守性对维持自身长期稳定至关重要 对维持自身生理结构功较重要要的序列倾向于保守，不同物种序列相似性就高。二，低保守序列对适应环境至关重要二，低保守序列对适应环境至关重要环境变化可以很快，有适应环境功能的序列变化必须快，因而相似性低。三，三，亲缘关系：进化时间较短或基因突变速度较慢亲缘关系：进化时间较短或基因突变速度较慢 慢变基因是建立进化树的基础，遗传距离与时间成正比。分离时间短的序列相似性就高。四，四，自身结构限制：结构与功能的相似性导致序列相似性自身结构限制：结构与功能的相似性导致序列相似性 同样的结构和功能导致较远亲缘关系的物种有较高的序列相似性。材料选择总是有限的。相似序列的含义相似序列的含义遗传距离的计算D=R x TD,distanceR,rate of substitution or mutation T,time of separationMaximum D?Is Maximum Genetic Distance(MGD)a common sense?遗传距离上限是自明的常识吗？遗传距离上限是自明的常识吗？Reductio ad absurdum 归谬证法归谬证法无限个不同序列无限个不同序列编码同一功能蛋白编码同一功能蛋白Molecular Phylogeny分子种系发生或关系史分子种系发生或关系史 利用遗传距离来计算物种之间的亲缘或进化关系利用遗传距离来计算物种之间的亲缘或进化关系T=D/RD must not be maximumHumanFrogFish生物信息学离不开进化理论生物信息学离不开进化理论 Nothing in biology makes sense except in the light of evolution.T.Dobzhansky(1900-1975)没有进化论，就不能解释生物学。生物信息学研究尤其如此，反过来也能发现及完善进化规律。新达尔文进化论（新达尔文进化论（Neo-Darwinism)可遗传的性状差异是随机产生的。某些变异因偶然不适合生存竞争或对生殖不利而被自然选择偶然淘汰。小进化（micro-evolution）和大进化(macro-evolution)只是时间上的差异而基本规律相同。（小进化无复杂性改变）实验证据全部来自小进化。对分子进化现象基本不适用或不能解释生物信息学重大现象。Two simple questions about sequence similarity among species两个关于序列比对的简单问题两个关于序列比对的简单问题对任一蛋白，试问：1）fish or frog,which is closer to human？2）human and frog,which is closer to fish？fishfroghuman新达尔文进化论的预测新达尔文进化论的预测序列变异的生存与积累是多次自然选择的结果。时间越长，选择次数越多，变异积累越多。性状差异越大，经历的自然选择自然越多，因此变异积累越多。Margoliash,PNAS,1963遗传等距离，第一个也是最重大的生物信息学现象遗传等距离，第一个也是最重大的生物信息学现象Genetic Equidistance酵母鱼鸡遗传等距离遗传等距离例二例二From Copley et al.1999,Current Opinion in Structural Biology,9:408教科书里视而不见的遗传等距离现象教科书里视而不见的遗传等距离现象遗传等距离现象表述遗传等距离现象表述姐妹物种与本组外（姐妹物种与本组外（outgroup)outgroup)一简单物种的遗一简单物种的遗传距离大致相同。传距离大致相同。ABC A-C =6 B-C =6A 和B 是姐妹物种（sister species）C 是本组外物种（outgroup）遗传等距离现象直接催生一个反达氏理论遗传等距离现象直接催生一个反达氏理论,分子钟和中性理论分子钟和中性理论Molecular Clock and Neutral theory遗传等距离现象与达氏理论相悖，否定其在分子进化中的价值。因此，要解释该现象就只能靠一个与达氏理论相左的理论，分子钟和中性理论应运而生。分子钟假设创始人：Emile Zuckerkandl,Linus Pauling,Emanuel Margoliash,1962-1963中性理论主要创始人：木村资生(Motto Kimura),1968 分子钟和中性理论要点分子钟和中性理论要点分子钟：不同物种的平均每年突变速度大致相同，并保持恒定。中性理论：物种之间的遗传距离大部分是由中性突变的随机产生造成。Infinite sites model of the neutral theory无限多位点假设无限多位点假设Assumption:Every new mutation hits a new site in the genome.新突变总是发生在从未突变过的位点上Implicit message:a forever correlation between genetic distance and time.遗传距离与时间永远成正比，没有上限。分子钟和中性理论的价值分子钟和中性理论的价值小进化范围内大致被试验证明成立，并且直觉上也应该在小进化范围内（并只能在该范畴内）成立。