白蛋白结合型紫杉醇课件

纳米白蛋白米白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇（nab-Paclitaxel，Abraxane）唯一唯一应用白蛋白用白蛋白纳米技米技术构建的靶向化构建的靶向化疗药物物精品白蛋白白蛋白结合型紫杉醇的作用机制合型紫杉醇的作用机制白蛋白白蛋白结合型紫杉醇的合型紫杉醇的相关相关临床研究数据床研究数据 -乳腺癌数乳腺癌数-非小非小细胞肺癌胞肺癌-胰腺癌胰腺癌-黑色素瘤黑色素瘤-卵巢癌卵巢癌-胃癌胃癌小小结目目目目录录精品nab-paclitaxel研研发背景背景（nanoparticle albumin-bound paclitaxel）紫杉醇是一种广紫杉醇是一种广谱抗癌抗癌药，对多种多种恶性性肿瘤瘤显示出示出较肯定的肯定的临床床疗效。也是效。也是乳腺癌乳腺癌、卵巢癌和非小卵巢癌和非小细胞肺癌胞肺癌标准准治治疗方案方案的主要构成成分的主要构成成分传统紫杉紫杉类药物物的局限性的局限性紫杉紫杉类药物物难溶于水溶于水，因此因此需要特殊的需要特殊的溶溶剂(有毒有毒)：CrEL(聚乙聚乙烯蓖麻蓖麻油油)，用于，用于溶解紫杉醇溶解紫杉醇吐温吐温80(美洲卜内美洲卜内门公司公司)，用于，用于溶解多西他溶解多西他赛精品紫杉醇是一种广紫杉醇是一种广谱抗癌抗癌药，但是，但是高度不溶于水高度不溶于水,需要需要使用使用助溶助溶剂（如聚乙（如聚乙烯蓖麻油等），其蓖麻油等），其导致：致：降低化降低化疗疗效效溶溶剂胶束包裹了紫杉醇胶束包裹了紫杉醇增加毒性反增加毒性反应超敏反超敏反应增加骨髓抑制增加骨髓抑制神神经轴突突变性和脱髓鞘反性和脱髓鞘反应使用不方便使用不方便需要常需要常规支持治支持治疗溶溶剂可使增塑可使增塑剂滤出出改改变生物利用度生物利用度可能与缺乏可能与缺乏剂量依量依赖性抗性抗肿瘤活性有关瘤活性有关影响合并用影响合并用药的的疗效效延延长输液液时间需要特殊的需要特殊的输液管道液管道激素激素预处理理生生长因子支持因子支持延延长神神经病病变的持的持续时间体液潴留体液潴留精品1.Aapro et al.EJC Suppl.2008;6:3112.Hamad et al.Expert Opin Drug Deliv.2008;5:205219大的胶束大的胶束溶溶剂型紫杉醇促使循型紫杉醇促使循环中胶束的形成中胶束的形成循环中的胶束将使紫杉醇困在血浆中导致非线性药代动力学，致使紫杉醇的抗肿瘤活性不是剂量依赖性的对照照组血血浆血血浆溶溶剂型型紫杉醇紫杉醇精品利用独特的利用独特的纳米技米技术使疏水性使疏水性紫杉醇与白蛋白紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶合，无需使用有毒溶剂利用了利用了白蛋白天然的独特白蛋白天然的独特转运机制运机制(gp60-窖蛋白窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇，使紫杉醇更多分布于更多分布于肿瘤瘤组织，达到，达到更高的更高的肿瘤瘤细胞内胞内浓度度白蛋白白蛋白紫杉醇紫杉醇纳米白蛋白紫米白蛋白紫杉醇杉醇颗粒粒2D2D概念概念图纳米白蛋白紫杉醇（米白蛋白紫杉醇（AbraxaneAbraxane）：第一个基于）：第一个基于纳米技米技术平台无需溶平台无需溶剂的靶向化的靶向化疗药物物6白蛋白紫杉醇 独特的药代动力学和生物学分布与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇:线性药代动力学 1Cmax增加约10倍，AUC高约3倍 2与白蛋白结合蛋白粘附的潜力单层内皮细胞运输穿透能力更强 3肿瘤中紫杉醇的浓度增加33%3白蛋白紫杉醇白蛋白受体SPARC和其他细胞外白蛋白结合颗粒白蛋白与受体结合，触发胞膜窖形成和血液中白蛋白以及紫杉醇的胞吞作用白蛋白和紫杉醇通过囊泡的携带穿过血管的内皮细胞囊泡排空入内皮下空间，完成胞吞作用肿瘤细胞内皮下空间成纤维细胞内皮细胞1.Nyman,JCO,2005 2.Gardner,CCR,2008 3.Desai,CCR,2006关于SPARC在白蛋白结合型紫杉醇功能中重要性的研究正在进行中白蛋白白蛋白结合型紫杉醇作用机制合型紫杉醇作用机制溶解白蛋白结合型紫杉醇白蛋白与受体结合白蛋白和紫杉醇通过小泡被转运小泡向内皮下空间排空肿瘤细胞成纤维细胞内皮细胞体内分布白蛋白紫杉醇白蛋白受体SPARC和其他细胞外基质中的白蛋白结合蛋白8白蛋白白蛋白平均大小平均大小 130 nm130 nm紫杉醇紫杉醇进入血液入血液循循环肿瘤血管内皮瘤血管内皮细胞胞紫杉醇紫杉醇白蛋白白蛋白SPARC肿瘤瘤间质gp60受体受体由由gp60受体和窖蛋白介受体和窖蛋白介导的跨的跨细胞胞转运运浓度低于度低于阈值时，分散溶解，分散溶解为独立独立的白蛋白的白蛋白结合型紫杉醇复合体合型紫杉醇复合体白蛋白白蛋白-紫杉紫杉醇复合物醇复合物白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇随着与随着与SPARC的的结合而在合而在肿瘤中累瘤中累积SPARC肿瘤细胞紫杉醇紫杉醇诱导肿瘤瘤细胞凋亡胞凋亡细胞膜穴胞膜穴样凹陷和囊泡凹陷和囊泡nab-paclitaxel独特的作用机制：独特的作用机制：主主动转运与靶向运与靶向肿瘤的瘤的过程程与与gp60受体受体结合合激活激活caveolin-1形成形成囊泡穿囊泡穿过内皮内皮细胞胞与与SPARC结合合进入入肿瘤瘤细胞胞诱导凋亡凋亡精品白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，游离紫杉醇的暴露更高白蛋白结合型紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度高10倍1，可达到更高的肿瘤积聚2与白蛋白结合型紫杉醇相比，注射后紫杉醇从蓖麻油胶束内的释放更为缓慢1.Gardner et al.Clin Cancer Res.2008;14(13):4200-4205.2.Desai et al.Clin Cancer Res.2006;12:1317-1324.