是分子进化及生物信息学的主要理论基础。直觉告诉我们，相似物种的突变速度就应该相同，而它们之间的遗传差异就应该大部分是由中性突变造成的，因为这些突变并没有造成较大性状差异。HumanFrogFishHumanFrogFishAB分子钟分子钟中性理论中性理论解释遗传等距离解释遗传等距离 距离时间距离时间 x x 速度速度Genetic distance Human-Frog=4 Human-Fish=6 Fish-Frog =6 Fish-Human=6 分子钟和中性理论的问题分子钟和中性理论的问题：不适用于大进化不适用于大进化分子钟产生初衷是为了解释大进化范畴内的遗传等距离现象，最好的证据也是该现象本身，没有任何其它独立的大进化范畴内的证据。中性理论产生初衷是为了解释分子钟，最好的证据也是分子钟本身。如分子钟不存在，该理论在大进化范畴内自然瓦解。分子钟和中性理论犯了一个经典的重复论述错误（tautology）。仅仅是把遗传等距离现象换了一种说法而已，称不上为一个解释。除了解释对象本身以外，无其它证据，并有大量反证。TautologyA A 是现象，是现象，B B 是解释或理论。是解释或理论。真科学：真科学：B B可独立于可独立于A A存在，具有普遍价值，存在，具有普遍价值，A A仅仅是仅仅是B B可可解释的无数现象中的一个而已。最高境界的理论是公理，解释的无数现象中的一个而已。最高境界的理论是公理，直觉逻辑推理就因该成立，不依靠任何具体事实就能具直觉逻辑推理就因该成立，不依靠任何具体事实就能具有正确性，并能解释相关范畴内的所有事实现象。有正确性，并能解释相关范畴内的所有事实现象。集邮式科学：集邮式科学：B B不能独立于不能独立于A A存在，没有普遍价值，存在，没有普遍价值，A A是是B B能解释的唯一一个或几个现象。能解释的唯一一个或几个现象。B B仅仅是仅仅是A A的重复表述的重复表述（tautologytautology）。）。All science is either physics or stamp collection.核物理学之父卢瑟福（Ernest Rutherford）分子钟中性理论反证：分子钟中性理论反证：物种突变速度不同物种突变速度不同Gago et al.,2009,Science对生物学至关重要，直接催生一个统领进化及生对生物学至关重要，直接催生一个统领进化及生物信息学近半个世纪的不完整理论（可解释小进物信息学近半个世纪的不完整理论（可解释小进化等距离）。化等距离）。是区分大小进化的最佳证据。是区分大小进化的最佳证据。小结小结大进化遗传等距离现象，一个近半世纪未解的迷大进化遗传等距离现象，一个近半世纪未解的迷 建造第一常识建造第一常识生物第一常识生物第一常识遗传多样性上限假说遗传多样性上限假说胡涛波，龙孟平，袁德健，朱作斌，黄益敏，黄石（2013）遗传等距离结果:分子钟和中性理论的误读及其近半世纪后的重新解谜 中国科学：生命科学 43:275-282.黄益敏，夏梦颖，黄石 （2013）遗传多样性上限假说所揭示的进化历程 遗传35：599-606 半世纪后的重新解谜半世纪后的重新解谜直觉与科学直觉与科学（Intuition and Science）The only real valuable thing is intuitionThe whole thing of science is nothing more than a refinement of everyday thinking.真正有价值的东西就是直觉。真正有价值的东西就是直觉。整个科学不过是日常思维的提炼。整个科学不过是日常思维的提炼。爱因斯坦爱因斯坦All sciences are nothing but human wisdom The two operations of our understanding,intuition and deduction,on which alone we have said we must rely in the acquisition of knowledge.整个科学不过是人类哲理整个科学不过是人类哲理 。在探索知识的过程中，我们说过唯一能被我。在探索知识的过程中，我们说过唯一能被我们依赖的是这两种行动，们依赖的是这两种行动，直觉和推理。直觉和推理。笛卡笛卡建造第一常识公理建造第一常识公理 First Axiom of Construction物件复杂性物件复杂性建材随机可变异性建材随机可变异性 低低高高低低高高对于原子以上水平的建材，其随机可对于原子以上水平的建材，其随机可变异性与系统复杂性成反比关系。变异性与系统复杂性成反比关系。Epigenetic complexity is organismal complexityEpigenetic complexity：The number of cell types and epigenetic molecules.Equivalent concept:blueprint,achitectural plan,archetype.钱学森复杂性定义：1）子系统有各种方式的通讯。2）子系统的种类多，各有其定性模型。3）各子系统中的知识表达不同。