白蛋白结合型紫杉醇白蛋白为基础的颗粒传统紫杉醇蓖麻油溶剂胶束紫杉醇白蛋白10白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，起始的游离紫杉醇药物暴露更高白蛋白紫杉醇的溶解更快，游离紫杉醇浓度的达峰时间更早,更快分布到组织白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的10倍（1284 vs 122 ng/ml,P0.0000001），AUC约为3倍(969 vs 361 h ng/ml,P=0.00002)1.Gardner et al.Clin Cancer Res.2008;14(13):4200-4205.2.Celgene Corporation.Data on file DOF-CA019.3.Brouwer et al.Drug Metab Dispos.2000;28(10):1141-1145.4.Kumar et al.Res Commun Chem Pathol Pharmacol.1993;80(3):337-344以平均以平均值标准差准差显示的游离紫杉醇示的游离紫杉醇浓度度-时间关系关系1,2未未结合的紫杉醇合的紫杉醇浓度度(ng/mL)Time(hours)012345678910111213更高的更高的 Cmaxnab-Paclitaxel 260 mg/m2:30分分钟注射注射CrEL Paclitaxel 175 mg/m2:3小小时注射注射10001001011与溶与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇药代代动力学呈力学呈线性关系性关系,有助于医生根据需要有助于医生根据需要调整用整用药剂量量即使在30分钟注射时间下，白蛋白结合型紫杉醇的药代动力学曲线也与剂量更成比例 传统紫杉醇在具有临床意义的剂量范围内的药代动力学曲线不是线性的原因可能是溶剂胶束困住了药物使之不能释放4图标来自参考文献 1 to 3.1.Gianni et al.J Clin Oncol.1995;13(1):180-190.2.Ibrahim et al.Clin Cancer Res.2002;8(5):1038-1044.3.Celgene Corporation.Data on file.4.Sparreboom et al.Cancer Res.1999;59(7):1454-1457.Dose(mg/m2)Totalpaclitaxel1,2AUC(mol/h/L)504030201000100200300400nab-Paclitaxel:30-minuteinfusionCrELPaclitaxel:3-hourinfusionCremophor is a registered trademark of BASF.nab is a registered trademark of Celgene Corporation.AUC,area under the curve;Cmax,maximum plasma concentration;PK,pharmacokinetics.精品Hours紫杉醇紫杉醇(nCi/g)1408060400.11101000.01120100肿瘤中瘤中纳米白蛋白紫杉醇的米白蛋白紫杉醇的曲曲线下面下面积(AUC)是是传统紫杉醇的紫杉醇的1.33倍倍(P.0001)nab-PaclitaxelCrELPaclitaxel纳米白蛋白紫杉醇和米白蛋白紫杉醇和传统紫杉醇的紫杉醇的给药剂量均量均为20mg/kg，实验在人在人类乳腺癌乳腺癌细胞的裸鼠移植瘤中胞的裸鼠移植瘤中进行行相同剂量的纳米白蛋白紫杉醇给药后在人类肿瘤异体移植瘤中紫杉醇的积聚比传统紫杉醇更高效Desai et al.Clin Cancer Res.2006;12:1317-1324.荷瘤小鼠接受等荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇后量白蛋白紫杉醇后肿瘤瘤组织总紫杉醇紫杉醇药物暴物暴露露剂量比泰素高量比泰素高33%纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇相比显示更好的肿瘤/正常组织选择性正常组织中细胞毒性药物少可改善药物耐受性1.Hawkins et al.AACR.2003.Poster 1189.2.Celgene Corporation.Data on file DOF-A590.相同相同浓度度纳米白蛋白紫杉醇与米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇紫杉醇的的浓度比度比放射性放射性标记的的药物注射于人乳腺癌移植瘤荷瘤小鼠一小物注射于人乳腺癌移植瘤荷瘤小鼠一小时后后组织分布的比分布的比值1,2.肿瘤瘤肌肉肌肉脑脾脾肾肺肺肝肝心心高高26%低低56%低低49%低低42%低低51%低低32%低低46%低低19%1.41.20.80.60.40.201白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据MX-1人乳腺癌荷瘤小鼠接受人乳腺癌荷瘤小鼠接受等等剂量量白蛋白白蛋白结合型紫杉醇与合型紫杉醇与Taxol（30mg/kg）疗效比效比较Desai N,Yao Z,Soon-Shiong P,et al.Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose(MTD)of nanoparticle paclitaxel(ABI-007)and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel abstract.Proc Am Soc Clin Oncol.2002;21:116a.Abstract 462.精品白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇疗效提高的效提高的临床前床前证据据等毒性等毒性剂量量白蛋白白蛋白结合型紫杉醇与泰素合型紫杉醇与泰素对不同荷瘤裸鼠的不同荷瘤裸鼠的疗效比效比较(每每组N=5，IVqdx5天天)前列腺前列腺卵巢癌卵巢癌肺癌肺癌Desai N,Yao Z,Soon-Shiong P,et al.Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose(MTD)of nanoparticle paclitaxel(ABI-007)and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel abstract.Proc Am Soc Clin Oncol.2002;21:116a.Abstract 462.精品白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇更高更高疗效的同效的同时毒性反毒性反应更低更低Desai N,et al.Clin Cancer Res 2006;12(4),1317-24LD50ABX 在小鼠的半数致死在小鼠的半数致死剂量（量（LD50）比）比 Taxol 高高约1.5倍倍ABX 在在动物中的骨髓抑制作用及神物中的骨髓抑制作用及神经毒性均毒性均较 Taxol 轻精品Nab-TecTM 白蛋白白蛋白结合合纳米技米技术带来的来的优势l“三高一低三高一低”：-高高剂量量（可大幅提高紫杉醇的用量）（可大幅提高紫杉醇的用量）-高高肿瘤瘤组织分布分布-高高疗效效-低毒性低毒性l 使用方便：使用方便：-无需抗无需抗过敏敏预处理理 -无需特殊无需特殊输液装置液装置 -30 -30分分钟可完成可完成输液液精品白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇（ABX）独特的作用机制独特的作用机制转化化为更更优的的临床床疗效效ABX+卡铂对比紫杉醇+卡铂在一线治疗 NSCLC 的 III 期临床 研究中显示出更高的疗效3 有效率 提高 31%，对鳞癌疗效更好。肺癌肺癌 一线转移性黑色素瘤的 III 期临床：ABX单药比达卡巴嗪显著延长无进展生存期（4.8 vs 2.5月）5。黑色素瘤黑色素瘤乳腺癌乳腺癌2005年内在美国首先被批准，2008年在欧盟被批准，用于转移性乳腺癌的治疗与溶剂型紫杉醇和多西他赛相比具有更优的疗效（更高的有效率 和更长的无进展生存期。）1,2胰腺癌胰腺癌III 期临床研究发现ABX联合吉西他滨较吉西他滨单药显著延长生存期（8.5 vs 6.7个月）4。1.Gradishar et al.J Clin Oncol.2009;27(22):3611-3618.2.2.Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23(31):7794-7803.3.3.Mark A.Socinski,et al.J Clin Oncol.2011;39:58484.Daniel D.Von Hoff,et al.Abstract:LBA#148.At the ASCO 2013 Gastrointestinal Cancers Symposium in San Francisco,CA.5.Hersh EM,et al.Phase 3 study nab-paclitaxel vs dacarbazine chemotherapy-naive patients with metastatic malignant melanoma oral.Oral presented at:Society for Melanoma Research Congress(SMR)2012;November 8-11;Hollywood,CA,USA.精品FDA已已经批准用于：批准用于：联合化合化疗失失败的的转移性乳腺癌或移性乳腺癌或辅助化助化疗后后6个月内个月内复复发的乳腺癌；的乳腺癌；局部晚期或局部晚期或转移性非小移性非小细胞肺癌一胞肺癌一线治治疗NCCN推荐推荐白蛋白白蛋白结合型紫杉醇可以用于：合型紫杉醇可以用于：转移性乳腺癌，非小移性乳腺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌和胰腺癌胞肺癌，卵巢癌和胰腺癌FDA授予孤儿授予孤儿药(Orphandrug)资格用于：格用于：IIbIV期期黑色素瘤和胰腺癌黑色素瘤和胰腺癌（区区别于于传统溶溶剂型紫杉醇型紫杉醇）精品白蛋白白蛋白结合型紫杉醇的作用机制合型紫杉醇的作用机制白蛋白白蛋白结合型紫杉醇的合型紫杉醇的相关相关临床研究数据床研究数据 -乳腺癌数乳腺癌数-非小非小细胞肺癌胞肺癌-胰腺癌胰腺癌-黑色素瘤黑色素瘤-卵巢癌卵巢癌-胃癌胃癌小小结目目目目录录精品Nab-paclitaxel治治疗转移性乳腺癌关移性乳腺癌关键研究数据研究数据白蛋白结合型紫杉醇头对头对比泰素（CA012）白蛋白结合型紫杉醇头对头对比多西他赛（CA024）Gradisharetal.J Clin Oncol.2005;23:77947803iv,静脉静脉给药随机分随机分组(1:1)n=460白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇 260mg/m2静脉滴注静脉滴注30分分钟每每3周周给药一次一次无无标准准预处理理溶溶剂紫杉醇紫杉醇175mg/m2静脉滴注静脉滴注3小小时每每3周周给药一次一次标准准预处理：地塞米松、抗理：地塞米松、抗组胺胺药物物和和H2受体拮抗受体拮抗剂Abraxane欧美多中心欧美多中心临床研究床研究CA012所有接受治所有接受治疗患者患者一一线治治疗患者患者Abraxane(n=229)Taxol(n=225)Abraxane(n=97)Taxol(n=89)CR+PR(%)33%19%42%27%95%可信区可信区间2739%1424%2739%1424%P值P 0.001P 0.001Cochran-Mantel-Haenszeltest总有效率有效率(ORR)Gradisharetal.J