4）系统的结构是不断变化的。生物物种复杂性即表观遗传复杂性生物物种复杂性即表观遗传复杂性Epigenetic Complexity表观遗传复杂性：个体所具有的细胞种类总数以及表观遗传相关分子总数。表观遗传是独立于DNA序列的遗传现象。等同的日常概念:图纸 blueprint,achitectural plan,archetype.同源基因点突变遗传变异多样性同源基因点突变遗传变异多样性Genetic Diversity遗传变异多样性：个体或物种之间的同源DNA或蛋白的序列差异距离。酵母A与B遗传距离=4/10=40%不等（或60相等）生物第一常识公理生物第一常识公理:遗传变异多样性与表观遗遗传变异多样性与表观遗传复杂性成反比关系传复杂性成反比关系Inverse relationship between genetic diversity and Inverse relationship between genetic diversity and epigenetic complexityepigenetic complexity表观遗传复杂性表观遗传复杂性遗传变异多样性 低低高高低低高高最大遗传变异假说The Maximum Genetic Diversity Hypothesis根据第一公理，表观遗传复杂性给遗传变异多样性造成一个最大上限，而同样，遗传变异多样性也给表观遗传复杂性造成一个上限。每一物种都存在遗传变异多样性的最大上限，简单物种的最大上限要高于复杂物种。一个细胞有时可代表一种独特的表观遗传编程程序一个细胞有时可代表一种独特的表观遗传编程程序Liu et al.,2009,Cell表观遗传编表观遗传编程有多种方式抑制程有多种方式抑制DNADNA随机变异随机变异组蛋白有序列选择性组蛋白修饰酶及转录因子有序列选择性RNA减切有序列选择性多细胞多功能性要求限制变异DNA修复酶限制变异有些DNA序列本身编码表观遗传程序DNA 甲基化后，载有表观遗传程序信息突变导致细胞凋亡及老化，自杀性自我保护复杂发育过程限制变异 自然流产淘汰变异DNA熵熵 Entropy建造第一公理等同于熵的概念：宏观上越复杂有序的系统，其内部建材或分子的不对宏观性状构成改变的随机变异范围或熵越小。宇宙的熵比可能的最大值低很多，是个非常有序的复杂系统。可变性极低的几十个物理常数就是一个明证（Fine tuning）。生命从低级到高级的进化是一个熵减的过程。那么熵减体现在那些建材或分子的随机变异范围的缩小呢？什么可以称是宏观上复杂有序的生命系统？ACAACABAABA.MicroevolutionB.MacroevolutionEpigenetic phase Genetic microevolution phaseGenetic microevolution phaseMET(Modern Evo Theory)MGDThe Maximum Genetic Diversity(MGD)hypothesis 遗传变异上限理异上限理论 012345678901234567890123xxxxxxACA0123xxxxxxA012345xxxxC012345678901234567890123xxxxxxABA0123xxxxxxA0123xxxxxxBA.MicroevolutionB.MacroevolutionEpigenetic phase Genetic microevolution phaseGenetic microevolution phaseMET MGDThe Maximum Genetic Diversity(MGD)hypothesis 遗传变异上限理异上限理论 遗传等距离：遗传等距离：线性与极限线性与极限Genetic equidistance:linear and maximum%Variable(stdev)A.50%B.75%C.100%Linear Equi.Dist.A to C:3 B to C:3Soon after speciation Many many years later more year laterMore yearsMaximum Equi.Dist.A to C:85%B to C:85%Maximum Equi.Dist.A to C:85%B to C:85%More years012345678901234567890123xxxxxxABA0123xxxxxxA012345xxxxB01234513xxCBC01234513260123451326ComplexityA.Maximum equidistance B.Cyt C012345678901234567890123xxxxxxABA0123xx678xA01234517x6B0123451x86CBC01234517860123451786ComplexityC.Linear equidistance D.Txnd9 Maximum and linear genetic equidistance遗传变异上限假说The Maximum Genetic Diversity Hypothesis时间遗传距离0%0100%75%50%25%无上限简单物种上限复杂物种上限快变与慢变基因时间物种遗传距离0%075%50%25%慢变基因快变基因快变基因遗传距离反映物种复杂程度慢变基因遗传距离反映物种分化时间小进化小进化Microevolution，大进化大进化 Macroevolution012345678901234567890123xxxxxxABA0123xxxxxxA01234567xxB012345678901234567890123xxxxxxABA0123xxxxxxA0123xxxxxxBMicroevolutionMacroevolution复杂物种简单物种简单物种简单物种简单物种简单物种Microevolution and MacroevolutionBaldwin(1896)Goldschmidt(1940)Waddington(1957)Lovtrup(1974)大进化就是材料可容忍误差范围stdev不断逐渐被压缩的进化时间时间小进化就是材料可容忍误差范围stdev不变的进化时间时间 最大遗传变异假说与基因功能域最大遗传变异假说与基因功能域酵母线虫线虫基因功能区域基因功能区域线虫特异线虫特异 CAPS/CAPS/复杂相关域 共同共同 可变可变酵母特异酵母特异CAPS:Complexity Associated Protein Sectors 复杂相关域 CAPS is more conserved in vertebrate Halabi,et al.,2009,Cell,138:774Red sectorBlue sector CAPS:Complexity Associated Protein Sectors复杂相关域(blue sector)Protein Sectors:Evolutionary Units of Three-Dimensional Structure Halabi,et al,Cell,2009,138:774012345678901234567890123xxxxxxABA0123xxxxxxA012345xxxxB01234513xxCBC01234513210123451321Genetic equidistance explained by the MGD hypothesis最大遗传变异学说解释遗传等距离现象最大遗传变异学说解释遗传等距离现象X 对 X 距离为1 Complexity最大遗传变异假说是遗传等距离现象的理论基础最大遗传变异假说是遗传等距离现象的理论基础实际重叠 人果蝇酵母12预测重叠 人果蝇酵母12人 5-85-8果蝇 17-2717-27酵母 31-6031-60最大可变位点最大可变位点51731分子钟中性理论反证：分子钟中性理论反证：大进化大进化遗传等距离现象的两大特征遗传等距离现象的两大特征距离数字相似性：不同物种与相对简单物种的同源序列距离大致相等。细胞色素C:酵母与人和果蝇距离相同，36/102变异位点重叠性：任何三个物种中的任意两个物种均不同的位点称为重叠位点。遗传距离有相当一部分来自这类各物种间均不同的重叠位点。细胞色素C:12 位点在人，果蝇，和酵母之间均不同 遗传等距离现象遗传等距离现象 ：人果蝇酵母遗传等距离现象两大特征图解重叠人果蝇酵母12细胞色素C酵母等距离距离145 12 5 36145 12 5 36 12 5 5 22 人果蝇酵母酵母与人酵母与果蝇人与果蝇人果蝇酵母分子钟中性理论反证：分子钟中性理论反证：不能解释大进化不能解释大进化遗传等距离现象遗传等距离现象的重叠特征的重叠特征实际重叠人果蝇酵母12人果蝇酵母重叠计算：（12/8888 x 12/8888）x 8888=2 2预测重叠 22121212人果蝇酵母中性理论完美解释小进化：中性理论完美解释小进化：(8/83 x 8/83)x 83 x 3 =0.8 x 3 =1 x 3=3 黄色区域为中性，含有83个氨基酸，中性突变可在这些区域内随机发生。细胞色素细胞色素c c在三种酵母等距离及重叠现象在三种酵母等距离及重叠现象，中性理论完美解释小进化中性理论完美解释小进化 ScKlLeScKlLeABC72663223888事实现象血红蛋白遗传等距离现象血红蛋白遗传等距离现象HsEcGgHsEcGgHsEcGgABCDHsEcGgMaximum changeable 3-514-3036-50Calculated overlap from the neutral theory:(9/80 x 9/80)x 80 x 3=1.0 x 3=3 311121333999131236145人马鸡HsPpMmHsPpMmABCDHsPpMmMaximum changeable1-41-57-10Calculated overlap from the neutral theory:Hs-Pp:(2/92 x 1/92)x 92=0.02=0 Hs-Mm:(2/92 x 2/92)x 92=0.04=0 Pp-Mm:(1/92 x 2/92)x 92=0.02=0Total=0HsPpMmFig.52332111122117中性理论：中性理论：(8/83 x 8/83)x 83 (8/83 x 8/83)x 83 x 3 =x 3 =0.8 0.8 x 3 =x 3 =1 1 x 3=x 3=3 3 最大遗传变异假说最大遗传变异假说:(8/53 x 8/53)x 53 x 3=:(8/53 x 8/53)x 53 x 3=1.2 1.2 x 3x 3 =1 1 x 3=x 3=3 3 小进化细胞色素小进化细胞色素c c三种酵母重叠现象三种酵母重叠现象ScKlLeScKlLeABC72663223888Testing the alternative theoriesA testHuman Frog Fish 人 八脚鱼 鸟蛤取一任意同源蛋白序列，问，两种软体动物，鸟蛤和八脚鱼，与人是等距离还是那个近一些？