Clin Oncol.2005;23:77947803Note:Pvaluefromlog-ranktestABRAXANE(n=229)TAXOL(n=225)中位中位=23.0weeks(19.426.1)中位中位=16.9weeks(15.120.9)P=0.006HR=0.75至至疾病疾病进展展时间(TTP)明明显延延长1.000.750.500.250.00未未进展患者比例展患者比例周周0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 HR,风险比比Gradisharetal.J Clin Oncol.2005;23:77947803二二线以上的患者以上的患者总生存明生存明显延延长(OS)ABRAXANE(n=131)TAXOL(n=136)中位中位=56.4周周(45.176.9)中位中位=46.7周周(39.055.3)1.000.750.500.250.00生存概率生存概率周周081624324048566472808896104112120128136144P=0.024HR=0.73Gradisharetal.J Clin Oncol.2005;23:77947803治治疗相关相关毒性毒性ABRAXANE（n=229）TAXOL（n=225）不良事件不良事件3度度4度度3度度4度度P value中性粒中性粒细胞减少胞减少(%)25%9%32%22%0.001血小板减少血小板减少(%)1%01%00.290贫血血(%)1%1%01%0.279发热性中性粒性中性粒细胞减少胞减少(%)1%1%1%00.491过敏敏(%)001%00.150面面红(%)00000.001感感觉神神经病病变(%)10%02%00.001疲疲劳(%)8%1%3%1%0.062肌痛肌痛(%)7%02%00.567呕吐呕吐(%)3%1%1%00.022水水肿(%)001%00.851对所有所有级别进行了行了Cochran-Mantel-Haenszel检验Gradisharetal.J Clin Oncol.2005;23:779478033度感度感觉神神经病病变发生率和生率和缓解解时间白蛋白白蛋白结合紫杉醇合紫杉醇 n=229泰素泰素n=225P 值3度感度感觉神神经病病变24(10%)5(2%)p=0.028缓解至解至1或或2度的中位度的中位时间22天天可信区可信区间172279天天*可信区可信区间22-129NS*AEdataonfileGradisharetal.J Clin Oncol.2005;23:77947803结论：白蛋白白蛋白结合型紫杉醇比合型紫杉醇比传统溶溶剂型紫杉醇型紫杉醇疗效更佳，安全性更好效更佳，安全性更好与溶与溶剂型紫杉醇相比，型紫杉醇相比，ORR明明显提高，提高，TTP明明显延延长，二二线治治疗的的转移性乳腺癌患者移性乳腺癌患者OS明明显延延长尽管紫杉醇的尽管紫杉醇的剂量增加了量增加了49%，4度中性粒度中性粒细胞减少胞减少发生率明生率明显低低于于溶溶剂型紫杉醇型紫杉醇组；虽然然3度神度神经病病变较多，但多，但缓解解迅速迅速（中位（中位缓解解时间为22天）天）尽管尽管未使用未使用预防防给药而且而且输注注时间较短，白蛋白短，白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇组未未发生生严重重过敏反敏反应CA024CA024：白蛋白：白蛋白：白蛋白：白蛋白结结合型紫杉醇合型紫杉醇合型紫杉醇合型紫杉醇对对比多西他比多西他比多西他比多西他赛赛一一一一线线治治治治疗疗mBCmBCD组:多西他多西他赛100mg/m2q3wn=74A组:300mg/m2q3wn=76C组:150mg/m2qw3/4n=74B组:100mg/m2qw3/4n=76随机化随机化N=300主要主要终点点:ORR次要次要终点点:DCR,PFS,OS疗效由独立影像学医生和研究者共同效由独立影像学医生和研究者共同评估估采用降采用降阶统计方法方法对四个四个试验组进行配行配对比比较Gradisharetal.JClinOncol2009;27:3611-9.JClinOncol2009;27:3611-9.白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇对比多西他比多西他赛一一线治治疗转移性乳腺癌移性乳腺癌研究者研究者评价的客价的客观缓解率解率(ORRORR，RECISTRECIST标准准)Docetaxel100mg/m2q3w(D:n=74)300mg/m2q3w(A:n=76)100mg/m2qw3/4(B:n=76)150mg/m2qw3/4(C:n=74)A对比比DNS63%74%39%46%B对比比DP=0.002C对比比DP 16ORR+SD16周周)Docetaxel100mg/m2q3w(D:n=74)300mg/m2q3w(A:n=76)100mg/m2qw3/4(B:n=76)150mg/m2qw3/4(C:n=74)A对比比DNS83%91%69%72%B对比比DP=0.009C对比比DP=0.005A对比比B:NSA对比比C:P=0.014B对比比C:NS白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇NS,无无统计学差异学差异 Gradishar et al.J Clin Oncol 2009;27:3611-9.