Human(H.s.)is closer to octopus(O.v.)than to cockle(A.t.)Human(H.s.)Octopus(O.v.)Cockle(A.t.)Yeast 2Yeast 3AB解读序列相似性解读序列相似性（1）：）：慢基因，小进化慢基因，小进化 Neutral theory Neutral theory Yeast 1Yeast 2Yeast 3Yeast 1HumanFrogFishHumanFrogFishABHuman-Frog=4Human-Fish=6Fish-Frog =6Fish-Human=6MGD hypothesis 解读序列相似性解读序列相似性（2）：）：快基因，大进化快基因，大进化 1.Shorter divergence time or slow evolving.The modern evolution theory applies here.2.Lower MGD for fast evolving genes.The MGD hypothesis applies here.The two meanings of high identity in sequence between two speciesMGD vs MET“Huang proposed an ingenious theory that an inverse relationship exists between genetic diversity and epigenetic complexity.Huangs theory does explain a lot,and resolves all the paradoxes in molecular evolution.”-Mae Wan Ho“黄提出了一个遗传多样性和表观遗传复杂性成反比关系的精妙理论。黄提出了一个遗传多样性和表观遗传复杂性成反比关系的精妙理论。黄的理论确实解释了很多，黄的理论确实解释了很多，化解了分子进化领域内的所有矛盾。化解了分子进化领域内的所有矛盾。”-何美芸何美芸根据遗传多样性上限假说，低级到高级的物种进化，根据遗传多样性上限假说，低级到高级的物种进化，是一个表观遗传复杂性增加是一个表观遗传复杂性增加的过程，的过程，并以丧失个体遗传多样性为代价。这两种基因调控方式之间的反比关系，并以丧失个体遗传多样性为代价。这两种基因调控方式之间的反比关系，能够扩展经典达尔文理论中的进化概念，能够扩展经典达尔文理论中的进化概念，从而解释了一个群体如何能在较短时间从而解释了一个群体如何能在较短时间内完成表形的多样性分化内完成表形的多样性分化 （Huang,2008)Huang,2008)。-Sokolosky and Wargovich,2012-Sokolosky and Wargovich,2012NCBI，最常用的数据分析及获取平台 1 1 1 1）当面对一个功能未知的全新序列时，我们想要了当面对一个功能未知的全新序列时，我们想要了解的是这个序列是否是新的基因、新的蛋白？它属于哪解的是这个序列是否是新的基因、新的蛋白？它属于哪个家族的？在模式生物中是否有其同源序列存在？它的个家族的？在模式生物中是否有其同源序列存在？它的功能是什么？能否预测它的三级结构？等等。功能是什么？能否预测它的三级结构？等等。2 2）当想要认识物种的遗传进化关系时，谁与谁当想要认识物种的遗传进化关系时，谁与谁远，远，谁是祖先，谁是祖先，等等等等 。3 3）当想要知道哪种物种或个体更复杂有序时。当想要知道哪种物种或个体更复杂有序时。这时我们需要利用生物信息学的概念，从分析这时我们需要利用生物信息学的概念，从分析序列的相似性入手，利用序列的相似性入手，利用BLASTBLAST进行数据库相似性搜索、进行数据库相似性搜索、序列比对等分析。序列比对等分析。