精品0 033669912121515 18182121 2424月月月月1.000.750.500.250.00未未未未进进展比例展比例展比例展比例白蛋白白蛋白白蛋白白蛋白结结合型紫杉醇合型紫杉醇合型紫杉醇合型紫杉醇300mg/m300mg/m2 2q3w(A)q3w(A)白蛋白白蛋白白蛋白白蛋白结结合型紫杉醇合型紫杉醇合型紫杉醇合型紫杉醇100mg/m100mg/m2 2qw(B)qw(B)白蛋白白蛋白白蛋白白蛋白结结合型紫杉醇合型紫杉醇合型紫杉醇合型紫杉醇150mg/m150mg/m2 2qw(C)qw(C)多西他多西他多西他多西他赛赛 100mg/m100mg/m2 2q3w(D)q3w(D)疗法法中位中位PFS(月月)与多西他与多西他赛对比的比的P值白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇(A)300mg/m2Q3W10.9NS白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇(B)100mg/m2QW3/47.5NS白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇(C)150mg/m2QW3/414.6P=0.012HR=0.568多西他多西他赛(D)100mg/m2Q3W7.8N/AAvsB;P=0.076,HR=0.702BvsC;P=0.001;HR=1.972白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇对比多西他比多西他赛一一线治治疗转移性乳腺癌移性乳腺癌研究者研究者评价的价的PFSGradishar et al.J Clin Oncol 2009;27:3611-9.白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇对比多西他比多西他赛一一线治治疗转移性乳腺癌移性乳腺癌CA024 CA024 最最终生存数据生存数据中位中位OS(月月)白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇多西他多西他赛300mg/m2q3w(n=76)A100mg/m2qw(n=76)B150mg/m2qw(n=74)C100mg/m2q3w(n=74)DPHR研究者研究者评估估27.722.233.826.6总体:0.047CvsB:0.008C vs D:NS -0.5750.688研究者评估的 150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比100 mg/m2 组显示中位总生存期显著延长150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比多西他赛组的中位总生存期更长，但差异无统计学显著性白蛋白结合型紫杉醇150 mg/m2 组与100 mg/m2 组的总生存期获益在各亚组中保持一致:年龄 65 或 65 内脏转移 或 无内脏转移内脏转移病灶数 5 或 5 绝经前 或 绝经后Selectedadverseeventsanab-PaclitaxelDocetaxel300mg/m2q3w(n=76)100mg/m2qw3/4(n=76)150mg/m2qw3/4(n=74)100mg/m2q3w(n=74)神神经病病变,bn(%)3级4级16(21)07(9)016(22)09(12)0疲疲劳,n(%)3级4级4(5)0003(4)014(19)0中性粒中性粒细胞减少胞减少,cn(%)3级4级dNadirneutrophilcount,meanSD,109/L28(37)5(7)1.211.0015(20)4(5)1.510.9626(35)7(9)1.110.6314(19)54(75)0.380.343 3级感感觉神神经病病变恢复至恢复至2 2级及以下所需平均及以下所需平均时间（天）（天）22222041安全性安全性结果果GradisharWJetal.ASCOBreastCancerSymposium.2011Abstract75.CA024结论基于生存结果,ABX 150 mg/m2 qw 疗法显示最好的临床获益/风险比在转移性乳腺癌的一线治疗中，ABX 150 mg/m2 组与100 mg/m2 组相比，显示统计学和临床的显著生存获益OS 获益与研究者评估的 ORR 和 PFS 获益趋势一致OS 获益在各患者亚组中保持一致基于OS数据，白蛋白结合型紫杉醇 150 mg/m2每周方案组33.8个月的OS，优于以往紫杉类单药治疗MBC的数据白蛋白结合型紫杉醇组耐受性良好，中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和疲劳的发生率均较多西他赛组低；白蛋白结合型紫杉醇组3度感觉神经毒性发生率与多西他赛组相近，但恢复较多西他赛组快精品2008起 NCCN治疗指南已有推荐精品2009 NCCN治疗指南推荐了剂量精品Socinski,MA，etal.JCO2012白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇联合卡合卡铂对比溶比溶剂型紫杉醇型紫杉醇联合卡合卡铂一一线治治疗晚期非小晚期非小细胞肺癌胞肺癌期期临床床试验 （CA031CA031）精品研究依据含铂两药联合方案治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效已达到平台期紫杉醇联合卡铂的总缓解率为15-25(Kelly 2001，Sandler 2006，Schiller 2002)，并且生存结果与其他联合治疗相似溶剂型紫杉醇的溶剂聚氧乙烯蓖麻油降低疗效并可引发超敏反应和神经毒性白蛋白结合型紫杉醇在转移性乳腺癌(Gradishar 2005)中显示出了较溶剂型紫杉醇更好的疗效精品一项探索剂量的非随机期临床试验一项分7个研究组的研究评估nab-P/Carbo.每周和每3周给药一次的安全性和有效性(Socinski,JTO2010)白蛋白结合型紫杉醇(100mg/m2）、每周1次(第1、8、15天)联合卡铂(AUC6)、每3周一个周期，显示出最佳治疗指数RR=48%，中位PFS=6.2个月，中位OS=11.3个月3/4级毒性反应：中性粒细胞减少64%，神经病变8%，血小板减少20%，贫血16%基于期临床试验结果，期临床试验设计为评估比较nab-P/C与P/C一线治疗晚期NSCLC的有效性和安全性白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗晚期NSCLC精品IIIb/IVIIIb/IV期期期期NSCLCNSCLC，未，未，未，未经经过针对转过针对转移性疾病的治移性疾病的治移性疾病的治移性疾病的治疗疗PS0-1PS0-1NN=1,0521,052白蛋白白蛋白白蛋白白蛋白结结合型紫杉醇合型紫杉醇合型紫杉醇合型紫杉醇100mg/m100mg/m2 2 第第第第1,8,151,8,15天天天天卡卡卡卡铂铂AUC6AUC6第第第第1 1天天天天2121天天天天为为一周期一周期一周期一周期无需无需无需无需预处预处理理理理1:11:1紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇200mg/m200mg/m2 2 第第第第1 1天天天天 卡卡卡卡铂铂AUC6AUC6第第第第1 1天天天天2121天天天天为为一周期一周期一周期一周期地塞米松地塞米松地塞米松地塞米松+抗抗抗抗组组胺胺胺胺药预处药预处理理理理研究研究设计分分层因素因素:分期(IIIb vs IV)年龄(70 vs 70)性别组织学(鳞癌 vs 非鳞癌)地区患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变主要研究主要研究终点点:独立放射学评价基于RECIST标准的客观缓解率次要研究次要研究终点点:PFS 及OS疾病控制率安全性（NCI CTCAE v3）患者入组情况计划入划入组：2007年年12月月14日日-2009年年8月月1日日实际入入组：2007年年12月月14日日-2009年年7月月14日日计划随划随访：18个月个月入入选患者：患者：1052例例有效性有效性评估：估：1052例例毒性毒性评估：估：1038例例加拿大加拿大4%(6个中心个中心)美国美国12%(25个中心个中心)俄俄罗斯斯45%(29个中心个中心)乌克克兰24%(16个中心个中心)日本日本14%(21个中心个中心)澳大利澳大利亚1%(5个中心个中心)精品*Data was missing for 1 patient at the time of this analysis患者基患者基线情况情况ab-P/C(n=521)P/C(n=531)AllPatients(N=1052)Age,median(range)years 65 years,n(%)65 years,n(%)60(28,81)360(69)161(31)60(24,84)348(66)183(34)60(24,84)708(67)344(33)Male,n(%)392(75)397(75)789(75)ECOG Performance Status 0 1 2133(26)385(74)3(1)113(21)416(78)2(1)246(23)801(76)5(1)Histology,n(%)*Adenocarcinoma Squamous Cell Carcinoma Large Cell Carcinoma Other254(49)228(44)9(2)29(6)264(50)221(42)13(2)33(6)518(49)450(43)22(2)62(6)Stage at Randomization,n(%)Stage IIIb Stage IV108(21)413(79)110(21)421(79)218(21)834(79)Prior Chemotherapy,n(%)12(2)8(2)20(2)精品Note:Only ITT was a prespecified endpoint*P=0.005*P0.001P=0.808PercentResponsesP=0.013P=0.196主要终点:ORR by Independent ReviewHistologyAge Stratum精品次要终点：PFS和OS精品OS：风险因素分层精品总生存分层分析精品治疗相关的3/4级不良反应*P0.05 in favor of P/C P0.05 in favor of ab-P/CITT Population70 years of ageNCICTCAEab-P/C(n=514)P/C(n=524)ab-P/C(n=73)P/C(n=81)血液学不良事件血液学不良事件 粒细胞减少 血小板减少症 贫血 发热性粒细胞减低47%18%28%1%58%9%*7%*1%55%23%23%073%14%10%*2%非血液学不良事件 疲劳 感觉神经病变 厌食 恶心 肌痛5%3%2%1%1%6%12%1%1%2%4%7%1%1%014%23%01%2%3级及以上神经毒性恢复至1级的平均时间(天)38104-精品结论在此在此期随机期随机临床床试验中，中，白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇组的客的客观缓解率解率显著高于溶著高于溶剂型紫杉醇型紫杉醇组 (33%vs 25%,P(33%vs 25%,P=0.005)=0.005)白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇组和溶和溶剂型紫杉醇型紫杉醇组在在鳞状状细胞癌胞癌亚组患者中的患者中的缓解率分解率分别为41%vs 24%(P41%vs 24%(P0.001)0.001)白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇组显著延著延长了了北美患者北美患者（12.712.7月月 Vs.Vs.9.89.8月，月，P=0.008P=0.008）及及7070岁的老年患者的老年患者（19.919.9月月 vs.10.4 vs.10.4月，月，P=0.009P=0.009）的生存期。）的生存期。