序列分析可解决的三大问题基本局部比对搜索工具（基本局部比对搜索工具（B Basic asic L Local ocal A Alignment lignment S Search earch T Toolool）应用最广泛的相似性搜索工具应用最广泛的相似性搜索工具Alt schulAlt schul等人于等人于19901990年在年在NCBINCBI发布发布基于基于Smith-WatermanSmith-Waterman的局部比对算法的局部比对算法BLAST，最有用的工具最有用的工具软件功能 核酸、蛋白质序列的编辑处理；核酸、蛋白质序列的编辑处理；核酸、蛋白质序列的编辑处理；核酸、蛋白质序列的编辑处理；酶切图谱的制作；酶切图谱的制作；酶切图谱的制作；酶切图谱的制作；同源性的比较；同源性的比较；同源性的比较；同源性的比较；进化关系分析；进化关系分析；进化关系分析；进化关系分析；核酸阅读框架的识别和猜想性的翻译（核酸阅读框架的识别和猜想性的翻译（核酸阅读框架的识别和猜想性的翻译（核酸阅读框架的识别和猜想性的翻译（conceptual conceptual conceptual conceptual translationtranslationtranslationtranslation）；）；）；）；RNARNARNARNA二级结构的预测；二级结构的预测；二级结构的预测；二级结构的预测；PCRPCRPCRPCR引物设计；引物设计；引物设计；引物设计；蛋白质等电点的计算、分子量的计算、亲疏水性的分析，蛋白质等电点的计算、分子量的计算、亲疏水性的分析，蛋白质等电点的计算、分子量的计算、亲疏水性的分析，蛋白质等电点的计算、分子量的计算、亲疏水性的分析，二级结构预测、结构功能域的预测；二级结构预测、结构功能域的预测；二级结构预测、结构功能域的预测；二级结构预测、结构功能域的预测；基因组标释；基因组标释；基因组标释；基因组标释；测序结果分析；基因分型结果分析；测序结果分析；基因分型结果分析；测序结果分析；基因分型结果分析；测序结果分析；基因分型结果分析；微阵列数据分析；微阵列数据分析；微阵列数据分析；微阵列数据分析；现代人类起源疾病的分子基础智能的分子基础人类基因组研究人类基因组研究Africans(Khoisan/Capoid)人类基因组研究主要数据，SNPSingle Nucleotide PolymorphismSNP突变大部分中性，部分有益，部分有害。三百万到一千万个。人之间遗传距离或差异0.1（所有物种中最低）数据库，dbSNP，HapMap目前的人类基因组研究课题目前的人类基因组研究课题1）用慢变基因描述各种族的遗传多样性及进化关系2）复杂性状与遗传多样性的关系3）复杂常见疾病与遗传多样性的关系总结总结遗传等距离现象直接催生分子钟和中性理论。是区别大小进化的最佳证据。进半世纪以来一直被分子钟和中性理论片面解读。一个完整的遗传进化理论由生物第一常识，中性理论及自然选择论共同组成。前者解释大进化，后二者小进化。Most of the fundamental ideas of science are essentially simple,and may,as a rule,be expressed in a language comprehensible to anyone.-Einstein“大部分的基础性科学真理其实都是非常简易的，通常可以用被所有人都能理解的大众的语言来表述。”Please visit our website for more information.http:/ 跟酵母比，人比线虫稍微近一点跟酵母比，人比线虫稍微近一点From Copley et al.1999,Current Opinion in Structural Biology,9:408Human-yeast closer,12Worm-yeast closer,4The overlap feature is evidence of maximum genetic distance012345678901234567890123xxxxxxABA012345x789A012345678xB012345678901234567890123xxxxxxABA0123xxxxxxA0123xxxxxxB1/6 x 1/6 x 6=0.176/6 x 6/6 x 6=6Number of overlapA position where two or more species have each had a substitution event is termed an overlap position.Short timescaleLong timescaleGeorge Simpson:“If the two(micro and macro)proved to be basically different,the innumerable studies on micro-evolution would become relatively unimportant and would have minor value in the study of evolution as a whole.”Few sequences satisfy the infinite sites assumptionA-B dist.3Maximum equidist.to C8 and 7ABCMutation eventsFast evolving proteins(limited sites with MGD reached)A-B dist.4Linear equidist.to C7 and 7ABCSlow evolving proteins(infinite sites)xx重叠特征重叠特征 差异位点 重叠位点 和鱼 和酵母灵长类 10 7（2.9）8（4）鱼类 28 21（11）酵母类 39