白蛋白白蛋白结合型紫杉醇耐受性好；与溶合型紫杉醇耐受性好；与溶剂型紫杉醇相比，型紫杉醇相比，较少少发生感生感觉神神经病病变、肌痛和中性粒、肌痛和中性粒细胞减少胞减少与溶与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇治合型紫杉醇治疗贫血和血小血和血小板减少板减少发生生较多多2009年起年起NCCN已有推荐已有推荐FDA批准用批准用ABX联合卡合卡铂用于局部晚期或用于局部晚期或转移性移性NSCLC一一线治治疗CA046每周每周纳米白蛋白紫杉醇米白蛋白紫杉醇联合吉西他合吉西他滨对比比吉西他吉西他滨单药治治疗转移性胰腺腺癌的随机移性胰腺腺癌的随机III期研究期研究(MPACT)DDVonHoff,TErvin,FPArena,EGChiorean,JInfante,MMoore,TSeay,SATjulandin,WMa,MNSaleh,MHarris,MReni,RKRamanathan,JTabernero,MHidalgo,EVanCutsem,DGoldstein,XWei,JIglesias,MFRenschler nab is a registered trademark of Celgene Corporation.Von Hoff DD,Ervin T,Arena FP,et al.Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas(MPACT)abstract LBA148.Oral presentation at:The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013;January 24-26;San Francisco,CA.临床前研究床前研究人类胰腺癌细胞被移植到裸鼠上，然后进行四组治疗：对照、白蛋白紫杉醇（A）、吉西他滨（G）、A+G。A、G、A+G 组的肿瘤退缩率分别为 24%,36%和 55%A+G 组的肿瘤内吉西他滨浓度较单独 G 治疗组升高 2.8 倍A+G 治疗：消除基质纤维增生，使更多药物进入肿瘤细胞的特性得以证实：癌性增生腺体“背靠背”排列，中间仅有胶原束相隔55纳米白蛋白紫杉醇米白蛋白紫杉醇+吉西他吉西他滨用于胰腺癌用于胰腺癌临床前模型1,2纳米白蛋白紫杉醇(nab-P)单药治疗具有活性与吉西他滨(Gem)具有协同作用在一项 67 例患者的 I/II 期 nab-P+Gem 临床研究中1MTD:nab-P 125 mg/m2+Gem 1000 mg/m2 第 1,8,15 天，每 28 天为一周期在 MTD 具有高活性ORR:48%中位 PFS:7.9 月中位 OS:12.2 月1.Von Hoff DD,et al.J Clin Oncol.2011;29:4548-4554.2.Frese KK,et al.Cancer Discov.2012;2:260-269.Von Hoff DD,Ervin T,Arena FP,et al.Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas(MPACT)abstract LBA148.Oral presentation at:The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013;January 24-26;San Francisco,CA.MTD,最大耐受剂量1:1,根据根据byKPS,地区地区,肝肝转移分移分层计划入划入组N=842IV期期未未经针对转移性疾病的移性疾病的治治疗KPS70可可测量疾病量疾病总胆胆红素素ULN纳米白蛋白紫杉醇米白蛋白紫杉醇125mg/m2IV每周一次，每周一次，连用用3周歇一周周歇一周+吉西他吉西他滨1000mg/m2IVqw3/4weeks吉西他吉西他滨1000mg/m2IV每周一次，每周一次，连用用7周歇一周周歇一周然后每周一次，然后每周一次，连用用3周歇一周周歇一周56主要主要终点点:OS次要次要终点点:独立独立评估的估的PFS和和ORR(RECIST)安全性和耐受性安全性和耐受性CTCAEv3.0发生生608次事件次事件时，可提供，可提供90%的效能的效能检测OS的的HR=0.769(双双侧=0.049)一次无效性中期分析一次无效性中期分析治治疗直至直至进展展每每8周周进行行CT扫描描CT,computed tomography;KPS,Karnofsky performance status;NCI CTCAE,National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events;RECIST,Response Criteria In Solid Tumors;ULN,upper limit of normal.Von Hoff DD,Ervin T,Arena FP,et al.Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas(MPACT)abstract LBA148.Oral presentation at:The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013;January 24-26;San Francisco,CA.研究研究设计国家国家nab-P+Gem,nGem,n全部全部,n(%)美国美国235241476(55)澳大利澳大利亚6159120(14)俄俄罗斯斯5050100(12)加拿大加拿大333063(7)意大利意大利211637(4)乌克克兰141226(3)西班牙西班牙61016(2)德国德国358(1)奥地利奥地利336(1)法国法国426(1)比利比利时123(1)总计431430861(100)共共151家中心在家中心在2009年年5月月8日至日至2012年年4月月17日期日期间入入组了了861例患者例患者57Von Hoff DD,Ervin T,Arena FP,et al.Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas(MPACT)abstract LBA148.Oral presentation at:The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013;January 24-26;San Francisco,CA.III期研究期研究MPACT(CA046)58Von Hoff DD,Ervin T,Arena FP,et al.Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas(MPACT)abstract LBA148.Oral presentation at:The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013;January 24-26;San Francisco,CA.变量量nab-P+Gemn=431Gemn=430所有患者所有患者N=861年龄中位值(最小,最大)65 岁,%62(27,86)4163(32,88)4463(27,88)42性别,%男性576058KPS,%90-10070-80584262386040胰腺肿瘤原发位置,%头体尾443124423226433125转移灶,%肺肝358543843984转移灶数目,%12 3847455484764746曾行胰十二指肠切除术,%Yes777胆道支架,%Yes191617Gem,gemcitabine;KPS,Karnofsky performance status;nab-P,nab-paclitaxel.基基线特征特征Von Hoff DD,Ervin T,Arena FP,et al.Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas(MPACT)abstract LBA148.Oral presentation at:The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013;January 24-26;San Francisco,CA.59Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.总生存生存Von Hoff DD,Ervin T,Arena FP,et al.Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas(MPACT)abstract LBA148.Oral presentation at:The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013;January 24-26;San Francisco,CA.时间点点,月月nab-P+Gem,生存率生存率,%Gem,生存率生存率,%增增长,%P值66755220.0007494836 330.00067 123522 590.0002018169780.0080324941250.0212360Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.生存率生存率CA19-9,carbohydrate antigen 19-9;Gem,gemcitabine;KPS,Karnofsky performance status;nab-P,nab-paclitaxel;ULN,upper limit of normal.Von Hoff DD,Ervin T,Arena FP,et al.Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas(MPACT)abstract LBA148.Oral presentation at:The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013;January 24-26;San Francisco,CA.OS前瞻性前瞻性亚组分析分析61后后续治治疗对OS的影响的影响Von Hoff DD,Ervin T,Arena FP,et al.Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas(MPACT)abstract LBA148.Oral presentation at:The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013;January 24-26;San Francisco,CA.疗法法nab-P+Gemn=431Gemn=430接受后续治疗的患者比例,%3842 含5-FU/卡培他滨,%nab-P+卡培他滨260305%的的3级非血液学非血液学AEb,%疲乏外周神经病变c腹泻171767 113级神神经病病变中位开始时间,天改善1级以上的中位时间,天改善至 1 级的中位时间,天重新开始 nab-P 治疗的患者,%14021294411329-a Based on lab values.b Based on investigator assessment of treatment-related events.C Grouped term.AE,adverse event,Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.安全性安全性15结论MPACT 是一项在社区性和学术性医疗中心一起进行的大型、国际性临床研究 纳米白蛋白紫杉醇+吉西他滨组的 OS 优于吉西他滨:整条生存曲线均显示生存的改善(所有时间点)中位 OS:8.5 vs 6.7 月;HR 0.72;P=0.000015长期生存率:1 年:增加 59%(35%vs 22%)2 年:翻倍(9%vs 4%)PFS、ORR 及其他疗效终点均显著提高;在所有亚组中的获益一致未增加严重危及生命的毒性;AE发生率可接受、可管理纳米白蛋白紫杉醇+吉西他滨是转移性胰腺癌的一项新标准治疗,优于吉西他滨单药，并可能成为更多新疗法的基础Von Hoff DD,Ervin T,Arena FP,et al.Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcit